專利名稱：用作GSK－3β抑制劑的噠嗪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，取代基A和Ar如下文給出定義，本發(fā)明還涉及它們生理學(xué)上可接受的鹽、制備這些化合物的方法以及它們作為藥物的用途。
這些化合物為激酶抑制劑，特別是激酶GSK-3β抑制劑(糖原合成酶激酶-3β)。
自文獻(xiàn)中可知，在治療代謝疾病如糖尿病或神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默氏病時(shí)，治療所述疾病和抑制GSK-3β或tau-蛋白質(zhì)磷酸化之間存在一定聯(lián)系(S.E.Nikoulina.Diabetes 51，2190-2198，2002；Henrikson.Am.J.Physiol.284，E892-900，2003)。已知許多化合物或藥物分別被用于治療所述疾病，這些化合物在引起生物各種疾病的化學(xué)過(guò)程的不同階段起作用。然而，屹今為止，尚未發(fā)現(xiàn)可以有效抑制GSK-3β的化合物。
噠嗪酮衍生物是人們所熟知的藥物，但是到目前為止，尚無(wú)報(bào)道指出噠嗪酮衍生物可以分別用于抑制GSK-3β或tau-磷酸化。文獻(xiàn)中所述噠嗪酮衍生物不同于本發(fā)明所述化合物，這是由于其不同的取代方式和(部分)不同的特性所致。
WO 03/059891公開了用于治療由p38MAP激酶活性和/或TNF活性失調(diào)引起或惡化的疾病和紊亂的噠嗪酮衍生物。該文獻(xiàn)中所述化合物可以用于，例如，治療炎性疾病、糖尿病、阿爾茨海默氏病或癌癥。它們與本發(fā)明化合物的區(qū)別在于噠嗪酮環(huán)的取代，位于環(huán)2位的氮通常被烷基、芳基或雜芳基取代以及環(huán)4位不存在定義為取代基的酰氨基基團(tuán)(相當(dāng)于本發(fā)明化合物的取代基A)。
文獻(xiàn)EP-A 075 436、US 4,734,415和US 4,353,905描述了作為抗高血壓藥物以及增強(qiáng)心臟收縮性的噠嗪酮衍生物。這些噠嗪酮衍生物在噠嗪酮環(huán)的6位具有苯基基團(tuán)，所述苯基基團(tuán)可以進(jìn)一步被含有至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)取代。但是在文獻(xiàn)EP-A 075436和US 4,353,905中所述的噠嗪酮衍生物在噠嗪酮環(huán)的4位不具有取代基，那些公開于US 4,734,415中的化合物可以在這個(gè)位置具有被低級(jí)烷基取代的酰氨基基團(tuán)。這些在US4,743,415中明確公開的化合物不是本發(fā)明的目標(biāo)。
因此，非常需要一類對(duì)GSK-3β和/或tau-蛋白質(zhì)磷酸化具有抑制作用的化合物。本發(fā)明的目標(biāo)則是提供具有這種特性的化合物。
這一目標(biāo)可以通過(guò)下文所述式(I)的噠嗪酮衍生物來(lái)實(shí)現(xiàn) 其中A代表A1或A2 R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、多環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自鹵素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的芳基或雜芳基；
所述取代基選自鹵素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲?；?、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲?；⑷谆腿籽趸?；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；前提是當(dāng)Ar為被含有氮的雜環(huán)基或雜芳基至少單取代的苯基時(shí)，A不為-C(O)NH(C1-C6-烷基)。
如果在式(I)化合物中，基團(tuán)、部分、殘基或取代基，例如芳基、雜芳基、烷基等可以出現(xiàn)多次時(shí)，那么它們均互相獨(dú)立具有所述定義，并且因此，在每個(gè)獨(dú)立的情形下，它們彼此相同或不同。下列說(shuō)明既適用于(例如)芳基也適用于分類為芳基基團(tuán)、-取代基、-部分或-殘基的芳基殘基。一個(gè)實(shí)例為其中烷基取代基可以相同或不同的二(C1-C10-烷基)氨基基團(tuán)(如2×乙基或1×丙基和1×庚基)的化合物。
在上文中定義的式(I)化合物中，如果取代基，例如芳基，可以是未取代的或至少被另外的取代基，例如、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素等單取代的，那么該情況也適用于下述情況，既當(dāng)芳基為多取代的時(shí)，所述另外的取代基互相獨(dú)立。因此，所有另外的取代基的組合也適用于例如，芳基為二取代的情況。因此，芳基可以被乙基取代兩次，芳基可以分別被甲基或乙氧基單取代，芳基可以分別被乙基或氟單取代，芳基可以被甲氧基取代兩次等等。
烷基、鏈烯基和炔基可以為直鏈或支鏈。這也適用于當(dāng)它們是其它基團(tuán)，例如烷氧基基團(tuán)(C1-C10-烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基的一部分時(shí)或當(dāng)它們被取代時(shí)的情況。
烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。這包含這些基團(tuán)的正-異構(gòu)體，以及異丙基、異丁基、異戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。另外，除非特別指明，此處所使用的術(shù)語(yǔ)烷基也包括未取代的烷基，以及被一個(gè)或多個(gè)例如1、2、3或4個(gè)相同或不同殘基，例如芳基、雜芳基、烷氧基或鹵素取代的烷基。取代基可以存在于烷基的任何所需位置。
環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。所有環(huán)烷基可以是未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，如上文中關(guān)于烷基中的舉例。
鏈烯基和炔基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。此處使用的術(shù)語(yǔ)鏈烯基也包括環(huán)烯基和包含至少三個(gè)碳原子的環(huán)烯基-烷基-殘基(烷基被環(huán)烯基取代)。環(huán)烯基的實(shí)例為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
鏈烯基的一個(gè)直鏈或支鏈可以具有1-3個(gè)共軛或非共軛雙鍵；這同樣適用于炔基的三鍵是。鏈烯基和炔基可以未取代或任選被一個(gè)或多個(gè)殘基取代，如上文中關(guān)于烷基中的舉例。
多環(huán)烷基的實(shí)例為金剛烷基、奎寧環(huán)基、莰烷基、降莰烷基、冰片烯基和降冰片烯基。
如果沒有特別指明，上文所述芳基、雜芳基和雜環(huán)殘基，可以是未取代的或具有一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)上文所定義的取代基，所述取代基可以在所需的任何位置。在單取代的苯基中，例如，取代基可以在2-位、3-位或4-位，在二取代的苯基中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。
上下文中涉及單價(jià)殘基的定義，也同樣適用于二價(jià)殘基、亞苯基、亞萘基和亞雜芳基。這些二價(jià)殘基(部分)可以通過(guò)任何環(huán)碳原子與相鄰的基團(tuán)連接。當(dāng)為亞苯基時(shí)，可以在1，2-位(鄰-亞苯基)、1，3-位(間-亞苯基)或1，4-位(對(duì)-亞苯基)。當(dāng)5-元環(huán)芳族含有一個(gè)雜原子時(shí)，例如，噻吩或呋喃，兩個(gè)游離鍵可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二價(jià)殘基可以為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基。當(dāng)為不對(duì)稱二價(jià)殘基時(shí)，本發(fā)明包括所有的位置異構(gòu)體，即，如果是2，3-吡啶二基，例如，包括相鄰的基團(tuán)可以在2-位的化合物，另一個(gè)相鄰的基團(tuán)可以在3-位的化合物以及一個(gè)相鄰的基團(tuán)在3-位，另一個(gè)相鄰的基團(tuán)在2-位的化合物。
除非特別指明，雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基、亞雜環(huán)基和由兩個(gè)基團(tuán)連接至一個(gè)氮原子形成的環(huán)優(yōu)選衍生自完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)(即雜環(huán)烷烴、雜環(huán)烯烴、雜芳族化合物)，所述雜環(huán)包含一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子，雜原子可以相同或不同；更優(yōu)選它們衍生自包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，特別是一個(gè)或兩個(gè)雜原子的雜環(huán)，所述雜原子可以相同或不同。除非特別指明，雜環(huán)可以為單環(huán)或多環(huán)，例如單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)。環(huán)優(yōu)選為5-元環(huán)、6-元環(huán)或7-元環(huán)。可以衍生出式(I)化合物的基團(tuán)的單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)系的實(shí)例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝異噁唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝異噻唑)、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二氧雜環(huán)己烯、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮雜、1，2-二氮雜、1，3-二氮雜、1，4-二氮雜、1，3-氧氮雜、1，3-硫氮雜、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、二氮雜萘、噻吩并噻吩、1，8-二氮雜萘和其它二氮雜萘、蝶啶或吩噻嗪，它們中的每一個(gè)均可以為飽和形式(全氫形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)或最高的不飽和形式，只要它們是已知的并且是穩(wěn)定的。此處使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”和術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括其中兩個(gè)環(huán)均為芳族的雙環(huán)殘基，以及其中只有一個(gè)環(huán)為芳族的雙環(huán)殘基。適當(dāng)?shù)闹咫s環(huán)包括，例如，飽和的雜環(huán)吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑烷、吡唑烷、異噻唑烷、噻唑烷、異噁唑烷、噁唑烷、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、2-氧代-氮雜環(huán)庚烷、嗎啉和硫代嗎啉以及部分不飽和的雜環(huán)異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、1，2，3，4-四氫異喹啉基和1，2，3，4-四氫喹啉基。雜環(huán)基團(tuán)的飽和度在它們各自的定義中表明。
衍生自這些雜環(huán)的取代基可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)奶荚舆B接。衍生自含氮雜環(huán)的基團(tuán)在環(huán)氮原子上可以具有一個(gè)氫原子或有一個(gè)取代基，其實(shí)例包括吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪基團(tuán)等。這些含氮雜環(huán)殘基也可以通過(guò)一個(gè)環(huán)氮原子連接，特別是如果各自的雜環(huán)殘基是通過(guò)一個(gè)碳原子連接的時(shí)。例如，噻吩基可以以2-噻吩基或3-噻吩基的形式存在，哌啶基可以以1-哌啶基(＝哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基的形式存在。適當(dāng)?shù)暮s環(huán)也可以以N-氧化物或含有衍生自生理學(xué)上可接受的酸的抗衡離子的四元鹽的形式存在。例如，吡啶基可以以吡啶-N-氧化物的形式存在。
芳基烷基指被芳基取代的烷基基團(tuán)。雜芳基烷基指被雜芳基取代的烷基基團(tuán)。雜環(huán)基烷基指被雜環(huán)基取代的烷基基團(tuán)。烷基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基的定義及可能的取代基均如上文所述定義。
鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，最優(yōu)選氟或氯。
本發(fā)明包括所有式(I)化合物的立體異構(gòu)形式。式(I)化合物的所有不對(duì)稱中心互相獨(dú)立具有S或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體所有比率的混合物。因此，本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體可以以對(duì)映異構(gòu)體的純凈形式存在，可以為左旋，也可以為右旋，以外消旋物的形式或兩種對(duì)映異構(gòu)體的所有比率的混合物的形式存在。當(dāng)為順/反異構(gòu)時(shí)，本發(fā)明包括順式和反式形式以及它們這些形式所有比率的混合物。所有這些均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。單一立體異構(gòu)體的制備可以，如果需要，通過(guò)常規(guī)方法分離混合物實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)層析或結(jié)晶，通過(guò)采用用于合成的立體化學(xué)均一的原料或通過(guò)立體選擇性合成來(lái)分離。也可以，在分離立體異構(gòu)體之前進(jìn)行衍生化。分離立體異構(gòu)體的混合物可以在式(I)化合物的狀態(tài)或合成的中間體狀態(tài)進(jìn)行。本發(fā)明也包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式，特別是酮-烯醇互變異構(gòu)，即各個(gè)化合物可以以它們的酮形式或它們的烯醇形式或這些形式的所有比率的混合物形式存在。
當(dāng)式(I)化合物包含一個(gè)或多個(gè)酸性或堿性基團(tuán)時(shí)，本發(fā)明也包括它們相應(yīng)的生理學(xué)或毒理學(xué)上可接受的鹽。
由于與起始或堿性化合物相比生理學(xué)上可接受的鹽具有高的水溶性，因此它們特別適于用作藥物。所述鹽必須是生理學(xué)上可接受的陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明化合物的適當(dāng)生理學(xué)上可接受的酸加成鹽為與下列酸形成的鹽，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有機(jī)酸，例如，乙酸、茶堿乙酸、亞甲基-雙-b-氧基萘甲酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、p-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的堿鹽為銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。
藥學(xué)上不可接受的陰離子的鹽同樣也包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)，它們可以用作中間體以制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽和/或用于非治療用途，例如體外使用。
如果式(I)化合物分子中同時(shí)包含酸性和堿性基團(tuán)，那么除了上述鹽形式為，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。
式(I)的各種鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得，例如通過(guò)將這些化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿在溶劑或分散劑中反應(yīng)，或通過(guò)與其它鹽進(jìn)行陰離子或陽(yáng)離子交換來(lái)獲得。
另外，本發(fā)明還包括所有式(I)化合物的溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，式(I)化合物的活性代謝物以及衍生物，所述衍生物含有生理學(xué)上可耐受且可裂解的基團(tuán)，例如酯或酰胺。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)功能衍生物”指本發(fā)明化合物式I的任何生理學(xué)上可接受的衍生物，例如酯，該物質(zhì)在給予哺乳動(dòng)物，例如人類時(shí)可以形成(直接或間接)式I化合物或它們的活性代謝物。
生理學(xué)功能衍生物也包括本發(fā)明化合物的前藥。此類前藥可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明化合物。這些前藥本身可以是活性的，也可以是無(wú)活性的，這同樣也是本發(fā)明的目標(biāo)。
本發(fā)明化合物也可以以各種多晶形物存在，例如非晶形物和晶體多晶形物。本發(fā)明化合物的所有多晶形物也包含于本發(fā)明范圍內(nèi)，它們是本發(fā)明的另一方面。
優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、多環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自鹵素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲?；?、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，其中取代基選自鹵素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟乙氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、異噁唑基、苯并[b]噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，所述取代基選自鹵素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；更優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，所述取代基選自鹵素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、異噁唑基、苯并[b]噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，所述取代基選自鹵素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；雜芳基優(yōu)選為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；芳基優(yōu)選為苯基或萘基。
雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；雜環(huán)基優(yōu)選2-氧代-氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；甚至更優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，所述取代基選自鹵素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基選自鹵素、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；雜芳基優(yōu)選為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；芳基優(yōu)選苯基或萘基。
雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；雜環(huán)基優(yōu)選2-氧代-氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；甚至更優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；
R為未取代的或至少單取代的芳基-(C1-C6-烷基)-或雜芳基-(C1-C6-烷基)-，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、-OH、-O-芳基、C1-C6-烷氧基、-O-(C1-C6-亞烷基)-N(C1-C6-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環(huán)烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH-雜芳基、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-SO2(C1-C6-烷基)、-SO2NH2、-C(O)-雜環(huán)基、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；在另一個(gè)實(shí)施方案中，甚至更加優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環(huán)烷基)、-NH(雜環(huán)基-(C1-C6-烷基-))、-NH(芳基-(C1-C6-烷基-))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、芳基和雜芳基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為吡啶基或嘧啶基；芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；特別優(yōu)選如下定義的式(I)化合物，其中A為A1；R為未取代的或至少單取代的芐基、苯基乙基-、苯基丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基-，所述取代基選自氯、溴、氟、三氟甲基和羧基；Ar為未取代的或至少單取代的吡啶-4-基、嘧啶-4-基或苯基，所述取代基選自甲氨基-、乙氨基-、丙氨基-、丁氨基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、(苯基乙基)氨基-、芐基氨基-和(嗎啉基乙基)氨基-；特別優(yōu)選的式(I)化合物選自6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(3-氯代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，4-({[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，4-({[6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，6-(3-氟代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，
6-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，R-3-氧代-6-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-溴代-芐基酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-2-氟代-芐基酰胺，以及N-(4-氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺。
再次明確表示，優(yōu)選的、更優(yōu)選的、甚至更優(yōu)選的、甚至更加優(yōu)選的、特別優(yōu)選的以及異常優(yōu)選的上文所述式(I)的定義也適用其各自的鹽、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物等；特別地，也包括各自生理學(xué)上可接受的鹽。
式(I)衍生物，其中A＝A1＝CONHR可以得自式(II)化合物，其中X為功能基團(tuán)，優(yōu)選-OH、C1-C10-烷氧基、氯或-O-C(O)-(C1-C10-烷基)。與胺(III)一起進(jìn)行的轉(zhuǎn)化可以采用惰性溶劑于0-150℃進(jìn)行。
當(dāng)X為OH時(shí)，式(I)化合物可以通過(guò)胺衍生物的酰化作用實(shí)現(xiàn)，也可以事先加入酰氯或通過(guò)在活化劑存在下反應(yīng)。
該反應(yīng)也可以根據(jù)任何本領(lǐng)域已知的方法通過(guò)形成酰氯進(jìn)行或更優(yōu)選在甲苯、二氯甲烷中通過(guò)草酰氯的作用(R.D.MILLER，J.Org.Chem，56，(4)1453，(1991))，然后在堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺存在下，將這樣得到的酰氯與胺(III)反應(yīng)；該反應(yīng)可以始于0℃，并當(dāng)加入酰氯完成時(shí)，于室溫下，攪拌該反應(yīng)物(G.DAIDONE，Heterocycles，43，(11)，2385-96，(1996))或如果需要可以加熱。
所述反應(yīng)也可以在單獨(dú)的碳二亞胺類活化劑(DCC，EDAC)(M.C.DESAI，Tetrahedron Lett.，34，7685，(1993))或羥基苯并三唑和二甲氨基吡啶(J.P.GAMET，Tetrahedron，40，1995，(1984)，K.BARLOS，J.Org.Chem.，50，696，(1985))存在下進(jìn)行或根據(jù)肽化學(xué)中熟知的偶合方法(M.BODANSZKY，Principles of Peptide Synthesis；Springer-Verlag，New York，NY，pages 9-58，(1984))或形成酰胺鍵進(jìn)行。
式(II)的衍生物可以根據(jù)專利F.R 2481284和Y.Shojiro.Chem.Pharm.Bull；19(11)第2354頁(yè)中所述方法獲得。保護(hù)反應(yīng)功能基團(tuán)是很必要的。保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法特別是T.W.GREENE在Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述方法引入。對(duì)于酚類來(lái)說(shuō)，特別優(yōu)選引入芐基基團(tuán)，在無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉存在下，于丙酮或乙腈的回流溫度下進(jìn)行(A.R MacKenzie，Tetrahedron，42，3259，(1986))，然后通過(guò)催化氫化除去或更具體地根據(jù)專利WO 9727846中所述的方法于回流下用三氟乙酸脫除。
通式(III)的產(chǎn)物可以得自商業(yè)或根據(jù)Larock在ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，New York，1999中所述方法，通過(guò)將商業(yè)得到的物質(zhì)的活化功能基團(tuán)進(jìn)行功能化并加以保護(hù)來(lái)獲得。在催化劑BH3存在下用氫進(jìn)行還原，或更具體而言，在氫化鋁鋰存在下，于溶劑如二噁烷或THF中，還原腈功能基團(tuán)(T.M.Koening，Tetrahedron Letters，35，1339，(1994))。于室溫、在氫化鈉存在下，通過(guò)使起始化合物與三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯在溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)，可以用三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保護(hù)酚功能基團(tuán)(J.P.WHITTEN，J.Org.Chem.，51，1891，(1986)；M.P.EDWARDS，Tetrahedron，42，3723，(1986))。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以及T.W.GREENE在Protective Groups inOrganic Synthesis，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中所述的方法進(jìn)行脫保護(hù)。
保護(hù)基團(tuán)為三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的式(I)衍生物可以于回流下，在溶劑如四氫呋喃、二噁烷中，通過(guò)與四丁基銨氟化物反應(yīng)來(lái)脫保護(hù)(J.P.WHITTEN，J.Org.Chem.，51，1891，(1986)；B.H.LIPSHUTZ，Tetrahedron Lett.，4095，(1986))。
保護(hù)基團(tuán)為酯的式(I)的衍生物可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法皂化，特別是通過(guò)氫氧化鈉在回流下的作用(L.Anzalone，J.Org.Chem.，50，2128，(1985)。
對(duì)于A＝A2＝NHCOR的式(I)的衍生物，則有必要通過(guò)Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1999中所述的方法或更特別是B.Singh在HETEROCYCLES，31，(12)，2163，(1990)中所述的方法，使式(II)衍生物重排。
式(I)衍生物可以根據(jù)途徑a)通過(guò)采用酰氯酰化式(IV)衍生物得到，或者根據(jù)途徑b)通過(guò)采用酸酐?；?IV)衍生物得到，或者根據(jù)途徑c)通過(guò)在活化劑存在下使酸反應(yīng)獲得。
通過(guò)途徑(a)，反應(yīng)可以在堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺存在下進(jìn)行；反應(yīng)可以始于0℃，當(dāng)加入酰氯完成后，將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?G.DAIDONE，Heterocycles，43，(11)，2385-96，(1996)或者如果必要可以加熱。
通過(guò)途徑(b)，反應(yīng)可以在惰性溶劑如二甲苯或四氫呋喃(F.ALBERICIO，Synth.Commun.，31，(2)，225-32，(2001))或二氯甲烷(G.PROCTER，Tetrahedron，51，(47)，12837-842，(1995))或酐本身的回流溫度下進(jìn)行。
通過(guò)途徑(c)，反應(yīng)可以在單獨(dú)的碳二亞胺類活化劑(DCC，EDAC)(M.C.DESAI，Tetrahedron Lett.，34，7685，(1993))或羥基苯并三唑和二甲氨基吡啶(J.P.GAMET，Tetrahedron，40，1995，(1984)，K.BARLOS，J.Org.Chem.，50，696，(1985))存在下或根據(jù)熟知的肽化學(xué)的偶合方法(M.BODANSZKY，Principles of Peptide Synthesis；Springer-Verlag，New York，NY，第9-58頁(yè)，(1984))或形成酰胺鍵進(jìn)行。
另外，通式(I)的化合物可以根據(jù)Suzuki反應(yīng)通過(guò)鈀催化偶合(I.Parrot等人，Synthesis；7；1999；1163-1168)制備。式(IV)化合物，其中Y1為鹵素、B(OH)2或Sn(C1-C10-烷基)，Y2為H或保護(hù)基團(tuán)，可以用式(V)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
Z可以為，例如B(OH)2、B(C1-C10-烷基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn(C1-C10-烷基)或鹵素。如果Y2為保護(hù)基團(tuán)，所述基團(tuán)在(IV)和(V)反應(yīng)后采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除去。所有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基團(tuán)均可以用作保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-。對(duì)于鈀催化偶合而言，所有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鈀絡(luò)合物均可以采用，優(yōu)選采用Pd(三苯膦)4(Pd-tetrakis-催化劑)，優(yōu)選由乙酸鈀原地獲得。
分離式(I)化合物并采用已知方法純化，例如結(jié)晶、層析或萃取。
本發(fā)明的目標(biāo)也是通式(I)化合物分別作為制藥或藥物的用途。至于取代基A和Ar的定義(以及所有上文所述的另外的取代基的取代基)，上文關(guān)于所述化合物的所有描述對(duì)于這些化合物均是適用的。
通式(I)化合物作為藥物的用途，其中化合物具有上文所述優(yōu)選、更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選、特別優(yōu)選或非常優(yōu)選的定義，均為本發(fā)明的目標(biāo)。
式(I)化合物為激酶抑制劑，并且因此可用于治療激酶活性異常導(dǎo)致的疾病。至于激酶活性異常，提到的有，例如，PI3K、AkT、GSK-3β等的異常。
更具體地講，本發(fā)明化合物可以用于抑制GSK-3β激酶。該作用特別對(duì)治療代謝疾病如II型糖尿病或神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默氏病相關(guān)。
另外，通式(I)化合物對(duì)tau-蛋白質(zhì)磷酸化具有抑制作用。這一作用對(duì)治療神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默氏病特別有效。
可以采用本發(fā)明的化合物治療的疾病的實(shí)例包括神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、頭部和脊柱損傷和外圍神經(jīng)病、肥胖癥、代謝疾病、II型糖尿病、原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病、多囊卵巢綜合征、綜合征X、免疫缺陷或癌癥。神經(jīng)退化疾病優(yōu)選阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、額頂骨性癡呆(frontoparietal dementia)、皮質(zhì)基底核變性癥和匹克氏病。
本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療代謝疾病，特別是II型糖尿病。
在另一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中，通式(I)化合物優(yōu)選用于治療神經(jīng)退行性疾病，特別是阿爾茨海默氏病。
在上文所定義的治療也包括預(yù)防、治療或治愈上文所述疾病。
下文所有提到的“式(I)化合物”意指上文式(I)化合物以及它們的鹽、溶劑合物和此處所述的生理學(xué)功能衍生物。
式(I)化合物可以給予動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類。式(I)化合物可以本身作為藥物給藥，也可以與另一種或其它藥物混合或以藥物制劑的形式給藥。因此，本發(fā)明的另一目的也是式(I)化合物用于制備一種或多種藥物以預(yù)防和/或治療上文所述疾病的用途，含有至少一種有效劑量的式(I)化合物的藥物制劑(或藥用組合物)以及含有至少一種有效劑量的式(I)化合物的藥物制劑用于預(yù)防和/或治療上文所述疾病的用途。
可以達(dá)到所需生物效果的式(I)化合物的量取決于大量因素，例如所選擇的特定化合物、所要達(dá)到的效果、給藥途徑和病人的臨床狀態(tài)。通常，日劑量在0.3mg-100mg(典型地3mg-50mg)每日每千克體重的范圍內(nèi)，例如3-10mg/kg/日。靜脈給藥的劑量為，例如，在0.3mg至1.0mg/kg范圍內(nèi)，并且可以以適當(dāng)?shù)妮斪⒎绞浇o藥，劑量為10ng-100ng每千克每分鐘。為達(dá)到此目的的適當(dāng)?shù)妮斪⑷芤嚎梢园?，例如?.1ng-10mg，典型為1ng-10mg每毫升。單一劑量可以包含，例如，1mg-10g活性化合物。因此，注射用安瓿可以包含，例如，1mg-100mg，口服給藥單一劑型，例如，片劑或膠囊可以包含，例如，1.0-1000mg，典型地10-600mg。對(duì)于藥學(xué)上可接受的鹽，上述量是基于該鹽的游離化合物而言。用于預(yù)防或治療上文所述紊亂的化合物可以為式(I)化合物本身，但優(yōu)選它們以與可接受的載體一起的藥用組合物形式存在。所述載體必須是天然可接受的，就是說(shuō)它必須與所述組合物的其它成分相容并且對(duì)病人的健康無(wú)害。所述載體可以是固體或液體或兩種均有，并且優(yōu)選為化合物的單一劑量，例如含有0.05％-95％重量的活性化合物的片劑。也可以存在另外的藥學(xué)上的活性物質(zhì)，包括另外的式(I)化合物。本發(fā)明的藥用組合物可以根據(jù)任何已知的制藥方法制備，所述方法主要包括將該成分與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑一起混合。
除了至少一種式(I)化合物以及一種或多種載體外，該藥物制劑還可以包含添加劑。作為可以使用的添加劑，例如填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、獲得長(zhǎng)期效果的物質(zhì)、改變滲壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。
本發(fā)明藥用組合物可以以下列形式存在丸劑、片劑、糖錠、包衣片劑、顆粒、膠囊、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖漿劑、乳狀懸浮液、錠劑、栓劑、注射或輸注溶劑、軟膏、酊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、粉末、噴劑、透皮治療系統(tǒng)、鼻噴劑、氣霧劑混合物、微囊、植入劑、棒或膏劑。
本發(fā)明藥用組合物為那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(如舌下)和腸胃外(如皮下、肌肉、皮內(nèi)或靜脈)給藥的組合物，盡管最適當(dāng)?shù)慕o藥方法取決于所治療紊亂的個(gè)體的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和每一病例所采用的式(I)化合物的性質(zhì)。糖包衣制劑和糖包衣緩釋制劑均包含于本發(fā)明。優(yōu)選給予抗酸腸溶制劑。適當(dāng)?shù)哪c包衣物包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服給藥的適當(dāng)?shù)乃幱没衔锟梢砸詥为?dú)的劑量形式存在，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，所述幾種形式在每種情況下均包含特定量的式(I)化合物；粉末(明膠膠囊或扁囊劑)或顆粒；含水液體或非水液體的溶液或懸浮液；或者為水包油型或油包水型乳液。如上所述，所述組合物可以根據(jù)任何適當(dāng)?shù)闹扑幏椒ㄖ苽洌▽⒒钚曰衔锖洼d體混合在一起的步驟(可以包含一種或多種另外的成分)。通常，可以通過(guò)將活性化合物與液體和/或細(xì)分散的固體載體均勻混合來(lái)制備組合物，如果需要，隨后將產(chǎn)物塑型。因此，例如，片劑可以通過(guò)將化合物的粉末或顆粒壓制或塑型來(lái)制備，并且適當(dāng)時(shí)，可以加入一種或多種另外的成分。壓制片劑可以通過(guò)將自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的化合物在合適的機(jī)器中壓片制備，適當(dāng)時(shí)，可以加入粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性/分散劑。塑型片劑可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中，將粉狀化合物塑型，然后用一種惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕來(lái)制備?？梢允褂玫南♂寗┯?，例如，淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或硅土。本發(fā)明的藥用組合物也可以包含除稀釋劑以外的物質(zhì)，例如一種或多種潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包衣劑(糖包衣片劑)或掩蔽劑。
適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥用組合物包括錠劑，所述錠劑包含式(I)化合物與調(diào)味劑，通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠，以及軟錠劑，所述軟錠劑在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖以及阿拉伯樹膠中包含化合物。
適于胃腸外給藥的藥用組合物優(yōu)選包含式(I)化合物的無(wú)菌水制劑，所述制劑優(yōu)選與目的受體的血液等滲。盡管這些制劑也可以通過(guò)皮下、肌肉或皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選經(jīng)靜脈給藥。優(yōu)選將化合物與水混合制備所述制劑，將得到的溶液無(wú)菌并使其與血液等滲?？勺⑸涞谋景l(fā)明組合物通常包含0.1-5％重量的活性化合物。
這些用于胃腸外給藥的無(wú)菌組合物可以優(yōu)選為水或非水溶液、懸浮液或乳液。作為溶劑或溶媒，可以采用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特別是橄欖油、注射用有機(jī)酯例如油酸乙酯或其它適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑。這些組合物也可以包含輔助劑，特別是潤(rùn)濕劑、等滲劑(isotonizing)、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可以以幾種方式進(jìn)行，例如通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾，通過(guò)向組合物中引入滅菌劑，通過(guò)輻射或加熱。它們也可以以無(wú)菌固體組合物的形式制備，在使用時(shí)所述組合物可以溶于消毒水或其它注射用無(wú)菌溶媒。
適當(dāng)?shù)挠糜谥蹦c給藥的藥用組合物優(yōu)選以單一劑量栓劑的形式提供。這些藥用組合物可以通過(guò)將式(I)化合物與一種或多種常規(guī)固體載體(例如可可油)混合制備，并將得到的混合物塑型。
適當(dāng)?shù)挠糜谄つw局部給藥的藥用組合物優(yōu)選以下列形式存在軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油。載體可以采用凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合。通常，活性化合物的濃度為組合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮給藥的適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物可以以適于長(zhǎng)時(shí)間與病人表皮密切接觸的單一貼劑的形式提供。這類貼劑適于在任選緩沖的水溶液中包含活性化合物，該化合物溶于和/或分散于粘合劑中或分散于聚合物中。適當(dāng)?shù)幕钚曰衔餄舛葹榧s1％-35％，優(yōu)選約3％-15％?；钚曰衔锿ㄟ^(guò)電遷移或離子電透療法釋放的一種具體的方法如在PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。
下列實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明化合物實(shí)施例A根據(jù)通用技術(shù)制備含有50mg活性產(chǎn)物的具有下列組成的明膠膠囊
-式(I)化合物......................................... 50mg-纖維素.............................................. 18mg-乳糖................................................ 55mg-膠體二氧化硅........................................ 1mg-羧甲基淀粉鈉........................................ 10mg-滑石粉.............................................. 10mg-硬脂酸鎂............................................ 1mg。
實(shí)施例B根據(jù)通用技術(shù)制備含有50mg活性產(chǎn)物的具有下列組成的片劑-式(I)化合物......................................... 50mg-乳糖................................................ 104mg-纖維素.............................................. 40mg-聚乙烯吡咯烷酮...................................... 10mg-羧甲基淀粉鈉........................................ 22mg-滑石粉.............................................. 10mg-硬脂酸鎂............................................ 2mg-膠體二氧化硅........................................ 2mg-羥甲基纖維素、丙三醇、二氧化鈦混合物(72-3.5-24.5)適量1粒成品包衣片劑 245mg實(shí)施例C制備含有10mg活性產(chǎn)物的具有下列組成的注射溶液-式(I)化合物......................................... 10mg-苯甲酸.............................................. 80mg-芐醇................................................ 0.06ml-苯甲酸鈉............................................ 80mg-95％乙醇............................................ 0.4ml-氫氧化鈉............................................ 24mg-丙二醇.............................................. 1.6ml-水..................................................適量 4ml。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是式(I)化合物與不被式(I)包含的其它藥學(xué)活性物質(zhì)的組合。
式(I)化合物的顯著特征為作用于脂類代謝而起有益作用，并且它們特別適用于減輕體重，并且體重減輕后在哺乳動(dòng)物中保持減輕的體重并用作食欲抑制劑。這些化合物的另外的顯著特征為低毒性和很少的副作用。
這些化合物可以單獨(dú)使用或與其它體重減輕或抑制食欲的化合物聯(lián)合使用。其他的抑制食欲的化合物在例如Rote Liste的第01章在體重減輕劑和食欲抑制劑中所述，也包括那些增加有機(jī)體能量轉(zhuǎn)化并且因此導(dǎo)致減輕體重的活性化合物，或者那些影響所述有機(jī)體總代謝的化合物，籍此，盡管提高卡路里攝入量但不會(huì)引起所述生物體脂肪儲(chǔ)備增加以及在正?？防飻z入量下引起所述有機(jī)體的脂肪儲(chǔ)備減少。所述化合物適于預(yù)防、并且特別是治療超重或肥胖。
式(I)化合物有益于葡萄糖代謝，它們能顯著降低血糖水平，因此可用于治療I型和II型糖尿病。因此，所述化合物可以單獨(dú)使用或與其它降糖活性化合物(抗糖尿藥)聯(lián)合使用。本發(fā)明的另一個(gè)方面，式I化合物可以與一種或多種另外的藥學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，這些物質(zhì)可以選自如下藥物，包括抗糖尿藥、抗脂肪藥、降壓活性化合物、脂類減少劑，以及用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性化合物。
適當(dāng)?shù)目固悄蛩幇ㄒ葝u素、支鏈淀粉、GLP-1和GLP-2衍生物，例如，那些被Novo Nordisk A/S公開于WO 98/08871中的化合物和口服降糖活性化合物。
所述口服降糖活性化合物優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鉀離子通道開放劑，例如那些被Novo Nordisk A/S公開于WO 97/26265和WO 99/03861中的化合物，胰島素增敏劑、胰島素受體激酶激活劑、與糖原異生和/或肝糖分解刺激有關(guān)的肝臟酶的抑制劑，例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖攝入和葡萄糖消除調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)脂類代謝的化合物如抗高血脂活性化合物和抗脂活性化合物，例如HMGCoA-還原酶抑制劑、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)/膽固醇攝取抑制劑、膽汁酸重吸收抑制劑或微粒體內(nèi)三酸甘油脂轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑、減少食物攝入量的化合物、PPAR和RXR激動(dòng)劑以及作用于β細(xì)胞的ATP-依賴型鉀離子通道的活性化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齊特聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍例如二甲雙胍聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與美格列奈類例如瑞格列奈聯(lián)合給藥。此外在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、匹格列酮、羅西格列酮或被Dr.Reddy′s ResearchFoundation公開于WO 97/41097的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與作用于β細(xì)胞的ATP-依賴鉀離子通道的活性化合物，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特或瑞格列奈聯(lián)合給藥。此外在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與抗高血脂活性化合物或抗脂活性化合物，例如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、氯貝丁酯、非諾貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普羅布考、依澤替米貝或右旋甲狀腺素聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與不只一種上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合。
另外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗脂肪制劑或食欲控制活性化合物聯(lián)合給藥。
這些活性化合物可以選自下列藥物，包括CART激動(dòng)劑、NPY拮抗劑、MC4激動(dòng)劑、苯基二氫喹唑啉(orexin)拮抗劑、H3激動(dòng)劑、TNF激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、CRF BP拮抗劑、urocortin激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑、MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動(dòng)劑、CCK激動(dòng)劑、5-羥色胺再吸收抑制劑、混合5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑、5HT調(diào)節(jié)劑、MAO抑制劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(溴隱亭，doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、大麻素受體1拮抗劑、酰化作用剌激蛋白質(zhì)(ASP)調(diào)節(jié)劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、hCNTF模擬物或TR-β激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，抗脂肪制劑為瘦素或改良瘦素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗脂肪制劑為右旋苯丙胺或苯丙胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗脂肪制劑為芬氟拉明或右旋芬氟拉明。此外在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗脂肪制劑為西布曲明或西布曲明的單-和雙-脫甲基活性代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗脂肪制劑為奧利司他。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗脂肪制劑為馬吲哚、安非拉酮或芬特明。
另外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓活性化合物聯(lián)合給藥?？垢哐獕夯钚曰衔锏膶?shí)例為β-受體阻斷劑如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)抑制劑例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣離子通道阻斷劑如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米，和α-受體阻斷劑如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。另外，可以參考RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第19版，Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
顯而易見，可認(rèn)為本發(fā)明的保護(hù)范圍包括本發(fā)明化合物與一種或多種此前所述化合物且任選一種或多種其它藥學(xué)活性物質(zhì)的每個(gè)適當(dāng)組合。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明但不用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-苯基-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺
將0.14g 1-羥基苯并三唑、0.14cm32，4-二氯芐胺和0.14cm3三乙胺加至如Y.Shojiro等人，Chem.Pharm.Bull；19，(11)，第2354頁(yè)中所述制備的0.2g 3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸的10cm3二氯甲烷中。然后加入0.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。于19℃，攪拌混合物48小時(shí)。加入10cm3蒸餾水。有機(jī)層重復(fù)用10cm3標(biāo)準(zhǔn)鹽酸水溶液洗滌3次、然后用10cm3飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。混合物經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)(2kPa；45℃)。殘留物用10cm3二異丙基醚提取。不溶物質(zhì)經(jīng)燒結(jié)漏斗濾出，然后再用10cm3二異丙基醚洗滌。干燥后(10kPa；20℃)，得到28mg N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-苯基-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)約258℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.64(d，J＝6Hz2H)；7.40-7.60(mt5H)；7.66(寬峰s1H)；7.92(mt2H)；8.55(s1H)；10.04(寬峰t，J＝6Hz1H)；13.80-14.15(未拆分的寬峰1H)。-峰值374實(shí)施例2N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 將0.02cm3二甲基甲酰胺然后0.12cm3草酰氯加至如專利FR 2 481 284所述制備、溶于10cm3二氯甲烷的0.3g 3-氧代-6-(吡啶4-基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸中。于19℃，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。然后加入另一份0.12cm3草酰氯并于19℃將混合物再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物然后傾至含有0.19cm3三乙胺和0.21cm32，4-二氯芐胺的10cm3二氯甲烷溶液中。于19℃將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，然后經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，用10cm3二氯甲烷、10cm3蒸餾水并用10cm3標(biāo)準(zhǔn)鹽酸水溶液洗滌。干燥后(10kPa；20℃)，得到0.25gN-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為白色固體形式，熔點(diǎn)233℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.64(d，J＝6Hz2H)；7.45(mt2H)；7.66(寬峰s1H)；7.91(寬峰d，J＝5Hz2H)；8.62(s1H)；8.73(寬峰d，J＝5Hz2H)；9.95(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.25(未拆分的峰1H)。-峰值375.03實(shí)施例3N-芐基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.17cm3芐胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.22g N-芐基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)258℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.61(d，J＝6Hz2H)；7.25-7.45(mt5H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.64(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.93(寬峰t，J＝6Hz1H)。-峰值307實(shí)施例4N-(4-氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.19cm34-氯芐胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.2gN-(4-氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)250℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.60(d，J＝6Hz2H)；7.41(mt4H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.64(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.91(寬峰t，J＝6Hz1H)。-峰值341實(shí)施例5N-(2-氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.19cm32-氯芐胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.25g N-(2-氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為白色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.67(d，J＝6Hz2H)；7.35(mt2H)；7.40-7.55(mt2H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.63(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.95(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.25(s1H)。-峰值341實(shí)施例6N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.23cm32，4-二氯苯基乙胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.23g N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)202℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)3.00(t，J＝7Hz2H)；3.63(q，J＝7Hz2H)；7.38(dd，J＝8.5和2Hz1H)；7.44(d，J＝8Hz1H)；7.60(d，J＝2Hz1H)；7.90(d mt，J＝6Hz2H)；8.49(s1H)；8.68(d mt，J＝6Hz2H)；9.96(未拆分的峰1H)；13.50-14.50(未拆分的非常寬的峰1H)。-峰值389實(shí)施例7N-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺
如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.036g 2，4-二氯苯胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.16g N-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(400MHz，(CD3)2SOd6，加入數(shù)滴CD3COODd4，δ，以ppm表示)7.52(dd，J＝8.5和2.5Hz1H)；7.75(d，J＝2.5Hz1H)；7.96(d mt，J＝6Hz2H)；8.60(d，J＝8.5Hz1H)；8.75(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.77(s1H)。-峰值361實(shí)施例83-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.15cm34-(氨基甲基)吡啶和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.14g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-4-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)254℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.63(d，J＝6Hz2H)；7.35(寬峰d，J＝6Hz2H)；7.92(d mt，J＝6Hz2H)；8.53(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.99(t，J＝6Hz1H)；14.26(未拆分的峰1H)。-峰值308實(shí)施例93-氧代-6-吡啶-4-基-N-[3-(三氟甲基)芐基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.21cm33-(三氟甲基)芐胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.22g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[3-(三氟甲基)芐基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)224℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.68(d，J＝6Hz2H)；7.55-7.75(mt3H)；7.74(寬峰s1H)；7.91(dmt，J＝6Hz2H)；8.63(s1H)；8.72(d mt，J＝6Hz2H)；9.96(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.21(未拆分的峰1H)。-峰值375實(shí)施例103-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.21cm34-(三氟甲基)芐胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.22g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)227℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.69(d，J＝6Hz2H)；7.59(寬峰d，J＝8Hz2H)；7.73(寬峰d，J＝8Hz2H)；7.91(d mt，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(d mt，J＝6Hz2H)；10.04(非常寬的峰t，J＝6Hz1H)；14.24(未拆分的峰1H)。-峰值375實(shí)施例11N-(3，5-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.19cm33，5-二氯芐胺和0.19cm3三乙胺作為原料，得到0.025g N-(3，5-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為白色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.59(d，J＝6Hz2H)；7.43(mt2H)；7.51(mt1H)；7.91(d mt，J＝6Hz2H)；8.57(s1H)；8.70(d mt，J＝6Hz2H)；10.14(未拆分的峰1H)；14.18(未拆分的寬峰1H)。-峰值375實(shí)施例123-氧代-6-吡啶-4-基-N-(正-丁基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺
如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、0.02cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.15cm3正丁胺和0.19cm3三乙胺作為原料，并經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷和甲醇混合物(體積比97.5/2.5)，得到0.23g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(正-丁基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為白色固體形式，熔點(diǎn)209℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)0.93(t，J＝7Hz3H)；1.38(mt2H)；1.55(mt2H)；3.37(mt2H)；7.90(d mt，J＝6Hz2H)；8.60(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.50(t，J＝6Hz1H)；14.20(未拆分的峰1H)。-峰值273實(shí)施例133-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯 將0.733g 1-羥基苯并三唑、0.833g β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽、0.96cm3N，N-二異丙基乙胺和2.06g O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽依次加至溶于100cm3N，N-二甲基甲酰胺的0.94g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸中。于19℃，將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)。減壓(2kPa；55℃)蒸發(fā)除去溶劑。固體殘留物在20cm3二氯甲烷中研磨，抽濾并經(jīng)加熱爐減壓干燥(10kPa；20℃)。經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷，得到0.45g 3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，為白色固體形式，熔點(diǎn)180℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.22(t，J＝7Hz3H)；2.63(寬峰t，J＝6.5Hz2H)；3.62(q，J＝6.5Hz2H)；4.12(q，J＝7Hz2H)；7.92(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.61(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.69(寬峰t，J＝6.5Hz1H)。-峰值317實(shí)施例143-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例13的方法制備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲酰胺、0.233g 1-羥基苯并三唑、0.18cm33-(氨基甲基)吡啶、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到0.046g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為黃色固體形式，熔點(diǎn)262℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.62(d，J＝6Hz2H)；7.38(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；7.79(非常寬的峰d，J＝8Hz1H)；7.91(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.48(寬峰d，J＝5Hz1H)；8.60(寬峰s1H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.94(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.15(未拆分的峰1H)。-峰值308實(shí)施例153-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺
如實(shí)施例13的方法制備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲酰胺、0.233g 1-羥基苯并三唑、0.18cm32-(氨基甲基)吡啶、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到0.125g 3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為白色固體形式，熔點(diǎn)242℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.71(d，J＝6Hz2H)；7.33(寬峰dd，J＝8和5.5Hz1H)；7.42(寬峰d，J＝8Hz1H)；7.81(拆分的t，J＝8和2Hz1H)；7.93(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.57(寬峰d，J＝5.5Hz1H)；8.63(s1H)；8.73(寬峰d，J＝6Hz2H)；10.24(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.00-14.50(未拆分的非常寬的峰1H)。峰值308實(shí)施例16N-(3，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例13的方法制備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲酰胺、0.233g 1-羥基苯并三唑、0.19cm33，4-二氯芐胺、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到0.28g N-(3，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)265℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.58(d，J＝6Hz2H)；7.37(dd，J＝8和1.5Hz1H)；7.62(d，J＝8Hz1H)；7.64(mt1H)；7.91(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.92(寬峰t，J＝6Hz1H)；14.00-14.40(未拆分的非常寬的峰1H)。-峰值375實(shí)施例17N-(4-嗎啉-4-基芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例13的方法制備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、30cm3N，N-二甲基甲酰胺、0.233g 1-羥基苯并三唑、0.265g 4-嗎啉芐胺、0.31cm3N，N-二異丙基乙胺和0.65g O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，并經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷，得到0.13g N-(4-嗎啉-4-基芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為黃色固體形式，熔點(diǎn)252℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)3.09(t，j＝5Hz4H)；3.74(t，J＝5Hz4H)；4.48(d，J＝6Hz2H)；6.93(d，J＝8Hz2H)；7.24(d，J＝8Hz2H)；7.91(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.62(s1H)；8.72(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.85(非常寬的峰t，J＝6Hz1H)；14.22(未拆分的峰1H)。-峰值392，16實(shí)施例18
(三甲基甲硅烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-芐腈 將0.085g 4-二甲氨基吡啶和4.9cm3氯甲基乙氧基(三甲基甲硅烷基)依次加至溶于60cm3二氯甲烷的3g 4-羥基芐腈中，隨后加入5.62cm3三乙胺。于19℃將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，用10cm3標(biāo)準(zhǔn)鹽酸水溶液洗滌3次，然后順次用10cm3水、10cm3標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉且最后用10cm3飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，然后減壓(2kPa；45℃)蒸發(fā)。經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷，得到3.5g(三甲基甲硅烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-芐腈，為無(wú)色油狀形式。
質(zhì)譜EI，m/z＝206(M-SiCH3)+，m/z＝191(M-Si(CH3)2)+，m/z＝176(M-Si(CH3)3)+基礎(chǔ)峰值，m/z＝103(PhCN)+，m/z＝73(Si(CH3)3)+1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)-0.03(s9H)；0.89(t，J＝8Hz2H)；3.72(t，J＝8Hz2H)；5.35(s2H)；7.18(d，J＝9Hz2H)；7.79(d，J＝9Hz2H)。
(三甲基甲硅烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-芐胺 于約19℃的溫度下，將15.5cm3氫化鋁鋰摩爾溶液加至溶于70cm3四氫呋喃的3.5g(三甲基甲硅烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-芐腈中。加熱反應(yīng)物并于四氫呋喃的回流溫度下持續(xù)4小時(shí)。冷卻至約19℃的溫度后，將0.6cm3水加至反應(yīng)物，隨后加入0.6cm30.5N氫氧化鈉水溶液和1.8cm3水。得到的懸浮液經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾并將殘留物用1.8cm3四氫呋喃洗滌5次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，然后減壓(2kPa；45℃)蒸發(fā)。得到3.3g(三甲基甲硅烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-芐胺，為黃色油狀形式。
質(zhì)譜EI，m/z＝253M+，m/z＝194(M-CH3CH2OCH2)+基礎(chǔ)峰值，m/z＝180(M-Si(CH3)3+，m/z＝73(Si(CH3)3)+1H NMR質(zhì)譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)0.00(s9H)；0.90(t，J＝8Hz2H)；3.66(s2H)；3.71(t，J＝8Hz2H)；5.20(s2H)；6.95(寬峰d，J＝8.5Hz2H)；7.24(寬峰d，J＝8.5Hz2H)。
N-(4-羥基芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例13的方法制備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但采用0.6g 3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、60cm3N，N-二甲基甲酰胺、0.466g 1-羥基苯并三唑、0.91g(三甲基甲硅烷基)-2-乙氧基甲氧基-4-芐胺、0.6cm3N，N-二異丙基乙胺和1.31g O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，并于100×30mm HyPURITY5μm柱上經(jīng)高效液相層析純化后，洗脫劑25％-95％遞增的乙腈/水混合物(含有0.05％三氟乙酸)，得到0.16g N-(4-羥基芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.48(d，J＝6Hz2H)；6.75(d，J＝8Hz2H)；7.19(d，J＝8Hz2H)；8.05(寬峰d，J＝6Hz2H)；8.69(s1H)；8.79(寬峰d，J＝6Hz2H)；9.00-9.60(未拆分的寬峰1H)；9.74(t，J＝6Hz1H)；14.28(寬峰s1H)。-峰值323.11實(shí)施例194-芐氧基苯乙酮
于約19℃的溫度下，將14.5cm3芐基溴和16.75g碳酸鉀加至溶于180cm3丙酮的15g 4-羥基苯乙酮中。加熱反應(yīng)物并于丙酮回流溫度下持續(xù)4小時(shí)。冷卻至約19℃的溫度后，經(jīng)燒結(jié)漏斗抽濾反應(yīng)物并再用10cm3丙酮洗滌不溶物質(zhì)。將有機(jī)層減壓蒸發(fā)(2kPa；45℃)并將得到的固體溶于300cm3乙酸乙酯。有機(jī)溶液用100cm3水洗滌2次，然后用100cm3飽和的氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)(2kPa；45℃)。固體殘留物在20cm3戊烷中研磨，經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗抽濾并經(jīng)加熱爐減壓干燥(10kPa；20℃)。得到23.1g 4-芐氧基苯乙酮，為白色固體形式，熔點(diǎn)99℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)2.52(s3H)；5.21(s2H)；7.13(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.95(d，J＝9Hz2H)。
羥基[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯 將19cm3酮基丙二酸乙酯和2.5cm3吡啶加至23.1g 4-芐氧基苯乙酮中。加熱反應(yīng)物并持續(xù)回流12小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)物經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化，洗脫劑二氯甲烷和甲醇混合物(體積比99/1)。合并含有產(chǎn)物的餾分，然后減壓濃縮(45℃；5kPa)。得到的產(chǎn)物在150cm3乙醇中研磨，經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，用50cm3乙醇和50cm3異丙基醚洗滌2次，減壓干燥(2kPa；55℃)后，得到5.6g羥基[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯，熔點(diǎn)80℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.21(t，J＝7Hz6H)；3.65(s2H)；4.18(q，J＝7Hz4H)；5.22(s2H)；6.25(s1H)；7.14(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.94(d，J＝9Hz2H)。
6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯 于約19℃的溫度下，將1.69g二鹽酸肼加至溶于180cm3乙醇的5.6g羥基[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯中。加熱反應(yīng)物并持續(xù)回流12小時(shí)。冷卻后，減壓(2kPa；55℃)除去溶劑。固體殘留物在20cm3乙醇中研磨，經(jīng)燒結(jié)漏斗抽濾并經(jīng)加熱爐減壓干燥(10kPa；50℃)。得到3.85g 6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，為綠色固體形式，熔點(diǎn)239℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.32(t，J＝7Hz3H)；4.32(q，J＝7Hz2H)；5.19(s2H)；7.14(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.84(d，J＝9Hz2H)；8.30(s1H)；13.51(寬峰s1H)。
6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸 將33cm31摩爾氫氧化鈉溶液加至3.85g 6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯中。加熱反應(yīng)物并持續(xù)回流30分鐘。冷卻后，加入33cm31摩爾鹽酸溶液。
得到的懸浮液經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，將殘留物用25cm3水洗滌2次并經(jīng)加熱爐減壓干燥(10kPa；50℃)。得到3.05g 6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，為黃色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)5.20(s2H)；7.15(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.92(d，J＝9Hz2H)；8.42(s1H)。
N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[4-(芐氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例13的方法制備3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-羰基)氨基]丙酸乙酯，但采用1g 6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸、100cm3N，N-二甲基甲酰胺、0.523g 1-羥基苯并三唑、0.56cm32，4-二氯芐胺、1.1cm3N，N-二異丙基乙胺和1.47g O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為原料，得到1.02g N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[4-(芐氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為黃色固體形式，熔點(diǎn)225℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.53(d，J＝6Hz2H)；5.19(s2H)；7.15(d，J＝9Hz2H)；7.30-7.55(mt7H)；7.66(寬峰s1H)；7.86(d，J＝9Hz2H)；8.47(s1H)；10.24(未拆分的峰1H)；13.75-13.95(未拆分的寬峰1H)。
N-芐基-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺
將0.525g甲酸銨和0.022g氫氧化鈀加至溶于10cm3甲醇的0.4gN-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[4-(芐氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺。加熱反應(yīng)物并持續(xù)回流2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)物經(jīng)燒結(jié)漏斗抽濾并將不溶物質(zhì)重復(fù)用10cm3熱甲醇洗滌3次。減壓(2kPa；45℃)蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物自甲醇重結(jié)晶。經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾后，用10cm3甲醇洗滌2次并經(jīng)加熱爐減壓(10kPa；50℃)干燥，得到0.022g N-芐基-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為黃色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.53(d，J＝6Hz2H)；6.89(寬峰d，J＝9Hz2H)；7.20-7.45(mt5H)；7.75(寬峰d，J＝9Hz2H)；8.50(s1H)；10.02(t，J＝6Hz1H)。-峰值322N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺和N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[3-芐基-4-羥基苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 將5cm3三氟乙酸加至0.4g N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[4-(芐氧基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺中。加熱反應(yīng)物并持續(xù)回流2小時(shí)。冷卻后，減壓(2kPa；55℃)除去溶劑。殘留物于100×30mm HyPURITY5μm柱上經(jīng)高效液相層析純化，洗脫劑5％-95％遞增的乙腈/水混合物(含有0.05％三氟乙酸)。
得到0.021g N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[4-(羥基)苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為黃色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.63(d，J＝6Hz2H)；6.88(d，J＝8Hz2H)；7.45(s2H)；7.65(s1H)；7.75(d，J＝8Hz2H)；8.47(s1H)；9.90(未拆分的峰1H)；10.11(寬峰t，J＝6Hz1H)；13.78(未拆分的寬峰1H)。
也得到0.040g N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-[3-芐基-4-羥基苯基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為黃色固體形式，熔點(diǎn)約270℃的溫度。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)3.95(s2H)；4.62(d，J＝6Hz2H)；6.94(d，J＝8.5Hz1H)；7.10to7.35(mt5H)；7.44(mt2H)；7.60(dd，J＝8.5和2Hz1H)；7.65(mt2H)；8.45(s1H)；9.95(寬峰s1H)；10.07(寬峰t，J＝6Hz1H)；13.81(未拆分的峰1H)。
實(shí)施例20羥基(吡啶-2-氧代乙基)丙二酸二乙酯 如實(shí)施例19的方法制備羥基[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯，但采用13cm32-乙酰基吡啶、21cm3酮基丙二酸乙酯和2.5cm3吡啶作為原料，并經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷，得到31.1g羥基(吡啶-2-氧代乙基)丙二酸二乙酯，為褐色油狀形式。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.20(t，J＝7Hz6H)；3.90(s2H)；4.19(q，J＝7Hz4H)；6.38(s1H)；7.71(ddd，J＝7.5-5和1.5Hz1H)；7.97(寬峰d，J＝7.5Hz1H)；8.04(拆分的t，J＝7.5和1.5Hz1H)；8.76(寬峰d，J＝5Hz1H)。
6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯 如實(shí)施例19的方法制備6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，但采用31.1g羥基(吡啶-2-氧代乙基)丙二酸二乙酯、11.55g二鹽酸肼和700cm3醇作為原料，并經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷，然后自乙醇重結(jié)晶，得到6.9g 6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，為黃色固體形式，熔點(diǎn)182℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.33(t，J＝7Hz3H)；4.33(q，J＝7Hz2H)；7.50(ddd，J＝8-5和1.5Hz1H)；7.97(拆分的t，J＝8和2Hz1H)；8.08(寬峰d，J＝8Hz1H)；8.67(s1H)；8.70(ddd，J＝5-2和1.5Hz1H)；13.72(寬峰s1H)。
6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸 如實(shí)施例19的方法制備6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，但采用4g 6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯、49cm31摩爾氫氧化鈉溶液和50cm31摩爾鹽酸溶液作為原料，得到3.44g 6-吡啶-2-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，為淺褐色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)7.53(寬峰dd，J＝7.5和5Hz1H)；7.99(拆分的t，J＝7.5和1.5Hz1H)；8.13(寬峰d，J＝7.5Hz1H)；8.72(寬峰d，J＝5Hz1H)；8.83(s1H)；13.55-14.30(未拆分的峰2H)。
N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、1cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.21cm32，4-二氯芐胺和0.22cm3三乙胺作為原料，得到0.22g N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-2-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.65(d，J＝6Hz2H)；7.46(s2H)；7.55(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；7.67(寬峰s1H)；8.31(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.59(s1H)；8.68(dd，J＝5和2Hz1H)；9.10(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；10.09(t，J＝6Hz1H)。-峰值375實(shí)施例21羥基(吡啶-3-氧代乙基)丙二酸二乙酯
如實(shí)施例19的方法制備羥基[2-(4-芐氧基苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯，但采用8cm33-乙酰基吡啶、14cm3酮基丙二酸乙酯和2cm3吡啶作為原料，并經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷，得到8.85g羥基(吡啶-3-氧代乙基)丙二酸二乙酯，為褐色油狀形式。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.21(t，J＝7Hz6H)；3.76(s2H)；4.20(q，J＝7Hz4H)；6.44(s1H)；7.59(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；8.31(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.83(dd，J＝5和2Hz1H)；9.12(寬峰d，J＝2.5Hz1H)。
6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯 如實(shí)施例19的方法制備6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，但采用8.85g羥基(吡啶-3-氧代乙基)丙二酸二乙酯、3.67g二鹽酸肼和250cm3乙醇作為原料，并自乙醇重結(jié)晶后，得到3.6g 6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯，為綠色固體形式，熔點(diǎn)約150℃的溫度。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)1.33(t，J＝7Hz3H)；4.34(q，J＝7Hz2H)；7.54(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；8.28(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.41(s1H)；8.67(dd，J＝5和2Hz1H)；9.09(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；13.75(未拆分的峰1H)。
6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸 如實(shí)施例19的方法制備6-[4-(芐氧基)苯基]-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，但采用2g 6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸乙酯、24.5cm31摩爾氫氧化鈉溶液和25cm31摩爾鹽酸溶液作為原料，得到1.65g 6-吡啶-3-基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-甲酸，為米色固體形式，熔點(diǎn)260℃以上。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)7.55(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；8.33(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.56(s1H)；8.68(dd，J＝5和2Hz1H)；9.12(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；13.50-14.80(未拆分的非常寬的峰2H)。
N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺 如實(shí)施例2的方法制備N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，但采用0.3g 3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸、10cm3二氯甲烷、1cm3二甲基甲酰胺、0.12cm3草酰氯、0.21cm32，4-二氯芐胺和0.22cm3三乙胺作為原料，并經(jīng)硅膠(粒度40-63μm，于150kPa氬氣壓下)層析純化后，洗脫劑二氯甲烷和甲醇混合物(體積比90/10)，得到0.204g N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，為米色固體形式，熔點(diǎn)溫度約260℃。
1H NMR質(zhì)譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm表示)4.65(d，J＝6Hz2H)；7.46(s2H)；7.55(寬峰dd，J＝8和5Hz1H)；7.67(寬峰s1H)；8.31(ddd，J＝8-2.5和2Hz1H)；8.59(s1H)；8.68(dd，J＝5和2Hz1H)；9.10(寬峰d，J＝2.5Hz1H)；10.09(t，J＝6Hz1H)。-峰值375如果沒有特別指明，根據(jù)上文所述方法合成列于下表中的實(shí)施例化合物。


































實(shí)施例416-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺a)3，6-二氯-噠嗪-4-甲酸于40℃，將24.9g 3，6-二氯-4-甲基噠嗪和56.7g重鉻酸鉀的250ml濃硫酸溶液攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物傾至1.5l冰水中并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和飽和NaCl溶液提取，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接采用。
產(chǎn)率27.1gMSM+1＝193.1b)6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸于50℃，將27g 3，6-二氯-噠嗪-4-甲酸在濃硫酸和水11混合物中攪拌6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物后，結(jié)晶出純凈產(chǎn)物并過(guò)濾。
產(chǎn)率12.48g
MSM+1＝175.1c)6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺于5-10℃，將草酰氯加至8.73g 6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸和1ml DMF的250ml THF溶液中并將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將其蒸發(fā)至干，殘留物溶于450ml THF中并加入13.8g碳酸鉀和7.2g 4-氯-芐基酰胺的THF溶液。于室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸餾除去溶劑，殘留物懸浮于100ml水并將pH調(diào)至6.4。吸出得到的沉淀，再懸浮于50ml水并將pH調(diào)至3。然后，濾出沉淀并在干燥器中經(jīng)五氧化磷干燥。
產(chǎn)率9.3gMSM+1＝298。
d)6-氯-3-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺將8.6g 6-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺溶于100ml純DMF中并加入4.8g N，N-二異丙基乙胺，然后于室溫下攪拌30分鐘。然后，滴加5.9g三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物并于室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物加至1000ml水中處理，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。蒸餾除去溶劑后，將殘留物層析純化(硅膠，正-庚烷/乙酸乙酯)。
產(chǎn)率7.6gMSM+1＝428.18。
e)6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺128.5mg 6-氯-3-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺、91.8mg 2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚、82.9mg K2CO3和32.1mg三苯膦的3.2mlDME/H2O(2/1)溶液經(jīng)導(dǎo)入氬脫氣。然后，用乙酸乙酯稀釋混合物并用0.5NHCl洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，蒸餾除去溶劑并將粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化(柱125×25，封端的PurospherStar RP18柱，5μm；溶劑A水(0.05％HCOOH)，B乙腈(0.05％HCOOH))。
產(chǎn)率70.7mgMSM+1＝516.31f)6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺將70.7mg 6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯-芐基酰胺、60μl乙二硫醇和60μl水溶于750μl TFA并于室溫下攪拌3小時(shí)。然后，蒸餾除去溶劑并將粗品產(chǎn)物經(jīng)HPLC純化(柱125×25，封端的PurospherStar RP18柱，5μm；溶劑A水(0.05％HCOOH)，B乙腈(0.05％HCOOH))。
產(chǎn)率19.7mgMSM+1＝386.14測(cè)定IC50值的功能測(cè)定Tau-磷酸化經(jīng)測(cè)定對(duì)成年大鼠皮層部分的Tau蛋白磷酸化的抑制作用來(lái)測(cè)定化合物的活性。
由斷頭處死的8-10周大的雄性O(shè)FA大鼠(Iffa-Credo)制備厚約300μm的皮層部分。于37℃，將其在含有丙酮酸鹽和葡萄糖4.5g/l的5ml DMEM培養(yǎng)基中培育40分鐘。然后用培養(yǎng)基洗滌該部分二次，分配于微管中(50μl于500μl培養(yǎng)基中，在存在或不存在試驗(yàn)化合物的條件下)，并于37℃攪拌下進(jìn)行培育。兩小時(shí)后，經(jīng)離心過(guò)濾停止實(shí)驗(yàn)。將該部分洗滌、超聲并于4℃下18300g離心15分鐘分離。經(jīng)基于Lowry方法的商業(yè)分析法(BCA蛋白質(zhì)分析，Pierce)，測(cè)定上清液中蛋白的濃度。
將樣本于70℃預(yù)先變性10分鐘，在MOPS-SDS緩沖液存在下，于4-12％Bis-Tris垂直凝膠上分離并電轉(zhuǎn)移至硝基纖維素膜上。用它們的單克隆抗體AD2進(jìn)行免疫標(biāo)記，該抗體可以特異性識(shí)別Tau蛋白的磷酸化表位Ser396/404。通過(guò)加入第二種抗體，該抗體直接針對(duì)小鼠IgG且與過(guò)氧化物酶和化學(xué)發(fā)光物質(zhì)偶合，來(lái)顯示免疫活性蛋白。采用來(lái)自Syngene(GeneGnome，Ozyme)的‘GeneTools’軟件對(duì)獲得的放射自顯影圖進(jìn)行最終定量，從而測(cè)定IC50。
式(I)化合物具有非常有益的活性，具體而言，某些化合物的IC50值低于100μM。
GSK-3β在384孔板(小體積板，白色，GREINER)上，基于AlphaScreen技術(shù)，采用人重組GSK-3β和已接觸過(guò)抗原的(前磷酸化)底物肽(衍生自糖原合成酶且含有磷酸化位點(diǎn)3a、b和c)，測(cè)定GSK-β活性。于室溫下，將最終體積為11μl，2μl化合物(1nM-100mm于激酶緩沖液中，保持恒定于0.9％的DMSO)、2μl GSK-3β溶液(0.18 nM)和2μl biot.磷酸糖原合成酶肽(34nM)的激酶緩沖液(20mm Hepes，pH 7.4，10mM MgCl，200mm EDTA，1mmDTT，0.1mg/ml BSA，10μM ATP)一起培育60分鐘。加入2.5ml供體珠(20μg/ml)和2.5ml抗體(抗磷酸糖原合成酶1∶2000)包被的受體珠(40μg/ml)的AlphaScreen檢測(cè)緩沖液(20mm Hepes，pH 7.4，10mM MgCl，40mmEDTA，1mm DTT，0.1mg/ml BSA)，于室溫下將板培育(在暗處！)過(guò)夜，然后置于讀板儀上(Alphaquest或Fusion)測(cè)定最終熒光。IC50值由對(duì)空白值(不存在GSK-3β)校正的擬合曲線計(jì)算，以一式三份進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中A代表A1或A2 R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、多環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自鹵素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；Ar為未取代的或至少單取代的芳基或雜芳基；所述取代基選自鹵素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲?；⑷谆腿籽趸?，并且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽；前提是當(dāng)Ar為被含有氮的雜環(huán)基或雜芳基至少單取代的苯基時(shí)，A不為-C(O)NH(C1-C6-烷基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中A為A1；R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、多環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，所述取代基選自鹵素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲?；?、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，在式(I)中R為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-、C3-C10-環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C10-烷基)-，所述取代基選自鹵素、-CN、C1-C10-烷基、-NO2、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、氧代、-C(O)R1、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟乙氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲?；?、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，在式(I)中Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、異噁唑基、苯并[b]噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，所述取代基選自鹵素、-CN、NO2、C1-C10-烷基、-OR1、-C(O)OR1、-O-C(O)R1、-NR1R2、-NHC(O)R1、-C(O)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SR1、-S(O)R1、-SO2R1、-NHSO2R1、-SO2NR1R2、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-、甲?；?、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和雜芳基又可以至少被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；R1和R2彼此互相獨(dú)立為氫；未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C10-烷基)-、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(C1-C10-烷基)-或雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、NO2、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、OH、COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、甲?；?、三氟甲基和三氟甲氧基；雜芳基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；芳基為苯基、茚滿基、茚基或萘基；雜環(huán)基為包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-10元脂族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，在式(I)中A為A1；R為未取代的或至少單取代的芳基-(C1-C6-烷基)-或雜芳基-(C1-C6-烷基)-，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、-OH、-O-芳基、C1-C6-烷氧基、-O-(C1-C6-亞烷基)-N(C1-C6-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環(huán)烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH-雜芳基、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-SO2(C1-C6-烷基)、-SO2NH2、-C(O)-雜環(huán)基、-C(NH)NH2、雜環(huán)基、芳基-(C1-C6-烷基)-、芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為咪唑基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，在式(I)中A為A1；Ar為未取代的或至少單取代的苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基，所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C10-環(huán)烷基)、-NH(雜環(huán)基-(C1-C6-烷基-))、-NH(芳基-(C1-C6-烷基-))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、芳基和雜芳基，并且芳基、雜環(huán)基和雜芳基又可以至少被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取代；雜芳基為吡啶基或嘧啶基；芳基為苯基或萘基；雜環(huán)基為嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，在式(I)中A為A1；R為未取代的或至少單取代的芐基、苯基乙基-、苯基丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基-，所述取代基選自氯、溴、氟、三氟甲基和羧基；Ar為未取代的或至少單取代的吡啶-4-基、嘧啶-4-基或苯基，所述取代基選自甲氨基-、乙氨基-、丙氨基-、丁氨基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、(苯基乙基)氨基-、芐基氨基-和(嗎啉基乙基)氨基-；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，選自6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-吡啶-3-基-丙基)-酰胺，6-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(3-氯代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，4-({[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，4-({[6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，6-(3-氟代-4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，R-3-氧代-6-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺，6-(4-羥基-苯基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-芐基酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)芐基]-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-溴代-芐基酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，N-(2，4-二氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺，3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫-噠嗪-4-甲酸4-氯代-2-氟代-芐基酰胺，和N-(4-氯芐基)-3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氫噠嗪-4-甲酰胺；或者它們的外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽。
9.用作藥物的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或它們生理學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療觀察到Tau蛋白質(zhì)磷酸化的疾病的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或它們生理學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)為GSK-3β抑制劑的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或它們生理學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療下列疾病的藥物中的用途神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、顱和脊柱損傷以及外圍神經(jīng)病、肥胖病、代謝性疾病、II型糖尿病、原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病、多囊卵巢綜合征、綜合征X、免疫缺陷或癌癥。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述神經(jīng)退行性疾病為阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、額頂骨性癡呆、皮質(zhì)基底核變性癥或匹克氏病.
14.權(quán)利要求12的用途，用于預(yù)防和/或治療II型糖尿病或阿爾茨海默氏病。
15.藥物制劑，該藥物制劑包括至少一種有效劑量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)定義的化合物或它們生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)上可接受的載體。
16.權(quán)利要求15的藥物制劑，所述藥物制劑以下列形式存在丸劑、片劑、糖錠、包衣片劑、顆粒、膠囊、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖漿劑、乳液、混懸液、錠劑、栓劑、注射或輸注溶劑、軟膏、酊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、粉劑、噴霧劑、透皮治療系統(tǒng)、鼻噴劑、氣霧劑混合物、微囊、植入劑、棒劑或膏劑。
17.制備權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中a)使式(IV)化合物 其中Y1為鹵素、B(OH)2或Sn(C1-C10-烷基)，且Y2為H或保護(hù)基團(tuán)，在鈀絡(luò)合物存在下，與Ar-Z一起轉(zhuǎn)化，其中Z為B(OH)2、B(C1-C10-烷氧基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn-(C1-C10-烷基)或鹵素，或者b)前提是在A為A1的式(I)中，式(II)化合物 其中X為-OH、C1-C10-烷氧基、氯或-O-C(O)O-(C1-C10-烷基)，與RNH2一起轉(zhuǎn)化。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的噠嗪酮衍生物，在該式中，A為A1或A2；R為未取代的或至少單取代的C
文檔編號(hào)C07D401/04GK1741999SQ200380105057
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2003年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月19日
發(fā)明者S·赫爾德, T·瑙曼, K·舍納芬格, D·W·威爾, H·馬特, G·米勒, D·勒敘斯, B·博杜安, T·魯尼, F·阿萊, G·蒂拉博斯奇 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥德國(guó)有限公司