巴瑞替尼的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及用于治療類風濕性關節(jié)炎藥物己瑞替尼度aricitinib)的一種制備 方法。
【背景技術】
[0002] 己瑞替尼度aricitinib, 1)由禮來和合作伙伴In巧te公司共同開發(fā)的JAKl 和JAK2強效選擇性抑制劑，化學名為1-(乙基橫酷基）-3-[4-饑-化咯并[2,3-D]喀 晚-4-基）-IH-化挫-1-基]-3-氮雜環(huán)下燒乙臘，本品可用于中度至重度類風濕性關節(jié)炎 的治療，目前在包括中國、美國等多個國家進行3期臨床研究。
[0003] 現有技術用于制備己瑞替尼的方法主要有：
[0004] CN102026999B公開了一種制備己瑞替尼的方法，如下面的方案所示：
[0006] 該路線W4-氯化咯并[2,3-山喀晚似為原料，經2-(S甲基娃烷基）乙氧甲 基氯（SEMCl)保護獲得沈M保護化咯并巧，3-d]喀晚（3)，3與棚酸醋4經Suz址i偶聯反 應制得中間體5,5再經鹽酸水溶液脫1-乙氧基乙基保護制得化挫化合物6,1-(乙基橫酷 基）氮雜環(huán)下燒化合物7與中間體6在D腳催化下經邁克爾加成反應制得中間體8,8再經 LiBF4和NH4OH兩步脫保護獲得最終產物己瑞替尼（1)。
[0007] 該制備己瑞替尼的方法主要缺陷在于：
[0008] 1)4-氯化咯并巧，3-d]喀晚似使用2-(S甲基娃烷基）乙氧甲基氯（SEMCl)進 行SEM保護時，需氨化鋼作為堿反應，操作較為復雜，且后續(xù)操作較為麻煩；
[0009] 。使用沈M保護基保護化咯并[2,3-山喀晚，后續(xù)脫除較為麻煩，需經兩步操作工 序才能脫除；
[0010] 扣該路線中間體3和4的Suz址i偶聯反應，必須在化挫中NH被保護基團保護后 才能進行，否則容易產生副產物；
[0011] 4)該文獻路線中，反應總收率偏低（約為52% )，原子利用率較低。
[0012] 該合成路線工序操作繁瑣，多步反應后處理方案復雜，且反應總收率偏低，不利于 該藥品工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于公開一種1-(乙基橫酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀 晚-4-基）-IH-化挫-1-基]-3-氮雜環(huán)下燒乙臘（1)的制備方法，W克服現有技術存在的 缺陷。
[0014] 本發(fā)明公開的用于制備1-(乙基橫酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀 晚-4-基）-IH- [I比挫-1-基]-3-氮雜環(huán)下燒乙臘（1)的方法，包括如下步驟：
[001引 （1)W4-化挫棚酸頻哪醇醋（10)為起始原料，與3-(氯基亞甲基）氮雜環(huán)下 燒-1-甲酸叔下醋（11)在催化劑存在下經邁克爾加成反應制得中間體3-(氯基亞甲 基）-3-(4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（12);
[0016] 似中間體12與4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并[2, 3-d]喀晚（蝴經催 化偶聯反應制得中間體3-(氯基亞甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀 晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（14);
[0017] 做中間體14經脫兩分子甲酸叔下醋制得中間體3-(氯基亞甲基）-3- ((7H-化咯 并[2, 3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮雜環(huán)下燒（15);
[0018] (4)中間體15與乙基橫酷氯在有機溶劑中經橫酷胺化反應制得終產物己瑞替尼 (1)。
[0019] 反應方程式如下：
[OOW步驟（1)中，所述4-化挫棚酸頻哪醇醋（10)與3-(氯基亞甲基）氮雜環(huán)下 燒-1-甲酸叔下醋（11)的摩爾比為1 : 1-1. 2;所述的催化劑選自尿素或硫脈中的一種； 所述的化合物10與催化劑的摩爾比為I: 0.1-0. 3。
[0022] 步驟（2)中，所述化合物12與13的摩爾比為：1 :1-1.2。所述鈕催化體系選自 四苯基麟）鈕（0)、醋酸鈕（II)/=苯基麟和雙苯基麟）氯化鈕（II)中的一種； 所述化合物12與催化劑的摩爾比為1 : 0.01-0. 05。
[0023] 步驟（3)中，所述脫Boc保護基團試劑為：15%鹽酸水溶液；所用溶劑為乙醇、甲 醇和四氨巧喃中的一種。
[0024] 步驟（4)中，所述化合物15與乙基橫酷氯的摩爾比為1 : 1-1. 2 ;所述有機溶劑 為乙臘、二氯甲燒和四氨巧喃中的一種。
[00巧]與現有技術相比，本技術具有W下優(yōu)勢：
[0026] 本發(fā)明所述的1-(乙基橫酷基）-3-[4-(7H-化咯并巧，3-D]喀晚-4-基）-IH-化 挫-1-基]-3-氮雜環(huán)下燒乙臘（1)的制備方法，具有原料易得、工藝簡單、操作方便、反應 收率高（本申請收率達83% )、原子利用率高和易于工業(yè)化生產的優(yōu)點。
【具體實施方式】 陽〇27] 實施例1
[002引 3-(氯基亞甲基）-3-(4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（12) 的制備
[0029] 化反應瓶中，依次加入乙臘（800血）、4-化挫棚酸頻哪醇醋（10,77. 6g，0. 4mol)、 3-(氯基亞甲基）氮雜環(huán)下燒-I-甲酸叔下醋（11,77. 6g，0. 4mol)和尿素化4g，0. 04mol)。 室溫攬拌反應12h，減壓濃縮至干，剩余物中加入乙酸乙醋巧00血）和水（300血)，攬拌分 液，有機層再經飽和食鹽水（300mL)洗涂，分液。有機層減壓濃縮至干，剩余物中加入無水 乙醇（200血)，攬拌30min，過濾，濾餅經無水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥（50°C)5h，制得 3-(氯基亞甲基）-3-(4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（12,150. 5g， 收率 97.0%)。MSm/z389[M+H]+;1hNMR(400Hz，DMS0-de)5l.31(s，12H)，1.42(s，9H)， 3. 11 (s，2H)，4. 21 (d，2H)，4. 33 (d，2H)，8. 42 (s，IH)，8. 65 (s，IH)。
[0030] 實施例2
[0031] 3-(氯基亞甲基）-3-(4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下燒-I-甲酸叔下醋（12) 的制備 陽03引化反應瓶中，依次加入乙臘（800血）、4-化挫棚酸頻哪醇醋（10,77.6g，0.4mol)、 3-(氯基亞甲基）氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（ll，85.4g，0.44mol)和硫脈化Ig， 0. 08mol)。室溫攬拌反應lOh，減壓濃縮至干，剩余物中加入乙酸乙醋巧00血）和水 (300mL)，攬拌分液，有機層再經飽和食鹽水（300mL)洗涂，分液。有機層減壓濃縮至干，剩 余物中加入無水乙醇（250血)，攬拌30min，過濾，濾餅經無水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥 (50°C) 5h，制得3-(氯基亞甲基）-3- (4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋 (12,151. 3g，收率 97. 5% )。 陽〇3引 實施例3
[0034] 3-(氯基亞甲基）-3-(4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（12) 的制備 陽03引化反應瓶中，依次加入乙臘（800血）、4-化挫棚酸頻哪醇醋（10,77.6g，0.4mol)、 3-(氯基亞甲基）氮雜環(huán)下燒-I-甲酸叔下醋（11,93.lg，0. 48mol)和尿素（7. 2g，0.12mol)。室溫攬拌反應12h，減壓濃縮至干，剩余物中加入乙酸乙醋巧OO血）和水 (300血)，攬拌分液，有機層再經飽和食鹽水（300血）洗涂，分液。有機層減壓濃縮至干，剩 余物中加入無水乙醇（300血)，攬拌30min，過濾，濾餅經無水乙醇巧0血）洗涂，真空干燥 (50°C) 5h，制得3-(氯基亞甲基）-3- (4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋 (12,152.4g，收率 98. 2% )。
[0036] 實施例4
[0037] 4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并[2, 3-d]喀晚（蝴的制備
[0038] 化反應瓶中，依次加入四氨巧喃巧00血)、水巧00血)、4-氯-7H-化咯并巧， 3-d]喀晚（153. 6g，Imol)、二碳酸二叔下醋（218g，Imol)和碳酸氨鋼（84g，Imol)。室溫 攬拌反應12h，分液，有機層再經飽和食鹽水（300mL)洗涂，分液。有機層減壓濃縮至干， 剩余物中加入無水乙醇（150血)，攬拌30min，過濾。真空干燥（40°C)5h，4-氯-7-(1-甲 酸叔下醋）-7護化咯并[2,3-(1]喀晚（13,231.4邑，收率91.2%)。18 111八255[1+田+;古 NMR(400Hz，DMSO-de) 5 1. 58 (S，9H)，6. 87 (d，1H)，7.86(d，1H)，8. 79 (S，1H)。
[0039] 實施例5 W40] 3-(氯基亞甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-lH-化 挫-1-基）氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（14)的制備
[OOW 化反應瓶中，依次加入3-(氯基亞甲基）-3-(4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下 燒-1-甲酸叔下醋（12，194g，0. 5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并[2,3-d]喀 晚（13,126. 9g，0. 5mol)、醋酸鈕（II)巧.6g，25mmol)、S苯基麟化.6g，25mmol)、碳酸鐘 (110.4g，0.8mo；L)和甲苯（800mL)。氮氣保護下，加熱至60°C，攬拌反應化。降至室溫，反 應液中加入水（300mL)，攬拌lOmin，分液、有機層無水硫酸儀干燥、過濾、濃縮，得產物1粗 品。該粗品加入IL反應瓶中，加入乙醇巧00血)，加熱至回流，攬拌30min，冷至室溫，過 濾，濾餅經乙醇巧0血）洗涂，真空干燥（50°C)6h，制得3-(氯基亞甲基）-3-(((1-甲酸叔 下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋 (14,211g，88%)。MSm/z481[M+H]+;1hNMR(400Hz，DMS0-d6)61.38(s，9H)，1.59(s，9H)， 3. 09 (s，2H)，4. 20 (d，2H)，4. 31 (d，2H)，6. 89 (d，IH)，7. 78 (d，1田，8. 39 (s，IH)，8. 58 (s，IH)， 8. 78(s，lH)。 陽0創(chuàng)實施例6 陽0創(chuàng) 3-(氯基亞甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚-4-基）-lH-化 挫-1-基）氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（14)的制備
[0044] 化反應瓶中，依次加入3-(氯基亞甲基）-3-(4-化挫棚酸頻哪醇醋）-氮雜環(huán)下 燒-1-甲酸叔下醋（12，194g，0. 5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d]喀晚 (13,139. 5g，0. 55mol)、四（S苯基麟）鈕（0) (5. 8g，5mmol)、碳酸鐘（110. 4g，0.8mol)和甲 苯（800血）。氮氣保護下，加熱至60°C，攬拌反應化。降至室溫，反應液中加入水（300血)， 攬拌lOmin，分液、有機層無水硫酸儀干燥、過濾、濃縮，得產物1粗品。該粗品加入IL反應 瓶中，加入乙醇巧00血)，加熱至回流，攬拌30min，冷至室溫，過濾，濾餅經乙醇巧0血）洗 涂，真空干燥（50°C)6h，制得3-(氯基亞甲基）-3-(((1-甲酸叔下醋）-7H-化咯并巧，3-d] 喀晚-4-基）-IH-化挫-1-基）氮雜環(huán)下燒-1-甲酸叔下醋（14,208.Ig，86.8% )。 W45] 實施例7
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