口服給予的液體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含維生素 B2或其鹽和源自生藥的成分的內(nèi)服液體藥物。更具體而 言，本發(fā)明涉及具有良好的維生素 B2的穩(wěn)定性且在液體藥物中沒有沉淀的內(nèi)服液體藥物， 所述液體藥物通過將聚乙烯吡咯烷酮和沒食子酸同時(shí)摻入到含有維生素 B2或其鹽和源自 生藥的成分的內(nèi)服液體藥物中而獲得，并可應(yīng)用于藥物和食品的領(lǐng)域中。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素 B2及其鹽在緩解癥狀例如口角干裂（cheilosis angularis)、口炎、舌炎、 唇炎、結(jié)膜炎、角膜炎、急性和慢性濕癥和脂溢性皮炎中是有效的，并且也用于在妊娠和哺 乳期以及在患病期間和疾病之后身體疲勞或體力下降時(shí)補(bǔ)充維生素 B2。此外，由于含有姜 (Zingiber officinale)、人參根等生藥提取物的液體藥物，造成在貯存期間因生藥提取物 產(chǎn)生的沉淀，為了抑制這種不合需要的沉淀的目的，已進(jìn)行了使用聚乙烯吡咯烷酮的嘗試。
[0003] 已知沒食子酸具有抗氧化作用，并且到目前為止已經(jīng)公開了通過摻入沒食子酸而 具有2, 2, 3-三甲基丁烷化合物的抑制的穩(wěn)定性降低的內(nèi)服液體藥物和具有硫辛酸的改進(jìn) 的光穩(wěn)定性的內(nèi)服液體藥物（專利文獻(xiàn)1-3)。另一方面，已證實(shí)沒食子酸通過光輻射產(chǎn)生 低水溶性副產(chǎn)物（非專利文獻(xiàn)1)，這被認(rèn)為造成了沉淀。
[0004] 引用目錄 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) I : JP 2004-305089 A 專利文獻(xiàn) 2 :JP 2012-36166 A 專利文獻(xiàn) 3 :JP 2012-36167 A 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 1:J. Phys. Chem. A·，112，1188-94 (2008) 發(fā)明概述 技術(shù)問題 本發(fā)明發(fā)明人試圖將聚乙烯吡咯烷酮摻入含有維生素 B2和源自生藥的成分的內(nèi)服液 體藥物中，但獲得的結(jié)果是維生素 B2的光穩(wěn)定性進(jìn)一步降低。
[0005] 因此，本發(fā)明的目的在于提供抑制其中沉淀產(chǎn)生并且還具有良好的維生素 B2的 穩(wěn)定性的內(nèi)服液體藥物。
[0006] 問題的解決方案 本發(fā)明發(fā)明人已進(jìn)行廣泛的研究以解決以上問題并發(fā)現(xiàn)當(dāng)摻入特定量的聚乙烯吡咯 烷酮和特定量的沒食子酸或其衍生物時(shí)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了沉淀產(chǎn)生的抑制和維生素 B2含量減 少的改進(jìn)，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。
[0007] 更具體而言，本發(fā)明涉及： (1) 一種內(nèi)服液體藥物，其包含a)維生素 B2或其可內(nèi)服的鹽，b)源自生藥的成分， c)相對(duì)于1質(zhì)量份（按原生藥）的源自生藥的成分的1-10質(zhì)量份的聚乙烯吡咯烷酮，和 d)相對(duì)于1質(zhì)量份的維生素 B2的0. 02-1. 6質(zhì)量份的選自沒食子酸及其衍生物的至少一 種物類， (2) 依據(jù)（1)的內(nèi)服液體藥物，其中維生素 B2或其可內(nèi)服的鹽選自核黃素、磷酸核黃 素、丁酸核黃素、黃素腺嘌呤核苷酸及其可內(nèi)服的鹽， (3) 依據(jù)（1)的內(nèi)服液體藥物，其中源自生藥的成分是姜提取物，和 (4) 依據(jù)（1)-(3)的任一項(xiàng)的內(nèi)服液體藥物，其被裝入具有在449 nm的0.1%或以上 的透光率的容器中。
[0008] 本發(fā)明的有利效果 依據(jù)本發(fā)明，可提供內(nèi)服液體藥物，其中在液體藥物中的沉淀的抑制和維生素 B2或其 鹽的含量減少的改進(jìn)，通過將聚乙烯吡咯烷酮和沒食子酸二者各自以特定量摻入含有維生 素 B2或其鹽和源自生藥的成分的內(nèi)服液體藥物中而同時(shí)實(shí)現(xiàn)。此外，依據(jù)本發(fā)明的內(nèi)服液 體藥物，抑制維生素 B2的含量減少和在其中的沉淀產(chǎn)生變?yōu)橛锌赡埽词巩?dāng)藥物被裝入具 有不足的光阻斷效果的容器中時(shí)。
[0009] 實(shí)施方案的描述 用于本發(fā)明的維生素 B2或其可內(nèi)服的鹽通常是指可食用的那些，其具體實(shí)例包括核 黃素、磷酸核黃素、丁酸核黃素、黃素腺嘌呤核苷酸鈉和其可內(nèi)服的鹽。它們?nèi)靠梢砸陨?品的形式容易地獲得?？蓛?nèi)服的鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或氫溴 酸所成的鹽；與有機(jī)羧酸例如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、琥 珀酸、丹寧酸、丁酸、庚酸、癸酸、茶堿酸（theoclic acid)、水楊酸、乳酸、草酸或蘋果酸所成 的鹽；和與有機(jī)磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、或?qū)妆交撬崴傻柠}。這些鹽可通過允許所述 化合物與核黃素等接觸來(lái)產(chǎn)生。優(yōu)選地，從營(yíng)養(yǎng)攝取的觀點(diǎn)來(lái)看，要摻入本發(fā)明的維生素 B2 和其鹽的量，當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)楹它S素時(shí)，范圍在〇. 01-100 mg/天和相對(duì)于液體藥物的總質(zhì)量份的 0. 00001-0. 1 質(zhì)量份。
[0010] 優(yōu)選地，要摻入的源自生藥的成分呈提取物的形式。提取物通過常規(guī)方法制備， 所述方法例如其中從生藥原材料的提取使用提取溶劑在合適的溫度下（低溫或采用加熱） 進(jìn)行的方法。提取溶劑可根據(jù)生藥適當(dāng)?shù)剡x擇；然而，優(yōu)選地使用水、親水性溶劑（特別 是乙醇）或其混合溶劑。本發(fā)明的源自生藥的成分可以原樣的液體提取物，用水等稀釋的 提取物、液體提取物的濃縮物和液體提取物的干燥產(chǎn)物的形式使用。換言之，本發(fā)明的源 自生藥的成分包括所有干燥提取物、軟提取物、流體提取物、酊劑、生藥粉末等。有用的商 用實(shí)例包括淫羊藿屬植物（barrenwort)提取物、鹽生肉灰蓉（cistanche salsa)提取物、 英絲子（Cuscuta chinensis)提取物、裂葉地黃（Rehmannia glutinosa)提取物-A、茯等 (Poria cocos)提取物-A、遠(yuǎn)志（Polygala tenuifolia)提取物-A、巴西木鐵青樹堿(Muira Puama)提取物-A、薯截（Dioscorea batatas)液體提取物、杜仲（Eucommia ulmoides) 提取液、冬蟲夏草（Cordyceps sinensis (Berkeley) Saccardo)液體提取物、姜提取物、 姜酉了劑、肉桂（cinnamon)液體提取物、當(dāng)歸（AngeI ica sinensi s)液體提取物、五味子 (Schisandra chinensis)液體提取物、莢膜黃苗（Astragalus membranaceus)液體提取物、 複蛇（Agkistrodon)液體提取物-C和人參（Panax ginseng)液體提取物。要摻入本發(fā)明 中的源自生藥的成分的量（按原生藥）優(yōu)選為相對(duì)于液體藥物的總質(zhì)量份的0. 05-2質(zhì)量 份。同樣，用于本發(fā)明的源自生藥的成分優(yōu)選為姜提取物。
[0011] 用于本發(fā)明的聚乙烯吡咯烷酮指常用于食品和藥物制品中的那些并尤其包括具 有17-90的K值的那些。它們?nèi)靠梢砸陨唐返男问饺菀椎孬@得。要摻入本發(fā)明中的聚乙 烯吡咯烷酮的量是相對(duì)于1質(zhì)量份（按原生藥）的源自生藥的成分的1-10質(zhì)量份。使用 低于1質(zhì)量份的量，制劑的沉淀抑制作用可能是不充分的，而使用超過10質(zhì)量份的量，由聚 乙烯吡咯烷酮產(chǎn)生的味道使得難以服用藥物。
[0012] 用于本發(fā)明的沒食子酸及其衍生物通常指可食用的那些，其具體實(shí)例包括沒食子 酸、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸丁酯及其可內(nèi)服的鹽。它們?nèi)?部可以以商品的形式容易地獲得?？蓛?nèi)服的鹽的實(shí)例包括銨鹽、與堿金屬例如鈉和鉀所成 的鹽、與堿土金屬例如鈣和鎂所成的鹽、鋁鹽、鋅鹽、與有機(jī)胺例如三乙胺、乙醇胺、嗎啉、吡 咯烷、哌啶、哌嗪和二環(huán)己基胺所成的鹽，和與堿性氨基酸例如精氨酸和