本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體的是一種包含非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：骨關節(jié)炎是關節(jié)炎中最常見的類型，全世界有約1.51億人患有骨關節(jié)炎。我國75歲以上人群的患病率則高達80％，而該病的致殘率高達53％。隨著中國逐漸進入老齡化社會，以及中國人均壽命的延長，這一情況更加嚴重。非甾體抗炎藥(nsaids)，是指具有解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用而非類固醇結(jié)構(gòu)的藥物，該類藥物應用廣泛、起效快、鎮(zhèn)痛效果好，是治療骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎等風濕性疾病的一線藥物。臨床上常用的有布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、萘丁美酮、吲哚美辛、吡羅昔康等，然而在長期使用nsaids進行治療的人群中，50％的患者存在發(fā)生消化道潰瘍的風險。非甾體藥物可能增加胃腸道發(fā)炎、潰瘍、嚴重出血以及胃穿孔的風險、情況嚴重下有致死的可能。質(zhì)子泵抑制劑(ppi)包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等藥物，這些藥物可使正常人及潰瘍患者的基礎胃酸分泌及由組胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌明顯受到抑制，還可對胃黏膜有保護作用。2010年4月30日，fda批準含有延釋腸溶型萘普生(naproxen)和速釋型埃索美拉唑鎂(esomeprazolemagnesium)的混合片劑用于治療關節(jié)炎，商品名為vimovo。該藥物設計思想為埃索美拉唑鎂首先在胃中釋放，隨后萘普生在小腸中溶解，腸溶包衣可阻止萘普生在ph5.5以下釋放。埃索美拉唑鎂速釋可以對胃腸道起到保護作用，提前為萘普生營造良好的用藥環(huán)境，降低萘普生引起的胃潰瘍發(fā)生的風險。cn1116899c涉及一種含質(zhì)子泵抑制劑和nsaid的多單位片劑劑型，片劑結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外分別排列如下：片芯為質(zhì)子泵抑制劑藥物，外加隔離層，再腸溶包衣，制成小丸，最外層為nsaid快速崩解層，最終得到含質(zhì)子泵抑制劑和nsaid快速崩解多單位片劑。該專利得到的片劑nsaid為速釋，而質(zhì)子泵抑制劑為腸溶微丸緩慢釋放，nsaid對胃腸道產(chǎn)生副作仍無法避免。cn101683339a公開了一種含有蘭索拉唑和萘普生的藥用組合物，該片劑的制備方法為蘭索拉唑和萘普生混合壓片制得，該專利得到的片劑蘭索拉唑和萘普生均為速釋，進入胃內(nèi)，兩者同時釋放，萘普生對胃仍存在刺激性作用。cn102209529a涉及將藥物組合物遞送至有此需要的患者的方法，其中實施例1公開了pn400制劑為多層片劑，片芯為萘普生，片芯被腸溶包衣和艾美拉唑所包圍，卻未提到隔離層，腸溶材料為酸性物質(zhì)，艾美拉唑?qū)λ岵环€(wěn)定。cn104208039a公開了一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶制劑，其制備方法為將萘普生和埃索美拉唑鎂分別制成腸溶微丸和薄膜包衣片，避免了酸性腸溶材料對埃索美拉唑穩(wěn)定性的影響。但是該片劑中萘普生微丸重量為埃索美拉唑鎂薄膜包衣片的14倍左右，將其混合裝于同一膠囊中制得的片劑存在混合不均勻的問題，同時該工藝對膠囊填充機設備要求較高，難以工業(yè)化生產(chǎn)。因此，需要開發(fā)出一種新的包含非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的組合物，該組合物既能發(fā)揮質(zhì)子泵抑制劑對胃粘膜的保護作用，減少非甾體抗炎藥胃腸道副作用，又能解決質(zhì)子泵抑制劑對酸不穩(wěn)定，含量不均勻的問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：為解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種新的包含非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的組合物，該組合物中非甾體抗炎藥為遲釋，腸溶層和質(zhì)子泵抑制劑之間加入隔離層，避免質(zhì)子泵抑制劑對酸不穩(wěn)定；進一步處方工藝篩選中，申請人發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑的含量均勻性與含藥層增重有關，含藥層增重范圍在7％～30％之間，得到的片劑含量均勻性符合藥典要求，處方穩(wěn)定合理，符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。本發(fā)明的目的在于提供一種包含非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的組合物，該組合物為多層片劑，從內(nèi)到外結(jié)構(gòu)依次包括片芯、腸溶層、隔離層和含藥層，其中，片芯包含非甾體抗炎藥，含藥層包含質(zhì)子泵抑制劑，其特征在于：含藥層增重為7％-30％。本發(fā)明目的在于提供一種組合物，所述的片芯包含非甾體藥、崩解劑、粘合劑和潤滑劑；所述的腸溶層包含腸衣材料、抗黏劑和增塑劑；所述的隔離層包含隔離成分、抗黏劑和增塑劑；所述的含藥層包含質(zhì)子泵抑制劑、粘合劑、抗黏劑和穩(wěn)定劑。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉，更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs、交聯(lián)聚維酮cl或交聯(lián)聚維酮xl-10，進一步優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs或交聯(lián)聚維酮cl，更進一步優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs；所述的粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選聚維酮k30、羥丙甲纖維素e5或羥丙基纖維素sl，更優(yōu)選聚維酮k30或羥丙甲纖維素e5，進一步優(yōu)選聚維酮k30；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉或聚乙二醇，優(yōu)選硬脂酸鎂或微粉硅膠；所述的腸衣材料選自尤特奇、醋酸鄰苯二甲酸纖維素酯或鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯，優(yōu)選尤特奇l30d-55、尤特奇s100或尤特奇l100，進一步優(yōu)選尤特奇l30d-55或尤特奇s100，更進一步優(yōu)選尤特奇l30d-55；所述的抗黏劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸鎂甘油酯或微粉硅膠，優(yōu)選滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠，進一步優(yōu)選滑石粉；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇6000或丙二醇，優(yōu)選檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇6000或丙二醇，進一步優(yōu)選檸檬酸三乙酯或聚乙二醇6000，更進一步優(yōu)選檸檬酸三乙酯；所述的隔離成分選自羥丙甲纖維素、微晶纖維素或單水乳糖中的一種或多種，優(yōu)選羥丙甲纖維素e5或微晶纖維素，進一步優(yōu)選羥丙甲纖維素e5；所述的穩(wěn)定劑選自氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水，優(yōu)選氧化鎂、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，進一步優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的非甾體抗炎藥選自布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、吡羅西康或萘丁美酮，優(yōu)選萘普生或萘丁美酮；所述的質(zhì)子泵抑制劑選自埃索美拉唑鎂、奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑，優(yōu)選埃索美拉唑鎂或雷貝拉唑；本發(fā)明優(yōu)選方案，隔離層增重5％-15％，優(yōu)選5％-12％，進一步優(yōu)選5％-7％。本發(fā)明優(yōu)選方案，含藥層增重7％-30％，優(yōu)選7％-25％，進一步優(yōu)選7％-15％。本發(fā)明優(yōu)選方案，腸溶層增重在8％-10％范圍時，在0.1mol/l鹽酸溶液中2小時片劑沒有膨脹溶解，耐酸性較好。本發(fā)明目的在于提供一種組合物，每單位規(guī)格處方如下：片芯非甾體抗炎藥500mg崩解劑20-30mg粘合劑20-30mg潤滑劑5-10mg腸溶層腸衣材料35-40mg抗黏劑8-14mg增塑劑2.5-5mg，隔離層隔離成分20-60mg抗黏劑2-10mg增塑劑2-6mg，隔離層增重為5％-12％，含藥層質(zhì)子泵抑制劑20mg粘合劑2-90mg抗黏劑1-60mg穩(wěn)定劑1-4mg，含藥層增重為7％-25％。本發(fā)明的另一目的在于提供一種包含非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：(1)片芯：稱取處方量的非甾體藥物和崩解劑，用粘合劑制軟材，20目制粒干燥加入處方量潤滑劑總混、壓片，得到片芯；(2)腸溶層：將抗黏劑和增塑劑溶于水中，加入腸衣材料，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將上述(1)的片芯加入到包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；(3)隔離層：先將增塑劑溶于乙醇，依次加入隔離成分、水和抗黏劑，攪拌均勻，即為隔離層包衣液；將上述(2)包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；(4)含藥層：將質(zhì)子泵抑制劑藥物和穩(wěn)定劑溶于乙醇中，依次加入粘合劑、水和抗黏劑，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將上述(3)包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。本發(fā)明涉及一種包含非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的組合物其在制備非甾體抗炎藥治療疾病有關的胃腸道副作用的藥物中的用途。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：(1)本發(fā)明片劑層結(jié)構(gòu)，從內(nèi)到外依次為片芯、腸溶層、隔離層和含藥層，質(zhì)子泵抑制劑首先釋放，避免非甾體抗炎藥對胃腸道產(chǎn)生副作用；(2)本發(fā)明在腸溶層和含藥層之間加入隔離層，解決了質(zhì)子泵抑制劑對酸敏感的問題，進一步地，隔離層增重范圍在5％-12％時可以起到更好的隔離效果，本發(fā)明制得的片劑穩(wěn)定性更好；(3)非甾體抗炎藥和質(zhì)子泵抑制劑的組合物，質(zhì)子泵抑制劑比重小，其重量僅為非甾體抗炎藥的二十五分之一，通過控制含藥層的增重范圍在7％-25％，解決了片劑中質(zhì)子泵抑制劑含量不均勻的問題。術(shù)語解釋“非甾體抗炎藥”非限制性實施例包括但不限于阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡羅西康、托美汀、布洛芬、對乙酰氨基酚、萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸和萘丁美酮；“質(zhì)子泵抑制劑”非限制性實施例包括但不限于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或埃索美拉唑及其藥學上可接受的鹽；“崩解劑”非限制性實施例包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；“粘合劑”非限制性實施例包括但不限于羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈣、聚維酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；“潤滑劑”非限制性實施例包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、聚乙二醇和甘油二十二烷酸酯；“腸衣材料”非限制性實施例包括但不限于尤特奇、醋酸鄰苯二甲酸纖維素酯和鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯；尤特奇(eudragit)是合成藥用輔料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，通稱為丙烯酸樹脂。根據(jù)化學組成的不同，常用的尤特奇型號為l30d-55、l100-55、l100、s100、fs30d；尤特奇l30d-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物的水分散體(聚合物含量30％，即質(zhì)量分數(shù)為30％)，在酸性條件下，聚合物不能溶解，在ph值大于5.5的溶液中溶解；尤特奇l100-55是尤特奇l30d-55噴霧干燥物，在ph值大于5.5的溶液中溶解；尤特奇l100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物粉末，在ph值大于6的溶液中溶解；尤特奇s100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物粉末，在ph值大于7的溶液中溶解；尤特奇fs30d是甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物的水分散體(聚合物含量30％)，在ph值大于6的溶液中溶解；“抗黏劑”非限制性實施例包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸鎂甘油酯和微粉硅膠；“增塑劑”非限制性實施例包括但不限于檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇6000和丙二醇；“隔離成分”非限制性實施例包括但不限于羥丙甲纖維素、微晶纖維素和單水乳糖；“穩(wěn)定劑”非限制性實施例包括但不限于氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氨水；“濕法制?！笔窃谒幬锓勰┲屑尤胝澈蟿空澈蟿┑臉蚣芑蝠そY(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法；“干法制粒”是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或塊狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法；“流化床制?！笔菍⒊Ｒ?guī)濕法制粒的混合、制粒、干燥3個步驟在密閉容器內(nèi)一次完成的方法；具體實施方式原料來源：以下實施例可以有助于理解本發(fā)明，但本
發(fā)明內(nèi)容包括但不局限下列實施例內(nèi)容。實施例1萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘普生和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs，用質(zhì)量分數(shù)為10％的聚維酮k30制軟材，20目制粒干燥加入處方量硬脂酸鎂總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和檸檬酸三乙酯溶于水中，加入質(zhì)量分數(shù)為30％的尤特奇l30d-55水分散體，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入到包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的埃索美拉唑鎂和氫氧化鈉溶于乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。實施例2萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘普生和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs，用質(zhì)量分數(shù)為10％的聚維酮k30制軟材，20目制粒干燥加入處方量硬脂酸鎂總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和檸檬酸三乙酯溶于水中，加入質(zhì)量分數(shù)為30％的尤特奇l30d-55水分散體，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入到包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的埃索美拉唑鎂和氫氧化鈉溶于乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。實施例3萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘普生和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs，用質(zhì)量分數(shù)為10％的聚維酮k30制軟材，20目制粒干燥加入處方量硬脂酸鎂總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和檸檬酸三乙酯溶于水中，加入質(zhì)量分數(shù)為30％的尤特奇l30d-55水分散體，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入到包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的埃索美拉唑鎂和氫氧化鈉溶于乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。實施例4萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘普生和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉nd-2hs，用質(zhì)量分數(shù)為10％的聚維酮k30制軟材，20目制粒干燥加入處方量硬脂酸鎂總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和檸檬酸三乙酯溶于水中，加入質(zhì)量分數(shù)為30％的尤特奇l30d-55水分散體，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入到包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于乙醇，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的埃索美拉唑鎂和氫氧化鈉溶于乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。對比例1萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑(1000片)表1不同隔離層增重的萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑處方表2不同含藥層增重的萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑處方備注：尤特奇l30d-55以聚合物的重量計算，埃索美拉唑鎂以埃索美拉唑的重量計算，溶劑量不計算在片重中，對比例1-1、1-2、1-3、1-4制備方法同實施例1。實施例5萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘丁美酮和交聯(lián)聚維酮cl，用質(zhì)量分數(shù)為10％的羥丙基纖維素e5制軟材，20目制粒干燥加入處方量微粉硅膠總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇l100-55，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇，依次加入微晶纖維素、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的雷貝拉唑和氫氧化鉀溶于無水乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。實施例6萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘丁美酮和交聯(lián)聚維酮cl，用質(zhì)量分數(shù)為10％的羥丙基纖維素e5制軟材，20目制粒干燥加入處方量微粉硅膠總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇l100-55，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇，依次加入微晶纖維素、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的雷貝拉唑和氫氧化鉀溶于無水乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。實施例7萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘丁美酮和交聯(lián)聚維酮cl，用質(zhì)量分數(shù)為10％的羥丙基纖維素e5制軟材，20目制粒干燥加入處方量微粉硅膠總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇l100-55，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇，依次加入微晶纖維素、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的雷貝拉唑和氫氧化鉀溶于無水乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。實施例8萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑(1000片)制備方法如下：片芯：稱取處方量的萘丁美酮和交聯(lián)聚維酮cl，用質(zhì)量分數(shù)為10％的羥丙基纖維素e5制軟材，20目制粒干燥加入處方量微粉硅膠總混，壓片，得到片芯；腸溶層：將處方量的滑石粉和聚乙二醇6000溶于水中，加入尤特奇l100-55，攪拌均勻，作為腸溶包衣液；將片芯加入包衣鍋中，開動機器，包裹腸溶層；隔離層：將處方量的檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇，依次加入微晶纖維素、水和滑石粉，攪拌均勻，即得隔離層包衣液；將包有腸溶層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包裹隔離層；含藥層：將處方量的雷貝拉唑和氫氧化鉀溶于無水乙醇中，依次加入羥丙甲纖維素e5、水和滑石粉，攪拌均勻，即為含藥層包衣液；將包有隔離層的片芯置于包衣鍋中，開動機器，包含藥層。對比例2萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑(1000片)表3不同隔離層增重的萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑處方表4不同含藥層增重的萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑處方備注：溶劑量不計算在片重中，對比例2-1、2-2、2-3、2-4的制備方法同實施例5。實施例9含量均勻度測定因片劑中非甾體抗炎藥的重量為質(zhì)子泵抑制劑的二十五倍，質(zhì)子泵抑制劑的含量較低，不容易混勻，因此可通過測質(zhì)子泵抑制劑的含量來評價片劑含量均勻度。測定方法：根據(jù)《中國藥典》2010年版二部附錄ⅹe，取供試品10片，分別測定，每片置100ml量瓶中，加流動相適量，使完全崩解，用流動相稀釋至刻度，振搖30分鐘，濾過，取續(xù)濾液，高效液相測定埃索誒拉唑鎂或雷貝拉唑的含量，分別計算每片以標示量為100的埃索美拉唑鎂或雷貝拉唑的相對含量x，計算均值標準差s和相對評價偏差a值當a+1.8s≤15.0時，則含量均勻度符合規(guī)定。表5實施例1～4和對比例1-1～1-4埃索美拉唑鎂含量均勻度測定編號含藥層增重含量均勻度a+1.8s實施例17％14.15實施例29％12.87實施例320％6.29實施例425％4.62對比例1-17％14.08對比例1-27％14.22對比例1-34％17.98對比例1-45％16.52表6實施例5～8和對比例2-1～2-4雷貝拉唑含量均勻度測定由表5-6可以看出，含藥層增重在7％-25％時，埃索美拉唑鎂或雷貝拉唑的含量a+1.8s＜15，符合藥典規(guī)定；含藥層增重＜7％時，對比例1-3、對比例1-4、對比例2-3和2-4，a+1.8s大于15，均勻度不合格。分析原因如下：由于主藥(埃索美拉唑、鎂雷貝拉唑)的量是固定的，含藥層增重越小，主藥在包衣液配方中比例越大，所需包衣時間越短，包衣層越薄，導致片劑含量不均勻；反之，當含藥層增重變大時，主藥在包衣液配方中比例減小，所需包衣時間越長，包衣層厚度越厚，利于控制含藥層增重和主藥的含量均勻性，但是若含藥層增重過多，輔料成本增大。因此，從含量均勻度和成本考慮，選擇含藥層增重在7％-25％范圍。結(jié)論：含藥層增重7％-25％范圍內(nèi)得到的片劑，含量均勻度較好。實施例10穩(wěn)定性考察將以實施例1～8、對比例1-1、對比例1-2、對比例2-1、對比例2-2工藝方法所得片劑于40±2℃、相對濕度75±5％的恒溫恒濕箱中加速考察6個月，結(jié)果如表7～表8所示。表7萘普生埃索美拉唑鎂多層片劑穩(wěn)定性考察表8萘丁美酮雷貝拉唑多層片劑穩(wěn)定性考察由表7～8可以看出，實施例1-8得到的片劑6個月加速實驗穩(wěn)定性較好，外觀、有關物質(zhì)和含量變化均無明顯變化，而對比例1-1、對比例1-2、對比例2-1和對比例2-2外觀顏色變深、有關物質(zhì)明顯增多，含量降低，片劑不穩(wěn)定。分析原因如下：質(zhì)子泵抑制劑對酸敏感，腸溶層中尤特奇為偏酸性材料，因此隔離層增重對其穩(wěn)定性起關鍵作用。對比例1-1、對比例1-2、對比例2-1和對比例2-2隔離層增重小于5％，隔離效果不理想，導致含藥層中的埃索美拉唑或雷貝拉唑遇酸變質(zhì)，有關物質(zhì)增大，含量降低；而實施例1-8隔離層增重在5％-12％范圍可達到較好的隔離效果，得到的片劑穩(wěn)定性好。結(jié)論：實施例1-8隔離層增重5％-12％，得到的片劑穩(wěn)定性較好。當前第1頁12