包含maba化合物和皮質(zhì)類固醇的結(jié)合物的制作方法
【專利說明】包含MABA化合物和皮質(zhì)類固醇的結(jié)合物
[0001] 本發(fā)明涉及兩種以上的藥學(xué)活性物質(zhì)的結(jié)合物用于治療呼吸道疾病的用途。特別 地，本發(fā)明涉及皮質(zhì)類固醇與具有毒蕈堿拮抗劑和β 2腎上腺素能激動劑雙重活性（MBA) 的化合物的結(jié)合物。
【背景技術(shù)】
[0002] TO 2011/141180 記載 了反式-4- [ {2- [({[2-氯-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥 基-2_氧代-1，2-二氫喹啉_5_基）乙基]氨基}甲基）_5_甲氧基苯基]氨基}幾基） 氧基]乙基}(甲基）氨基]環(huán)己基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯。其具有以下示出的結(jié) 構(gòu)：
[0003]
[0004] 式（I)的化合物為有效的具有雙重作用的毒蕈堿拮抗劑-β 2激動劑（MBA)，旨在 通過吸入給藥用于治療呼吸道疾病，特別是哮喘或慢性阻塞性肺?。–OPD)，目前處于臨床 試驗中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 出人意料地，如果將本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎上腺素能激動劑化合物 與一種或多種皮質(zhì)類固醇一起使用，可以在呼吸道炎性或阻塞性疾病的治療中觀察到預(yù)料 不到的有益的治療效果。
[0006] 特別地，與單獨使用皮質(zhì)類固醇所獲得的抑制作用相比，本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮 抗劑-β 2腎上腺素能激動劑化合物與皮質(zhì)類固醇的結(jié)合物對白細(xì)胞介素-8 (IL-8)(其與 呼吸道的炎性或阻塞性疾病相關(guān)）分泌具有明顯更強的抑制作用。
[0007] 因此，本發(fā)明提供一種結(jié)合物，其包含（a)皮質(zhì)類固醇和（b)雙重毒蕈堿拮抗 劑-β 2腎上腺素能激動劑化合物，所述雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎上腺素能激動劑化合物 為反式-4- [ {2- [ ({[2-氯-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基） 乙基]氨基}甲基）-5-甲氧基苯基]氨基}羰基）氧基]乙基}(甲基）氨基]環(huán)己基羥 基（二-2-噻吩基）乙酸酯，或其任何藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0008] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的結(jié)合物和藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明還提供一種治療哺乳動物的與毒蕈堿受體和β 2腎上腺素能受體雙重活 性相關(guān)的疾病或病癥（例如，肺病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、 心臟疾病、炎癥、泌尿病癥如尿失禁以及胃腸道紊亂如腸易激綜合癥或痙攣性結(jié)腸炎）的 方法，包括向哺乳動物給予治療有效量的式（I)化合物和皮質(zhì)類固醇。
[0010] 還提供一種產(chǎn)品、試劑盒或包裝件，其包括（a)皮質(zhì)類固醇和（b)式（I)的雙重毒 蕈堿拮抗劑2腎上腺素能激動劑化合物作為結(jié)合制劑，同時、共同、分別或依序用于治 療患有或易患以上定義的疾病的患者。
【具體實施方式】
[0011] 術(shù)語"治療有效量"指當(dāng)給予需要治療的患者時足以產(chǎn)生治療作用的量。
[0012] 本文所使用的術(shù)語"治療"指治療人類患者的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，包括：
[0013] (a)預(yù)防疾病或醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)生，即：對患者的預(yù)防性治療；
[0014] (b)減輕疾病或醫(yī)學(xué)病癥，即：引起患者疾病或醫(yī)學(xué)病癥的衰退；
[0015] (C)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病癥，即：延緩患者疾病或醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)展；或者
[0016] (d)緩解患者疾病或醫(yī)學(xué)病癥的癥狀。
[0017] 短語"與毒蕈堿受體和β 2腎上腺素能受體活性相關(guān)的疾病或病癥"包括現(xiàn)在已 知的或者將來發(fā)現(xiàn)的與毒蕈堿受體和β 2腎上腺素能受體活性都有關(guān)的所有疾病狀態(tài)和/ 或病癥。這類疾病狀態(tài)包括但不限于肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺?。ò灾?管炎和肺氣腫（emphysema))，以及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和心臟疾病。還已知β 2腎上腺素能受體 活性與早產(chǎn)（參見國際專利申請公開號WO 98/09632)、青光眼和某些類型的炎癥（參見國 際專利申請公開號WO 99/30703和專利申請公開號EP 1 078 629)有關(guān)。
[0018] 另一方面，M3受體活性與胃腸道疾病如腸易激綜合癥（IBS)(參見如US 5397800)、胃腸道（GI)潰瘍、痙攣性結(jié)腸炎（參見如US 4556653)、泌尿道病癥如尿失 禁（參見如 J. Med. Chem.，2005,48,6597-6606)、尿頻（pollakiuria))、運動?。╩otion sickness)以及迷走神經(jīng)引起的竇性心動過緩。
[0019] 術(shù)語"溶劑化物"是指由一個或多個溶質(zhì)分子（即：本發(fā)明的化合物或者其藥學(xué)上 可接受的鹽）與一個或多個溶劑分子形成的復(fù)合物或聚集物。這類溶劑化物通常為結(jié)晶固 體，其溶質(zhì)與溶劑的摩爾比基本固定。代表性溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等。 當(dāng)溶劑為水時，所形成的溶劑化物為水合物。
[0020] 需要理解，術(shù)語"或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物"旨在包括鹽和溶劑化物的所 有排列，如：本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
[0021] 用本發(fā)明的制劑和方法治療的呼吸道疾病或病癥通常為哮喘、急性或慢性支氣管 炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、支氣管高反應(yīng)性（bronchial hyperreactivity)或 鼻炎（rhinitis)，特別是哮喘或慢性阻塞性肺疾?。–OPD)。
[0022] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指向患者（如哺乳動物）給予的由堿或酸制備的可 接受的鹽。這類鹽可衍生自藥學(xué)上可接受的無機或有機堿以及衍生自藥學(xué)上可接受的無機 或有機酸。
[0023] 衍生自藥學(xué)上可接受的酸的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫氟酸鹽、 乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、羥萘甲酸（1-羥基-2-萘甲酸）鹽、萘二磺酸（1，5-萘 二磺酸）鹽和三苯基乙酸鹽等。
[0024] 衍生自藥學(xué)上可接受的無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰 鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。
[0025] 衍生自藥學(xué)上可接受的有機堿的鹽包括磺酰亞胺衍生物，如：苯甲?；酋啺?(也稱為糖精）、噻吩并[2, 3-d]異噻唑-3 (2H)-酮1，1_二氧化物及異噻唑-3 (2H)-酮 1，1_二氧化物；伯胺、仲胺和叔胺的鹽，包括取代的胺、環(huán)胺、天然存在的胺等，如精氨 酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二 甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺（glucamine)、氨基 葡糖（glucosamine)、組氨酸、海巴明（hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎 啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇 (tromethamine)等。
[0026] 通常，以鹽的形式給予本發(fā)明的結(jié)合物產(chǎn)品中的式（I)化合物，所述鹽衍生自藥 學(xué)上可接受的磺酰亞胺衍生物，如苯甲?；酋啺罚ㄒ卜Q為糖精）、噻吩并[2,3_d]異噻 唑-3 (2H)-酮I，1-二氧化物及異噻唑-3 (2H)-酮I，1-二氧化物，或者衍生自藥學(xué)上可接 受的酸，包括檸檬酸、乳酸、粘酸、L-酒石酸、泛酸、葡糖醛酸、乳糖酸、葡糖酸、1-羥基-2-萘 甲酸、扁桃酸、蘋果酸、甲磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺 酸、（IS)-樟腦-10-磺酸。特別優(yōu)選衍生自乙磺酸、L-酒石酸和苯甲酰磺酰亞胺（糖精） 的鹽，最優(yōu)選衍生自L-酒石酸及苯甲?；酋啺罚ㄌ蔷┑柠}。
[0027] 因此，在一個實施方案中，本發(fā)明中使用的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上腺素能激 動劑化合物的鹽衍生自L-酒石酸。因此，所述雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎上腺素能激動劑 化合物優(yōu)選為反式-4- [ {2- [ ({[2-氯-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二 氫喹啉-5-基）乙基]氨基}甲基）-5-甲氧基苯基]氨基}羰基）氧基]乙基}(甲基） 氨基]環(huán)己基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯的L-酒石酸鹽。
[0028] 衍生自糖精（苯甲酰磺酰亞胺）的鹽通常為糖精鹽或二糖精鹽及其藥學(xué)上可接 受的溶劑化物。所述MBA化合物反式-4-[ {2-[({[2-氯-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥 基-2_氧代-1，2-二氫喹啉_5_基）乙基]氨基}甲基）_5_甲氧基苯基]氨基}幾基）氧 基]-乙基}(甲基）氨基]環(huán)己基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯優(yōu)選以二糖精鹽的形式（即 反式-4- [ {2- [ ({[2-氯-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基） 乙基]氨基}甲基）-5_甲氧基苯基]氨基}羰基）氧基]乙基M甲基）氨基]環(huán)己基 羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯二糖精鹽）給予，所述二糖精鹽具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0029]
[0030] 通常，所述結(jié)合物包含形成單一藥物組合物的一部分的活性成分（a)和（b)。
[0031] 還提供一種產(chǎn)品，其包含（a)皮質(zhì)類固醇以及（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗 劑-β 2腎上腺素能激動劑作為結(jié)合制劑，同時、分別或依序用于治療人類或動物患者。
[0032] 通常，該產(chǎn)品同時、分別或依序用于治療人類或動物患者的呼吸道疾病，所述呼吸 道疾病為哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺?。–OPD)、支氣管高反應(yīng)性或 鼻炎。
[0033] 本發(fā)明還提供（a)皮質(zhì)類固醇和（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上腺素 能激動劑用于制備同時、共同、分別或依序用于治療人類或動物患者的所述呼吸道疾病的 藥物的用途。
[0034] 還提供（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎上腺素能激動劑用于制備的藥物 的用途，用于與（a)皮質(zhì)類固醇結(jié)合同時、共同、分別或依序用于治療人類或動物患者的所 述呼吸道疾病。
[0035] 還提供（a)皮質(zhì)類固醇用于制備通過與（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎 上腺素能激動劑結(jié)合同時、共同、分別或依序共同給藥治療人類或動物患者的所述呼吸道 疾病的藥物的用途。
[0036] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上腺素能激動劑化合物，用于 與皮質(zhì)類固醇結(jié)合同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾病。
[0037] 本發(fā)明還提供（a)皮質(zhì)類固醇，用于與（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑2腎上 腺素能激動劑化合物結(jié)合同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾病。
[0038] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的結(jié)合物，同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾 病。
[0039] 通常，所述呼吸道疾病選自哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病 (COPD)、支氣管高反應(yīng)性和鼻炎，優(yōu)選選自哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD)。
[0040] 優(yōu)選地，所述患者為人類。
[0041] 還提供一種藥物組合物，其包含（a)皮質(zhì)類固醇和（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗 劑- β 2腎上腺素能激動劑，以及（c)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
[0042] 本發(fā)明還提供一種試劑盒，包括（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎上腺素能 激動劑以及與（a)皮質(zhì)類固醇結(jié)合同時、共同、分別或依序用于治療患有或易患所述呼吸 道疾病的人類或動物患者的說明書。
[0043] 還提供一種包裝件，包括（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑_β 2腎上腺素能激動劑 和（a)皮質(zhì)類固醇，同時、共同、分別或依序用于治療所述呼吸道疾病。
[0044] 還提供如上所述的結(jié)合物、產(chǎn)品、試劑盒或包裝件，其中所述結(jié)合物、產(chǎn)品、試劑盒 或包裝件還包括（c)另一種活性化合物，其選自IV抑制劑、（ii)白三烯D4拮抗 劑、（iii)egfr-激酶抑制劑、（iv)p38激酶抑制劑、（iv)JAK抑制劑和（V)NKl受體激動劑， 用于同時、分別或依序使用。
[0045] 本發(fā)明的一個實施方案為所述結(jié)合物、產(chǎn)品、試劑盒或包裝件包括（b)本發(fā)明的 雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎上腺素能激動劑和（a)皮質(zhì)類固醇，作為唯一的活性化合物。
[0046] 本發(fā)明的另一實施方案為（b)本發(fā)明的雙重毒蕈堿拮抗劑-β 2腎上腺素能激動 劑和（a)皮質(zhì)類固醇而無任何其