本發(fā)明涉及GSK961081及其中間體的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱COPD)作為全球第五大死因，給公眾的健康帶來(lái)了嚴(yán)重威脅。支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的重要治療藥物，也是COPD的一線治療藥物。常規(guī)的支氣管擴(kuò)張劑主要含有兩種成分：β2受體激動(dòng)劑和M受體拮抗劑。
GSK961081是葛蘭素史克與Theravance公司聯(lián)合研發(fā)的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與M受體拮抗劑復(fù)方藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
GSK961081最顯著的特點(diǎn)是把β2受體激動(dòng)劑和M受體拮抗劑整合在一個(gè)小分子中，相比將β2受體激動(dòng)劑和M受體拮抗劑兩種藥物放入一個(gè)吸入器中的常規(guī)組合藥劑，GSK961081對(duì)治療慢性阻塞性肺疾病有著較好的療效，具有極好的上市前景。
關(guān)于GSK961081的合成方法，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道非常少。一般來(lái)說(shuō)，合成路線多以下述兩個(gè)化合物式(X)和式(Y)為合成原料，通過(guò)Schiff堿反應(yīng)、還原、脫保護(hù)制得GSK961081(例如專利文獻(xiàn)WO2007090859，US20060035931所揭露的)。
關(guān)于式(X)化合物的合成，一直是本領(lǐng)域的難題。目前已報(bào)道的式(X)化合物的合成路線(參見(jiàn)Hughes,Adam D.等人，J.Med.Chem.2015,58(6),2609-2622)，一方面，其中采用了劇毒且昂貴的異氰酸酯類化合物為起始原料，該步驟后處理的復(fù)雜以及危險(xiǎn)性不容忽視，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)，另一方面，該合成路線的最后一步的反應(yīng)收率較低，導(dǎo)致整個(gè)合成路線的反應(yīng)收率較低。
因此，開(kāi)發(fā)一種制備GSK961081的新方法迫在眉睫。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于相關(guān)技術(shù)的上述問(wèn)題和/或其他問(wèn)題，本發(fā)明一方面提供了一種如下式(G)化合物的合成方法，
該合成方法至少包括以下步驟：
步驟1)：采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在無(wú)機(jī)堿的存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)生成下述式(1)化合物；
其中，式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基團(tuán)為胺基保護(hù)基團(tuán)；
步驟2)：式(1)化合物經(jīng)過(guò)脫R基反應(yīng)生成下述式(2)化合物；
步驟3)：式(2)化合物與下述式(3)化合物發(fā)生加成反應(yīng)生成下述式(4)化合物；
最后經(jīng)由所述式(4)化合物制得所述式(G)化合物。
本發(fā)明另一方面提供了一種藥物中間體的合成方法，所述藥物中間體為下述式(1)化合物，其為下述式(G)化合物的藥物中間體；
所述式(1)化合物的合成方法包括以下步驟：
采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在無(wú)機(jī)堿的存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)生成所述式(1)化合物；
其中，式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基團(tuán)為胺基的保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明再一方面提供了一種藥物中間體的合成方法，所述藥物中間體為下述式(4)化合物，其為下述式(G)化合物的藥物中間體；
所述式(4)化合物的合成方法包括以下步驟：
采用下述式(2)化合物與下述式(3)化合物發(fā)生加成反應(yīng)生成所述式(4)化合物；
本發(fā)明提供了制備藥物GSK961081及其中間體的新方法，該方法與現(xiàn)有的合成方法相比，不僅避免了使用劇毒的異氰酸酯類試劑，并且合成路線簡(jiǎn)單，操作更方便，收率更高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于這些具體實(shí)施方式。
為合成藥物GSK961081(即本文所述的式(G)化合物)，本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中采用如下步驟：
步驟1)：
采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在無(wú)機(jī)堿的存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)生成下述式(1)化合物；
其中，式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基團(tuán)為胺基的保護(hù)基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基團(tuán)為Boc、Bn、甲基、乙?；蛉〈蛭慈〈谋郊柞；?；其中，關(guān)于“取代的苯甲?；笔侵副江h(huán)上至少一個(gè)氫原子取代；優(yōu)選的，取代的苯甲酰基可以為1～4個(gè)碳的飽和或不飽和的烷基或烷氧基、硝基、鹵素、芳烴等基團(tuán)取代的苯甲酰基。
在本實(shí)施例中，R基團(tuán)為Boc。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述步驟1)中采用的無(wú)機(jī)堿可以為NaH、LDA、NaHMDS、NaOH、KOH、KHMDS、LiHMDS、CH3ONa或CH3CH2ONa。更優(yōu)選的，在本實(shí)施例中，無(wú)機(jī)堿可以為NaHMDS。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述步驟1)的親核取代反應(yīng)所采用的反應(yīng)溶劑可以為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、乙醚、2-甲基四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。更優(yōu)選的，在本實(shí)施例中，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述步驟1)的親核取代反應(yīng)，在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-50℃～5℃，反應(yīng)時(shí)間為1h-10h。
其中，惰性氣體為氦氣、氖氣、氬氣、氪氣和氙氣等。更優(yōu)選的，在本實(shí)施例中，惰性氣體選用氬氣。
關(guān)于步驟1)的親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度，更優(yōu)選的，-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、-5℃或0℃。在本實(shí)施例中，反應(yīng)溫度約為0℃。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述步驟1)的親核取代反應(yīng)完全之后，向反應(yīng)產(chǎn)物中加入氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，并調(diào)節(jié)pH至5～6，再經(jīng)過(guò)萃取獲得所述式(1)化合物。更優(yōu)選的，在本實(shí)施例中，采用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式(1-a)化合物和式(1-b)化合物的摩爾比為1:1～1:2。雖然就步驟1)的親核取代反應(yīng)來(lái)說(shuō)，式(1-a)化合物和式(1-b)化合物的化學(xué)反應(yīng)摩爾比為1:1，但為反應(yīng)完全，式(1-b)化合物應(yīng)當(dāng)過(guò)量，例如，式(1-a)化合物和式(1-b)化合物的摩爾比為1:1.2、1:1.3、1:1.5或1:1.8。
在本實(shí)施例中，步驟1)的具體操作過(guò)程如下：將38g式(1-a)化合物溶于100ml四氫呋喃中于0℃下攪拌，后緩慢滴加225ml(2M)NaHMDS四氫呋喃溶液，再將80g式(1-b)化合物(R基團(tuán)為Boc)分批加入至混合液中，待滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)3h，待反應(yīng)完全后加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，調(diào)至PH至5-6，再用乙酸乙酯萃取，即得淡黃色固體，粗品收率達(dá)70％；
獲得的淡黃色固體經(jīng)氫核磁共振譜鑒定為式(1)化合物，鑒定數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(dmso-d6,400MHz):δ8.68(s,1H),7.45-7.29(m,9H),4.67-4.61(m,1H),3.55-3.52(m,2H),3.13-3.01(m,2H),1.71-1.69(m,2H),1.40(s,9H),1.36-1.34(m,2H)；LCMS m/z:found,397.3[M+H]+。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式(1)化合物是合成式(G)化合物(藥物GSK961081)的一個(gè)重要的中間體。
步驟2)：
經(jīng)步驟1)獲得的式(1)化合物經(jīng)過(guò)脫R基反應(yīng)生成下述式(2)化合物；
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述步驟2)中，式(2)化合物在三氟乙酸的存在下進(jìn)行脫R反應(yīng)；待反應(yīng)完全之后，調(diào)節(jié)溶液pH至8～9，再經(jīng)過(guò)萃取獲得所述式(2)化合物。
在本實(shí)施例中，步驟2)的具體操作過(guò)程如下：
將62.5g步驟1)所獲得的式(1)化合物溶于100ml二氯甲烷(反應(yīng)溶劑)中于冰浴下攪拌，再緩慢加入36g三氟乙酸，待加入完畢轉(zhuǎn)移至室溫下反應(yīng)3h，待反應(yīng)完全后，脫溶后調(diào)節(jié)溶液PH至8-9，萃取，干燥即得黃白色固體，粗品收率達(dá)98％；
獲得的黃白色固體經(jīng)氫核磁共振譜鑒定為式(2)化合物，鑒定數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.21(m,8H),4.66(m,1H),3.00-2.90(m,2H),2.63(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.49(m,2H)；LCMS m/z:found,297.3[M+H]+。
步驟3)：
步驟2)獲得的式(2)化合物與下述式(3)化合物發(fā)生加成反應(yīng)生成下述式(4)化合物；
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟3)的加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃與甲醇的混合溶液，且其中四氫呋喃與甲醇的體積比為9:1～9:9；優(yōu)選的，四氫呋喃與甲醇的體積比可以為9:2、9:3、9:4、9:5、9:6、9:7或9:8。更優(yōu)選的，在本實(shí)施例中，四氫呋喃與甲醇的體積比為9:5。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟3)的加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30℃～90℃，反應(yīng)時(shí)間為10h～20h。關(guān)于加成反應(yīng)的溫度，更優(yōu)選的，可以為40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。在本實(shí)施例中，步驟3)的加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60℃。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟3)中，待加成反應(yīng)完全之后，脫溶，再用乙酸乙酯過(guò)柱得到式(4)化合物。
在本實(shí)施例中，步驟3)的具體操作過(guò)程如下：
將步驟2)所得的46g式(2)化合物與38g式(3)化合物溶于100ml四氫呋喃與甲醇的混合溶劑中(其中，四氫呋喃與甲醇的體積比為9:5)，于60℃下反應(yīng)16h，待反應(yīng)完全后，脫溶，再用乙酸乙酯過(guò)柱即得白色固體，反應(yīng)收率為71％；
獲得的白色固體經(jīng)氫核磁共振譜鑒定為式(4)化合物，鑒定數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(dmso-d6,400MHz):δ10.18(s,1H),8.69(s,1H),8.25(s,1H),7.72(s,1H),7.42-7.32(m,9H),5.13(s,2H),4.58-4.52(m,1H),3.41(s,1H)，3.89(s,3H),2.76(s,2H),2.65(s,4H),2.55(t,J＝8.8Hz,2H),1.81(d,J＝9.2Hz,2H),1.55(d,J＝9.2Hz,2H)；LCMS m/z:found,538.3[M+H]+。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，式(4)化合物也是合成式(G)化合物(藥物GSK961081)的一個(gè)重要的中間體。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，從式(4)化合物合成式(G)化合物的過(guò)程包括以下步驟：
步驟4)：將步驟3)所得的式(4)化合物經(jīng)過(guò)Swern氧化反應(yīng)生成下述式(5)化合物；
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟4)中的Swern氧化反應(yīng)，以三氧化硫吡啶為活化劑，二甲亞砜為氧化劑，DIPEA為堿。更優(yōu)選的，Swern氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-30℃～0℃，反應(yīng)時(shí)間為2h-8h。更優(yōu)選的，待反應(yīng)完全后加水淬滅反應(yīng)，再使用二氯甲烷萃取，脫溶，即得式(5)化合物。
在本實(shí)施例中，式(4)化合物、二甲亞砜、DIPEA和三氧化硫吡啶之間的摩爾比為1：10：5：5。
在本實(shí)施例中，步驟4)的具體操作過(guò)程如下：
將步驟3)所得的59g式(4)化合物，與70g DIPEA和86g二甲亞砜溶于300ml二氯甲烷中，于-20℃下攪拌10min，后分批加入88g三氧化硫吡啶，待加入完畢繼續(xù)反應(yīng)6h，待反應(yīng)完全后加入200ml水淬滅反應(yīng)，后二氯甲烷萃取，干燥，脫溶即得淡黃色固體，粗品收率達(dá)98％；
獲得的淡黃色固體經(jīng)氫核磁共振譜鑒定為式(5)化合物，鑒定數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(dmso-d6,400MHz):δ10.71(s,1H),10.18(s,1H),8.68(s,1H),8.25(s,1H),7.71(s,1H),7.42-7.31(m,9H),4.57-4.52(m,1H),3.88(s,3H),2.78(s,2H),2.63(s,4H),2.52(t,J＝8.8Hz,2H),1.80(d,J＝9.2Hz,2H),1.54(d,J＝9.2Hz,2H)；LCMS m/z:found,536.2[M+H]+。
步驟5)：將步驟4)所得的式(5)化合物與下述式(6)化合物發(fā)生Schiff堿反應(yīng)之后，再經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)，生成下述式(7)化合物；
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟5)中的Schiff堿反應(yīng)，反應(yīng)溶劑采用二氯甲烷和甲醇的混合溶液，且其中二氯甲烷和甲醇的體積比為1:1～1:5。優(yōu)選的，Schiff堿反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～5h。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟5)中的還原反應(yīng)，采用三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑。更優(yōu)選的，還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃～25℃，反應(yīng)時(shí)間為10h～24h。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟5)中，式(5)化合物、式(6)化合物與三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1:(1.0～1.5)：(1～3)。
在本實(shí)施例中，步驟5)的具體操作過(guò)程如下：
將步驟4)獲得的58.8g式(5)化合物與45g式(6)化合物溶于200ml二氯甲烷與甲醇的混合溶劑中(其中，二氯甲烷與甲醇的體積比為1:1)，于25℃下反應(yīng)2h，后分批加入共計(jì)70g三乙酰氧基硼氫化鈉，與25℃下繼續(xù)反應(yīng)24h，待反應(yīng)完全后加水淬滅，后二氯甲烷萃取，干燥，脫溶即得黃白色固體(即式(7)化合物)，粗品收率為85％。
步驟6)：步驟5)所得的式(7)化合物經(jīng)過(guò)脫保護(hù)獲得式(G)化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(7)化合物經(jīng)過(guò)三乙胺氫氟酸鹽脫保護(hù)獲得式(G)化合物。更優(yōu)選的，式(7)化合物與三乙胺氫氟酸鹽的摩爾比為1:1～1:5。更優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為25℃-40℃，反應(yīng)時(shí)間為24h～72h。
在本實(shí)施例中，步驟6)的具體操作過(guò)程如下：
將步驟5)獲得的20g式(7)化合物溶于100ml二氯甲烷中，加入12ml三乙胺氫氟酸鹽于25℃下反應(yīng)48h，后加入5.6g 1,2-乙二磺酸水合物攪拌2h，待大量固體析出后過(guò)濾即得15g粗品式(G)化合物(藥物GSK961081)，進(jìn)一步用甲醇洗滌得純品。
獲得的產(chǎn)物經(jīng)氫核磁共振譜鑒定為式(G)化合物，鑒定數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.07(d,J＝9.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.60-7.15(m,11H),7.0(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(d,J＝10.7Hz,1H),5.36(dd,J1＝8.5,J2＝3.5Hz,1H),4.79(m,1H),4.38-4.05(m,2H),3.80(s,3H),3.56(m,4H),3.22-2.89(m,6H),2.35-1.59(m,4H).LCMS m/z:found,740.1[M+H]+。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說(shuō)明書(shū)按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說(shuō)明書(shū)的這種敘述方式僅僅是為清楚起見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說(shuō)明書(shū)作為一個(gè)整體，各實(shí)施方式中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。
上文所列出的一系列的詳細(xì)說(shuō)明僅僅是針對(duì)本發(fā)明的可行性實(shí)施方式的具體說(shuō)明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實(shí)施方式或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。