專利名稱：用作cox－1抑制劑的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物學(xué)活性的吡唑化合物、其制備方法以及包含它們的藥用組合物。
背景技術(shù)：
已知兩種環(huán)氧合酶同工酶，即環(huán)氧合酶-I(COX-I)和環(huán)氧合酶-II(COX-II)(Proc.Nat.Acad.Sci.USA 88，2692-2696(1991))。
傳統(tǒng)非甾體抗炎化合物(NSAID)對COX-I和COX-II均具有抑制活性(J.Biol.Chem.，268，6610-6614(1993)等)。用其治療會(huì)對胃腸道產(chǎn)生不良作用，例如出血、糜爛、胃腸潰瘍等。
據(jù)報(bào)道，選擇性抑制COX-II的抗炎和鎮(zhèn)痛作用與傳統(tǒng)的NSAID相當(dāng)，但較少產(chǎn)生某些胃腸不良作用(Pro.Nat.Acad.Sci.USA，91，3228-3232(1994))。因此，已制備了多種選擇性COX-II抑制劑。然而，據(jù)報(bào)道這些“選擇性COX-II抑制劑”對腎有一定副作用和/或?qū)毙蕴弁吹男Ч患选?br> 另外，一些化合物(例如SC-560、莫苯唑酸等)對COX-I具有一定選擇抑制活性。WO98/57910介紹了具有這種活性的一些化合物。然而，由于它們會(huì)引起胃腸道紊亂，其抑制COX-I的選擇性似乎還不足以將這些化合物用作臨床上可接受的滿意的鎮(zhèn)痛劑。
WO02/055502介紹了一些具有環(huán)氧合酶抑制活性的吡啶衍生物，尤其是環(huán)氧合酶-I抑制活性的吡啶衍生物。另外，WO03/040110介紹了一些具有環(huán)氧合酶抑制活性的三唑衍生物，尤其是環(huán)氧合酶-I抑制活性的三唑衍生物。而WO99/51580介紹了一些對細(xì)胞因子產(chǎn)生具有抑制活性的三唑衍生物。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及具有藥物學(xué)活性(例如環(huán)氧合酶(下文稱為COX)抑制活性)的吡唑化合物、其制備方法、包含它們的藥用組合物及其用途。
因此，本發(fā)明目的之一提供具有COX抑制活性的吡唑化合物。
再一方面，本發(fā)明提供制備吡唑化合物的方法。
進(jìn)一方面，本發(fā)明提供包含作為有效成分的吡唑化合物的藥用組合物。
更進(jìn)一方面，本發(fā)明提供吡唑化合物在制備用于治療或預(yù)防多種疾病的藥物上的用途。
本發(fā)明新型吡唑化合物可為以下通式(I)化合物或其鹽 其中R1為氫或低級烷基；R2為任選被鹵素、羥基、低級烷氧基亞氨基或低級烷氧基取代的低級烷基；低級烯基；環(huán)烷基；氰基；低級烷?；?；環(huán)烷基羰基；N，N-二(低級)烷基氨基甲?；话被柞；籒-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲?；?；氨基；二(低級)烷基氨基；低級烷氧基羰基氨基；N，N-二(低級)烷基氨基甲酰基氨基；N-(N，N-二(低級)烷基氨基甲?；?-N-低級烷基氨基；鹵素；羥基；羧基；低級烷氧基羰基；芳?；?；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基；低級烷基磺?；蝗芜x被低級烷氧基、N，N-二(低級)烷基氨基甲?；螓u素取代的低級烷氧基；環(huán)烷氧基；低級烷硫基；或低級烷基亞磺?；?；R3為任選被氨基、氨基甲?；被虻图壨榛酋；被〈牡图壨榛?；鹵素；氰基；羥基；低級烷酰氧基；低級亞烷基二氧基；任選被以下基團(tuán)取代的低級烷氧基芳基、羥基、氰基、氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺酰基氨基或氨基甲?；被幌趸?；氨基；雜環(huán)基；低級烷硫基；低級烷基亞磺?；换虻图壨榛酋；籖4為氫；氰基；任選被鄰苯二甲?；虻图壨榛〈陌被环蓟?；雜環(huán)基；低級烷氧基；羥基；低級烷基磺酰氧基；低級烷酰氧基；被以下基團(tuán)取代的低級烷基三苯甲基氨基和低級烷氧基羰基、氨基和低級烷氧基羰基、氨基和羧基、氨基和氨基甲?；?、或者氨基和羥基；N-低級烷氧基羰基-N-低級烷基氨基；任選被鹵素取代的低級烷酰基；羧基；低級烷基磺?；?；磺基；低級烷基甲硅烷基氧基；低級烷氧基羰基；任選被低級烷基取代的氨磺?；?；任選被低級烷基取代的氨基甲酰基；低級烷硫基；低級烷基亞磺?；话奔柞Ｑ趸?；硫脲基；或以下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)R5-G-J-其中G為-CO-或-SO2-；J為-N(R6)-(其中R6為氫或低級烷基)；且R5為任選被低級烷氧基羰基或低級烷基取代的氨基；任選被羥基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷酰氧基、氨基或鹵素取代的低級烷基；低級烷氧基；氫；雜環(huán)基；或芳基；X為O、S、SO或SO2；Y為CH或N；Z為低級亞烷基或低級亞烯基；且m為0或1；前提條件是當(dāng)R4為氫時(shí)；
則R3為被氨基、氨基甲酰基氨基或低級烷基磺?；被〈牡图壨榛?；或被以下基團(tuán)取代的低級烷氧基芳基、羥基、氰基、氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被虬被柞；被?。
本發(fā)明目標(biāo)化合物(I)可通過以下方法制備。
方法(1)
方法(2) 在上述方法中，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和m與上文定義相同，Xa為O或S，且Q為羥基或酸殘基。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，因此，它們可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括異構(gòu)體混合物和單一的各種異構(gòu)體。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物也可以互變異構(gòu)形式存在，本發(fā)明包括互變體混合物和單一的各種異構(gòu)體。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物和其鹽可為溶劑化物的形式，其屬于本發(fā)明范疇。溶劑化物優(yōu)選包括水合物和乙醇化物。
本發(fā)明范疇還包括適于生物學(xué)研究的放射性標(biāo)記的結(jié)構(gòu)式(I)化合物衍生物。
在本發(fā)明說明書的上文和下文說明中，屬于本發(fā)明范疇的多種定義的合適實(shí)例下文詳細(xì)說明。
除非另有說明，術(shù)語“低級”是指具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
因此，“低級烷基”以及術(shù)語“低級烷硫基”、“低級烷基亞磺?；?、“低級烷基磺?；焙汀暗图壨榛酋；被敝械牡图壨榛糠质侵钢辨溁蛑ф溨鍩N，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等，并且優(yōu)選(C1-C4)烷基、更優(yōu)選(C1-C2)烷基、最優(yōu)選甲基。
“鹵素”可包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，并且優(yōu)選氟原子或氯原子、更優(yōu)選氯原子。
“被鹵素取代的低級烷基”是指其中上述低級烷基被一個(gè)或多個(gè)(更優(yōu)選1-5個(gè)、最優(yōu)選1-3個(gè))上述鹵素原子取代的一價(jià)基團(tuán)，例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選被鹵素取代的(C1-C4)烷基、更優(yōu)選被鹵素取代的(C1-C2)烷基、更優(yōu)選被氟取代的(C1-C2)烷基、更優(yōu)選被氟取代的甲基、最優(yōu)選二氟甲基或三氟甲基。
“被羥基取代的低級烷基”是指其中上述低級烷基被OH基團(tuán)取代的一價(jià)基團(tuán)，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、1-羥異丙基、2-羥異丙基、羥丁基、羥異丁基、羥叔丁基、羥己基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選被羥基取代的(C1-C4)烷基、更優(yōu)選被羥基取代的(C1-C3)烷基。
“低級烯基”是指具有一個(gè)以上碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈脂族烴，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等，并且優(yōu)選(C2-C4)烯基、更優(yōu)選(C2-C3)烯基。
“低級烷氧基”是指直鏈或支鏈脂族烴氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選(C1-C4)烷氧基、更優(yōu)選(C1-C2)烷氧基、最優(yōu)選甲氧基。
“環(huán)烷基”以及術(shù)語“環(huán)烷基羰基”和“環(huán)烷氧基”中的環(huán)烷基部分是指C3-C10環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、冰片基、金剛烷基等，并且優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基、更優(yōu)選C3-C5環(huán)烷基、最優(yōu)選環(huán)丙基或環(huán)戊基。
“二(低級)烷基氨基”是指被相同或不同的上述(低級)烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基、丁基乙基氨基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選[二(C1-C4)烷基]氨基、更優(yōu)選[二(C1-C4)烷基]氨基、最優(yōu)選二甲基氨基。
“低級烷氧基羰基”和術(shù)語“低級烷氧基羰基氨基”中的低級烷氧基羰基部分是指-CO2-[(低級)烷基]，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等，并且優(yōu)選[(C1-C4)烷氧基]羰基、更優(yōu)選乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
“低級烷?；笔侵副粴浠蛏鲜?低級)烷基取代的羰基，例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、2-甲基丙酰基、戊?；?、2，2-二甲基丙?；?、己?；蝾愃苹鶊F(tuán)，并且優(yōu)選(C1-C5)烷?；⒏鼉?yōu)選(C2-C3)烷?；⒆顑?yōu)選乙?；?br> “環(huán)烷基羰基”是指被上述環(huán)烷基取代的羰基，例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基、冰片基羰基、金剛烷基羰基等，并且優(yōu)選[(C3-C6)環(huán)烷基]羰基、更優(yōu)選[(C3-C5)環(huán)烷基]羰基、最優(yōu)選環(huán)丙基羰基。
“N，N-二(低級)烷基氨基甲?；焙托g(shù)語“N，N-二(低級)烷基氨基甲?；被敝械腘，N-二(低級)烷基氨基甲酰基部分是指被上述相同或不同的低級烷基取代的氨基甲?；?，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、二丙基氨基甲酰基、二異丙基氨基甲?；⒍』被柞；⒍惗』被柞；?、二戊基氨基甲酰基、二己基氨基甲?；⒁一谆被柞；?、甲基丙基氨基甲酰基、丁基甲基氨基甲?；?、乙基丙基氨基甲?；⒍』一被柞；?，并且優(yōu)選[二(C1-C4)烷基]氨基甲?；?、更優(yōu)選[二(C1-C2)烷基]氨基甲酰基、最優(yōu)選二甲基氨基甲酰基或乙基甲基氨基甲?；?。
“被鹵素取代的低級烷氧基”是指其中上述低級烷氧基被一個(gè)或多個(gè)(更優(yōu)選1-5個(gè)、最優(yōu)選1-3個(gè))上述鹵素原子取代的一價(jià)基團(tuán)，例如氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，3，3，3-五氟乙氧基、氟丙氧基、氟丁氧基、氟己氧基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選被鹵素取代的(C1-C4)烷氧基、更優(yōu)選被鹵素取代的(C1-C2)烷氧基、更優(yōu)選被氟取代的(C1-C2)烷氧基、更優(yōu)選被氟取代的乙氧基、最優(yōu)選2，2-二氟乙氧基。
“被氨基取代的低級烷基”是指其中上述低級烷基被氨基取代的一價(jià)基團(tuán)，例如氨基甲基、2-氨基乙基、氨基丙基、1-氨基異丙基、2-氨基異丙基、氨基丁基、氨基異丁基、氨基叔丁基、氨基己基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選被氨基取代的(C1-C4)烷基、更優(yōu)選被氨基取代的(C1-C2)烷基。
“被氨基甲酰基氨基取代的低級烷基”是指其中上述(低級)烷基被氨基甲?；被?脲基)取代的一價(jià)基團(tuán)，例如氨基甲?；被谆?、2-(氨基甲酰基氨基)乙基、氨基甲?；被?-(氨基甲?；被?異丙基、2-(氨基甲?；被?異丙基、氨基甲?；被』?、氨基甲?；被惗』?、氨基甲?；被宥』?、氨基甲?；被夯蝾愃苹鶊F(tuán)，并且優(yōu)選被氨基甲?；被〈?C1-C4)烷基、更優(yōu)選被氨基甲酰基氨基取代的(C1-C2)烷基。
“芳基”和術(shù)語“芳?；敝械姆蓟糠质侵阜甲鍩N基，例如苯基、萘基、茚基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選(C6-C10)芳基、更優(yōu)選苯基。
“芳酰基”是指被上述芳基取代的羰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選苯甲酰基。
“低級烷酰氧基”是指其中氧原子被上述低級烷?；〈囊粌r(jià)基團(tuán)，低級烷?；缂柞；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、2-甲基丙?；⑽祯；?、2，2-二甲基丙?；?、己?；蝾愃苹鶊F(tuán)，并且優(yōu)選[(C1-C4)烷酰基]氧基、更優(yōu)選[(C1-C2)烷?；鵠氧基、最優(yōu)選乙酰氧基。
“低級亞烷基”是指直鏈或支鏈脂族烴二價(jià)基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、亞丙基、甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等，并且優(yōu)選(C1-C4)亞烷基、更優(yōu)選(C1-C2)亞烷基。
“低級亞烷基二氧基”是指-O-[(低級)亞烷基]-O-基團(tuán)。即這種情形的R3為二價(jià)基團(tuán)并且還于下一個(gè)碳原子被取代。這種基團(tuán)的實(shí)例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、甲基亞乙基二氧基、亞丙基二氧基等，并且優(yōu)選[(C1-C4)亞烷基]二氧基、更優(yōu)選[(C1-C2)亞烷基]二氧基、最優(yōu)選亞甲基二氧基。
“被芳基取代的低級烷氧基”是指其中上述低級烷氧基被上述芳基取代的一價(jià)基團(tuán)。
“被羥基取代的低級烷氧基”是指其中上述低級烷氧基被羥基取代的一價(jià)基團(tuán)。
“被氰基取代的低級烷氧基”是指其中上述(低級)烷氧基被氰基取代的一價(jià)基團(tuán)，例如氰基甲氧基、氰基乙氧基、氰基丙氧基、氰基丁氧基等，并且優(yōu)選被氰基取代的(C1-C4)烷氧基、更優(yōu)選被氰基取代的(C1-C2)烷氧基、最優(yōu)選氰基甲氧基。
“被氨基取代的低級烷氧基”是指其中上述低級烷氧基被氨基取代的一價(jià)基團(tuán)。
“被低級烷氧基羰基氨基取代的低級烷氧基”是指被上述低級烷氧基羰基取代的氨基取代的低級烷氧基。
“被低級烷基磺?；被〈牡图壨檠趸笔侵钙渲猩鲜龅图壨檠趸簧鲜龅图壨榛酋；被〈囊粌r(jià)基團(tuán)。
“被氨基甲?；被〈牡图壨檠趸笔侵钙渲猩鲜龅图壨檠趸?氨基甲?；?氨基(脲)取代的一價(jià)基團(tuán)，例如[(氨基甲?；?氨基]甲氧基、[(氨基甲酰基)氨基]乙氧基、[(氨基甲?；?氨基]丙氧基、[(氨基甲酰基)氨基]氰基丁氧基等，并且優(yōu)選被[(氨基甲?；?氨基]取代的(C1-C4)烷氧基、更優(yōu)選被[(氨基甲酰基)氨基]取代的(C1-C2)烷氧基、最優(yōu)選氨基甲?；被籽趸?br> “低級烷氧基(alkoky)羰基氨基”是指被上述低級烷氧基羰基取代的氨基。
“低級烷基磺酰基氨基”是指被上述低級烷基取代的磺?；被?br> 合適的“雜環(huán)基”可為包含至少一個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的基團(tuán)，且可包括飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，并且優(yōu)選雜環(huán)基可為包含N的雜環(huán)基，例如包含1-4個(gè)氮原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等]、四唑基[例如1H-四唑基、2H-四唑基等]等；包含1-4個(gè)氮原子的飽和3-至7-元雜單環(huán)基團(tuán)[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基等]；包含1-5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等]、喹喔啉基等；包含氧原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡喃基、呋喃基等；包含氧原子的飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如1H-四氫吡喃基、四氫呋喃基等；包含1-2個(gè)硫原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基等；包含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]、噁唑啉基[例如2-噁唑啉基等]等；包含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)[例如嗎啉基等]；包含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基等]；包含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等]等；包含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)[例如噻唑烷基等]；包含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等]；包含1-2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氫吡喃基等]等。
所述“雜環(huán)基”可被上述低級烷基或氧代取代，其中優(yōu)選哌啶基、吡咯基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、異吲哚-1，3-二酮-2-基或1-甲基-1H-咪唑基。
術(shù)語“雜環(huán)基羰基”中的雜環(huán)部分是指上述雜環(huán)基，優(yōu)選哌啶基。
“低級烷基磺酰氧基”是指被上述低級烷基取代的磺酰氧基。
“被鹵素取代的低級烷?；笔侵副簧鲜鳆u素取代的上述低級烷?；?，例如三氟乙?；?。
“低級烷基甲硅烷基氧基”是指被相同或不同上述(低級)烷基取代的甲硅烷基氧基，例如三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基或類似基團(tuán)，并且優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基氧基。
“酸殘基”是指鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)、鏈烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)等。
優(yōu)選這樣的化合物(I)R1為氫；R2為任選被鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、鹵素、或任選被鹵素取代的低級烷氧基；R3為低級烷氧基；R4為R5-G-J-(其中G為-CO-或-SO2-，J為-NH-，R5為氨基或低級烷基)；X為O；Y為CH或N；Z為低級亞烷基；而m為0或1。
化合物(I)的合適鹽為藥物學(xué)上可接受的常規(guī)無毒鹽，包括金屬鹽例如堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽等)、有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)、無機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽等)、氨基酸(例如精氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸等)鹽或類似鹽。
下面詳細(xì)說明制備目標(biāo)化合物的方法。
方法(1)目標(biāo)化合物(Ia)或其鹽可通過化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽在酸性條件(例如，使用乙酸)下反應(yīng)制備。
化合物(Ia)和(III)的合適的鹽可與化合物(I)的實(shí)例鹽相同。
化合物(II)的合適鹽可為化合物(I)的酸加成鹽實(shí)例。
反應(yīng)在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，溶劑例如水、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等或其混合物。
反應(yīng)溫度不重要，反應(yīng)通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
根據(jù)起始原料，形成雜環(huán)但不形成吡唑環(huán)。在這種情形下，需要脫水以便形成吡唑環(huán)。
脫水過程在較高溫度下進(jìn)行。
方法(2)目標(biāo)化合物(Ib)或其鹽可通過化合物(IV)或其鹽與化合物(V)或其鹽反應(yīng)制備。
化合物(Ia)、(IV)和(V)的合適的鹽可為化合物(I)的實(shí)例鹽。
當(dāng)該反應(yīng)使用Q為鹵素的化合物(V)時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在存在堿例如堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)、氫化物或氫氧化物或者其碳酸鹽或碳酸氫鹽下進(jìn)行。
當(dāng)該反應(yīng)使用Q為羥基的化合物(V)時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在存在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在不利影響反應(yīng)的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，溶劑例如水、二氧雜環(huán)己烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、乙腈、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、或其混合物。
反應(yīng)溫度不重要，該反應(yīng)可在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
為了說明目標(biāo)化合物(I)的有用性，化合物(I)的藥理學(xué)測試數(shù)據(jù)如下。
鎮(zhèn)痛活性對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用(i)測試方法研究單一劑量藥物對大鼠關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛活性。
對7周齡的Lewis大鼠的右后足墊注射含0.5mg結(jié)核桿菌(DifcoLaboratories，Detroit，Mich.)的50μl液體石蠟從而誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。將關(guān)節(jié)炎大鼠隨機(jī)分組(n＝10)，根據(jù)第22天的左后爪疼痛閾且體重進(jìn)行藥物治療。
給予藥物(受試化合物)，給藥2小時(shí)后測量痛閾。通過Randall-Selitto法評定痛覺過敏強(qiáng)度。用平衡壓力儀(Ugo Basile Co.Ltd.，Varese，Italy)壓迫踝關(guān)節(jié)測定左后爪(未注射的后爪)的機(jī)械痛閾。以克表示大鼠尖叫或掙扎閾壓。將藥物處理的大鼠閾壓與未處理的大鼠閾壓對比。1.5比率的劑量為有效劑量。
(ii)測試結(jié)果
抗COX-I和COX-II抑制活性(全血測定)(i)測試方法COX-I全血測定用沒有抗凝血?jiǎng)┑淖⑸淦鲝闹驹刚卟杉迈r血液。受驗(yàn)者沒有明顯的炎癥并且在血液采集前至少7天沒有服用任何藥物。
取血后立即將500μl等份的人全血與2μl二甲亞砜溶媒或最終濃度的受試化合物于37℃溫育1小時(shí)以便血液凝塊。使用適當(dāng)處理(未溫育)作為空白對照。于溫育結(jié)束時(shí)，加入5μl 250mM消炎痛以中止反應(yīng)。血液于4℃以6000×g離心分離5分鐘獲得血清。將100μl等份血清與400μl甲醇混合使蛋白質(zhì)沉淀。于4℃以6000×g離心分離5分鐘獲得上清液，根據(jù)廠商提供的方法用酶免疫測定試劑盒測定TXB2。對于受試化合物，結(jié)果以血栓烷B2(TXB2)產(chǎn)物相對于包含二甲亞砜溶媒的對照溫育的抑制百分率表示。
分析數(shù)據(jù)，將指示濃度的受試化合物轉(zhuǎn)化為對數(shù)值并進(jìn)行單純的線性回歸。IC50值通過最小二乘法計(jì)算。
COX-II全血測定用注射器從志愿者采集新鮮血液到肝素化試管。受驗(yàn)者沒有明顯的炎癥并且在血液采集前至少7天沒有服用任何藥物。
將500μl等份的人全血與2μl二甲亞砜溶媒或2μl最終濃度的受試化合物于37℃溫育15分鐘。然后與10μl5mg/ml脂多糖于37℃溫育24小時(shí)以誘導(dǎo)COX-II。使用適當(dāng)?shù)腜BS處理(無LPS)作為空白對照。于溫育結(jié)束時(shí)，血液于4℃以6000×g離心分離5分鐘獲得血漿。將100μl等份血漿與400μl甲醇混合使蛋白質(zhì)沉淀。于4℃以6000×g離心分離5分鐘獲得上清液，根據(jù)廠商提供的方法用放射性免疫測定試劑盒在PGE2轉(zhuǎn)化為其甲基肟鹽衍生物后測定前列腺素E2(PGE2)。
對于受試化合物，結(jié)果以PGE2產(chǎn)物相對于包含二甲亞砜溶媒的對照溫育的抑制百分率表示。分析數(shù)據(jù)，將指示濃度的受試化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shù)值，進(jìn)行單純的線性回歸分析。IC50值通過最小二乘法計(jì)算。
(ii)測試結(jié)果

上述測試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物(I)或其藥物學(xué)上可接受的鹽具有抗COX的抑制活性，尤其是抗COX-I的選擇性抑制活性。
對血小板聚集的抑制活性(i)方法制備血小板富集血漿從健康人志愿者采集血液到包含3.8％檸檬酸鈉(1/10容積)的塑料管。受驗(yàn)者在血液采集前至少7天沒有服用任何藥物。于1200rpm離心10分鐘后，從血液的上清液部分獲得血小板富集血漿。于3000rpm離心剩余血液10分鐘后，獲得無血小板血漿。
測量血小板聚集根據(jù)比濁法用聚集計(jì)(Hema Tracer)測量血小板聚集。在比色杯中，在加入化合物或溶媒后，將血小板富集血漿于37℃預(yù)溫育2分鐘。為了測量每種化合物的抑制效果，加入激動(dòng)劑后，從聚集曲線測定7分鐘的光傳導(dǎo)的最大增加值。在該研究中，我們使用膠原作為血小板聚集激動(dòng)劑。膠原的最終濃度為0.5μg/mL。每種化合物的作用以激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集相對于對照溶媒處理的抑制百分率表示。數(shù)據(jù)為6次實(shí)驗(yàn)的平均數(shù)±S.E.M.。IC50值通過線性回歸獲得，表示為激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集相對于對照溶媒處理產(chǎn)生50％抑制所需化合物濃度。
上述測試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物(I)或其藥物學(xué)上可接受的鹽具有抗血小板聚集的抑制活性。因此，化合物(I)或其藥物學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防或治療血小板聚集誘導(dǎo)的紊亂，例如血栓形成。
此外，進(jìn)一步證實(shí)本發(fā)明化合物(I)沒有非選擇性NSAID副作用，例如胃腸紊亂出血、腎毒性、心血管副作用等。
如上所示，本發(fā)明目標(biāo)化合物(I)或其藥物學(xué)上可接受的鹽具有COX抑制活性并且具有優(yōu)良的抗炎、退熱、鎮(zhèn)痛、抗血栓形成、抗癌活性等活性。
因此，通過對人或動(dòng)物系統(tǒng)或局部給藥，目標(biāo)化合物(I)和其藥物學(xué)上可接受的鹽可用于治療和/或預(yù)防COX介導(dǎo)性疾病、炎性疾病、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病、各種免疫性疾病、血栓形成、癌癥和神經(jīng)變性疾病。
更具體地說，目標(biāo)化合物(I)和其藥物學(xué)上可接受的鹽可用于治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)和肌肉的炎癥和急慢性疼痛[例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、肩周炎、頸椎病等]；腰痛；炎性皮膚病[例如曬傷、燒傷、濕疹、皮炎等]；炎性眼病[例如結(jié)膜炎等]；涉及炎癥的肺病[例如哮喘、支氣管炎、鴿子愛好者疾病、農(nóng)民肺等]；伴隨炎癥的胃腸道疾病[例如口瘡性潰瘍、Chrohn氏病、變應(yīng)性胃炎、痘疹狀胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹腔疾病、節(jié)段性回腸炎、應(yīng)激性腸綜合征等]；齦炎；痛經(jīng)；術(shù)后或創(chuàng)傷后炎癥、疼痛和腫脹[牙切除術(shù)后疼痛等]；伴隨炎癥的發(fā)熱、疼痛和其它病癥，尤其是其中脂氧合酶和環(huán)氧合酶產(chǎn)物為發(fā)病因素的病癥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、腱炎、粘液囊炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、風(fēng)濕熱、Siogren氏綜合征、Behcet病、甲狀腺炎、I型糖尿病、腎病綜合征、再生性障礙貧血、重癥肌無力、眼色素層炎接觸性皮炎、牛皮癬、川崎病、肉樣瘤病、Hodgkin氏病、阿耳茨海默氏病或類似病癥。
另外，預(yù)期目標(biāo)化合物(I)或其鹽可用作高血糖和高血脂引起的心血管病或腦血管病的治療和/或預(yù)防藥物。
目標(biāo)化合物(I)和其鹽可用于預(yù)防性和治療性治療動(dòng)脈血栓形成、動(dòng)脈硬化、局部缺血性心臟病[例如心絞痛(例如穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)性心絞痛，包括頻臨梗塞等)、心肌梗塞(例如急性心肌梗塞等)、冠狀動(dòng)脈血栓形成等]、局部缺血性腦病[例如腦梗塞(例如急性腦血栓形成等)、腦血栓形成(例如腦栓塞等)、短暫性腦缺血(例如短暫性腦缺血發(fā)作等)、腦出血后腦血管痙攣(例如蛛網(wǎng)膜下出血后腦血管痙攣等)等]、肺血管病(例如肺動(dòng)脈血栓形成、肺栓塞等)、外周循環(huán)紊亂[例如閉塞性動(dòng)脈硬化、血栓閉塞性脈管炎(即Buerger氏病)、Raynaud氏病、糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性血管病、糖尿病性神經(jīng)病等)、phiebothrombosis(例如深度靜脈血栓等)等]、腫瘤并發(fā)癥(例如壓迫性血栓形成)、流產(chǎn)[例如胎盤血栓形成等]、再狹窄和再閉塞[例如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄和/或再閉塞，給予溶血栓藥物后再狹窄和/或再閉塞(例如組織纖溶蛋白激活因子(TPA)等)]、在血管外科手術(shù)、瓣膜置換術(shù)、體外循環(huán)[例如外科手術(shù)(例如開放式心臟外科手術(shù)、泵氧合器等)血液透析等]或移植術(shù)情形下的血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、血栓形成性血小板減少癥、特發(fā)性血小板增多、炎癥(例如腎炎等)、免疫性疾病、萎縮性血栓形成、匐行性血栓形成、靜脈擴(kuò)張性血栓形成、跳躍性血栓形成、附壁血栓形成等。
目標(biāo)化合物(I)和其鹽可與溶解血栓藥物(例如TPA等)或抗凝劑(例如肝素等)用于輔佐療法。
而且，化合物(I)也可用于體外循環(huán)(例如透析)期間抑制血栓形成。
具體地說，實(shí)例為以下疾病由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎等引起或伴有的疼痛；腰痛；頸-肩-臂綜合征；肩周炎；術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛和腫脹等。
包含上述藥用組合物的商售藥盒上可寫有說明上述作用的事項(xiàng)。
就治療目的而言，本發(fā)明化合物(I)和其藥物學(xué)上可接受的鹽可以包含作為有效成分的所述化合物和藥物學(xué)上可接受的載體混合的藥用制劑形式使用，載體例如適于口服、腸胃外或外部給予的有機(jī)或無機(jī)固體或液體賦形劑。藥用制劑可為膠囊劑、片劑、糖錠劑、粒劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、洗劑、混懸劑、乳劑、軟膏劑、凝膠、霜?jiǎng)┗蝾愃苿┬?。如果需要，這些制劑可包含輔助劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、緩沖劑和其它常用的添加劑。
就治療目的而言，本發(fā)明鎮(zhèn)痛藥物可以適于口服、腸胃外或外部給藥的藥用制劑形式使用。藥用制劑可為膠囊劑、片劑、糖錠劑、粒劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、洗劑、混懸劑、乳劑、軟膏劑、凝膠或類似劑型。
具體地說，可對人或動(dòng)物系統(tǒng)性或局部性給予本發(fā)明鎮(zhèn)痛藥物以治療或預(yù)防急慢性炎癥伴有的急慢性疼痛。
盡管化合物(I)的治療有效劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個(gè)患者的年齡和個(gè)體狀況而變化，有效用于治療上述疾病的化合物(I)的平均單一劑量為約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。一般說來，每天的給予量可介于約0.01mg/個(gè)體-約1,000mg/個(gè)體之間。
在本發(fā)明說明書的上文和下文介紹中，下列縮寫詞和首字母組合詞的意義如下表所示。


下面給出的實(shí)施例和制備僅用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實(shí)施例1-1(1E)-1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-1-戊烯-3-酮將1M氫氧化鈉水溶液(5.4ml)加入4-甲氧基甲氧基苯甲醛(4.52g)和3-甲基-2-丁酮(4.69g)溶于乙醇(27ml)的溶液，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。
混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純，用10％乙酸乙酯/正己烷洗脫，獲得油狀標(biāo)題化合物(4.03g，63.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，d，J＝6.7Hz)，2.92(1H，m)，3.48(3H，s)，5.21(2H，s)，6.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz).
MS(ESI+)m/z 257(M+Na).
實(shí)施例1-2(1S，2R)-和(1R，2S)-1，2-環(huán)氧-1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-3-戊酮將30％H2O2(1.7ml)和3M氫氧化鈉水溶液(1.7ml)加入實(shí)施例1-1獲得的(1E)-1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-1-戊烯-3-酮(2.00g)溶于乙醇∶丙酮＝3∶1(34ml)的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。
真空濃縮混合物，然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮，獲得油狀目標(biāo)化合物(2.03g，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，d，J＝6.9Hz)，2.85(1H，m)，3.36(3H，s)，3.93(1H，d，J＝1.9Hz)，4.00(1H，d，J＝1.9Hz)，5.20(2H，s)，7.03(2H，d，J＝8-6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz).MS(ESI)m/z 273(M+Na).
實(shí)施例1-34-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-苯酚將實(shí)施例1-2獲得的(1S，2R)-和(1R，2S)-1，2-環(huán)氧-1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基-3-戊酮(2.10g)和4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(1.76g)在乙醇∶乙酸＝20∶1(20ml)中的混合物于60℃攪拌3小時(shí)。
真空濃縮混合物。向殘余物加入乙酸乙酯和1M鹽酸。用活性碳處理全部混合物，經(jīng)賽力特硅藻土墊過濾。分配濾液。有機(jī)層依次經(jīng)1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。收集殘余固體，用乙酸乙酯洗滌，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(322.2mg，12.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝7.0Hz)，3.07(1H，m)，3.80(3H，s)，5.18(1H，s)，6.26(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0H z)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz).MS(ESI+)m/z 309(M+H).
實(shí)施例22-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯將偶氮二羧酸二乙酯(259mg)加入實(shí)施例1-3獲得的4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(305mg)、2-叔丁氧基羰基氨基乙醇(479mg)和三苯基膦(390mg)在四氫呋喃(3ml)中的混合物。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將偶氮二羧酸二乙酯(17mg)和三苯基膦(26mg)加入反應(yīng)混合物。
于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混和物。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用30％乙酸乙酯/正己烷洗脫，獲得固體目標(biāo)化合物(396mg，88.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.07(1H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.80(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.97(1H，br-s)，6.26(1H，s)，6.76-6.87(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例32-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽將4M鹽酸/二氧雜環(huán)己烷(2ml)于0℃加入實(shí)施例2獲得的2-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(382mg)溶于二氯甲烷(3ml)的溶液。
于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)異丙醇和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶，獲得粉末狀目標(biāo)化合物(311mg，94.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，2.95(1H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.76(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，6.41(1H，s)，6.93(4H，d，J＝8.9Hz)，7.16(4H，d，J＝8.9Hz)，8.22(2H，br-s).
MS(ESI+)m/z 352(M+H).
實(shí)施例4N-(2-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-乙基)甲磺酰胺將甲磺酰氯(32.2mg)加入實(shí)施例3獲得的2-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽(90.9mg)和三乙胺(71.1mg)溶于二氯甲烷(2ml)的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。
真空濃縮混合物，殘余物在乙酸乙酯以及1M鹽酸和鹽水的混合物之間分配。用乙酸乙酯反萃取水層。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)乙酸乙酯和異丙醚的混合物結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(78.0mg，77.5％)。
MP162-163℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.94(3H，s)，2.94(1H，m)，3.25-3.39(2H，m)，3.76(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，6.40(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(1H，s).
IR(KBr)3122，2966，2897，2871，1614，1514cm-1.
實(shí)施例5N-(2-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲將異氰酸三甲基甲硅烷酯(41.4mg)加入實(shí)施例3獲得的2-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽(93.0mg)和三乙胺(72.8mg)溶于二氯甲烷(3ml)的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入異氰酸三甲基甲硅烷酯(8.3mg)，混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入異氰酸三甲基甲硅烷酯(13.8mg)和三乙胺(12.1mg)，混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。
真空濃縮混合物，殘余物在氯仿以及1M鹽酸和鹽水的混合物之間分配。用氯仿萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用10％甲醇/氯仿展開。分離的硅膠經(jīng)10％甲醇/氯仿萃取，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)乙酸乙酯和異丙醚的混合物結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(85.7mg，90.6％)。
MP100-104℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.94(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.76(3H，s)，3.89-3.96(2H，m)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.6Hz)，6.39(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz).
IR(KBr)3371，3190，2964，2873，1738，1684，1639，1614，1543，1512cm-1.
MS(ESI+)m/z 395(M+H).
實(shí)施例62-{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯將含2-{4-[3-乙氧基羰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(1.37g)的四氫呋喃(10ml)于24-27℃及水浴冷卻下滴加入0.93M甲基溴化鎂溶于四氫呋喃(16ml)的溶液。
于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物倒入飽和氯化銨水溶液和冰的混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用70％乙酸乙酯/正己烷洗脫，獲得無定形粉末狀目標(biāo)化合物(117g，88％)。
MS(ESI+)m/z 468(M+H)1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.65(6H，s)，2.78(1H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.81(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.97(1H，br)，6.36(1H，s)，6.78-6.89(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz).
實(shí)施例72-{4-[3-異丙烯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯將甲磺酰氯(367mg)和三乙胺(649mg)依次加入實(shí)施例6獲得的2-{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(91.5mg)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入甲磺酰氯和三乙胺并于相同溫度下攪拌，直到消耗所有起始原料。
將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配，有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用30％乙酸乙酯/正己烷洗脫，獲得無定形粉末狀目標(biāo)化合物(900mg，93.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.21(3H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.81(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.98(1H，br-s)，5.12(1H，br-s)，5.59(1H，br-s)，6.56(1H，s)，6.77-6.87(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)m/z 450(M+H).
實(shí)施例82-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯將10％Pd-C 50％濕重(65mg)和實(shí)施例7獲得的2-{4-[3-異丙烯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(645mg)在四氫呋喃(2ml)和甲醇(4ml)中的混合物在H2(latm)下于室溫氫化3小時(shí)。
過濾除去催化劑。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。殘余物經(jīng)乙酸乙酯和異丙醚的混合物結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(370mg，57.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.07(1H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.80(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.97(1H，br-s)，6.26(1H，s)，6.76-6.87(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)m/z 452(M+H).
實(shí)施例92-{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備無定形粉末狀標(biāo)題化合物(624.4mg，42.9％)，用2-{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例6的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.65(6H，s)，3.49-3.57(3H，m)，3.93(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.98(1H，br)，6.39(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.8Hz).
MS(ESI+)469(M+H).
實(shí)施例102-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備油狀標(biāo)題化合物(495mg，85.7％)，用實(shí)施例9獲得的2-{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例7的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.20(3H，s)，3.49-3.57(2H，m)，3.92(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.99(1H，br-s)，5.15(1H，br-s)，5.60(1H，br-s)，6.58(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.8H z)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI+)m/z 451(M+H).
實(shí)施例112-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備無定形粉末狀標(biāo)題化合物(220mg，定量)，用實(shí)施例10獲得的2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例8的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，3.07(1H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.92(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.98(1H，br)，6.28(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.9Hz)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI+)m/z 453(M+H).
實(shí)施例122-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺二鹽酸鹽制備無定形粉末狀標(biāo)題化合物(257mg，定量)，用實(shí)施例11獲得的2-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例3的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.9H z)，2.96(1H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.85(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，6.47(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.19(2H，s).
MS(ESI+)m/z 353(M+H).
實(shí)施例13N-(2-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(49.9mg，51.6％)，用實(shí)施例12獲得的2-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺，采用實(shí)施例5的類似方法。
MP106-107℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，2.96(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.85(3H，s)，3.94(2H，t J＝5.5Hz)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.45(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.6Hz).
IR(KBr)3400，3390，3379，3352，2960，1657，1608，1547，1512，1500cm-1.
MS(ESI+)m/z 396(M+H).
實(shí)施例14-15-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-胺將鈉(3.19g)分批加入乙醇(160ml)。在全部鈉溶解后，將4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(14.5g)一次性加入該溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0分鐘。向混合物一次性加入3-(4-芐氧基苯基)丙烯腈(16.3g)，將混合物回流3天。
濾出不溶物，真空濃縮濾液。將乙酸乙酯和水加入殘余物，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。收集沉淀物，依次用水、乙酸乙酯洗滌，空氣干燥，獲得粉末狀目標(biāo)化合物(12.57g，48.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(1H，dd，J＝8.3，16.1Hz)，3.29(1H，dd，J＝10.2，16.1Hz)，3.60(3H，s)，4.69(1H，dd，J＝8.3，10.2Hz)，5.06(2H，s)，5.62(2H，s)，6.65(4H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31-7.48(5H，m).
MS(ESI+)m/z 374(M+H).
實(shí)施例14-25-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺將MnO2(3.5g)加入實(shí)施例14-1獲得的5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-胺(12.54g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(65ml)的溶液，混合物于60℃攪拌2小時(shí)。加入MnO2(5.3g)，混合物于60℃攪拌1小時(shí)。
混合物經(jīng)賽力特硅藻土墊過濾，用N，N-二甲基甲酰胺洗滌該墊。向?yàn)V液加入乙酸乙酯和水，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。收集沉淀物，用水洗滌后空氣干燥。將獲得的粉末懸浮于熱的異丙醚，攪拌冷卻，收集后用異丙醚洗滌，獲得粉末狀目標(biāo)化合物(11.70g，93.8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.74(3H，s)，4.84(2H，s)，5.08(2H，s)，5.73(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0H z)，7.03-7.13(4H，m)，7.34-7.47(5H，m).
MS(ESI+)m/z 372(M+H).
實(shí)施例155-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-3-胺將37％甲酰胺水溶液(6ml)和氰基硼氫化鈉(1.39g)依次加入實(shí)施例14-2獲得的5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(2.75g)溶于甲醇(30ml)的溶液。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3天，偶爾加入適量37％甲酰胺水溶液和氰基硼氫化鈉以消耗全部起始原料。
真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用20％乙酸乙酯/氯仿洗脫，獲得油狀目標(biāo)化合物(0.88g，29.8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(6H，s)，3.75(3H，s)，5.08(2H，s)，6.03(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.16(4H，m)，7.32-7.46(5H，m).
MS(ESI+)m/z 400(M+H).
實(shí)施例164-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚將實(shí)施例15獲得的5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.83g)和10％Pd-C 50％濕重(160mg)在乙酸(8ml)中的混合物在H2(latm)下于室溫氫化10小時(shí)。
過濾除去催化劑。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用20％乙酸乙酯/氯仿洗脫，用異丙醚和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(455mg，70.8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(6H，s)，3.74(3H，s)，5.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5H z)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，9.64(1H，s).
MS(ESI+)m/z 310(M+H).
實(shí)施例172-{4-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備油狀標(biāo)題化合物(477.1mg，99.7％)，用實(shí)施例16獲得的4-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例2的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.93(6H，s)，3.48-3.54(2H，m)，3.79(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.97(1H，br)，5.85(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.7Hz)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.27(4H，m).
實(shí)施例185-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-3-胺鹽酸鹽制備無定形標(biāo)題化合物(454mg，定量)，用實(shí)施例17獲得的2-{4-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例3的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.83(6H，s)，3.16-3.25(2H，m)，3.75(3H，s)，4.13-4.18(2H，m)，6.06(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(2H，br-s).
MS(ESI+)m/z 353(M+H).
實(shí)施例19N-(2-{4-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備無定形標(biāo)題化合物(116mg，55.7％)，用實(shí)施例18獲得的5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-3-胺鹽酸鹽，采用下述實(shí)施例75的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(6H，s)，3.29-3.34(2H，m)，3.74(3H，s)，3.92(2H，t，J＝5.6Hz)，5.53(2H，s)，6.03(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.88-6.92(4H，m)，7.04-7.14(4H，m).
IR(直接壓片)3344，3330，3321，1658，1651，1643，1612，1579，1564，1554，1529，1514cm-1.
MS(ESI+)m/z 396(M+H).
實(shí)施例20-15-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-胺制備粉末狀標(biāo)題化合物(4.0g，57.8％)，用3-(4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯腈，采用實(shí)施例14-1的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(1H，dd，J＝8.3，16.1Hz)，3.30(1H，dd，J＝10.3，16.1Hz)，3.36(3H，s)，3.59(3H，s)，4.70(1H，dd，J＝8.3，10.3Hz)，5.16(2H，s)，5.62(2H，s)，6.65(4H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI+)m/z 328(M+H).
實(shí)施例20-25-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺制備油狀標(biāo)題化合物(4.80g，定量)，用實(shí)施例20-1獲得的5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-胺，采用實(shí)施例14-2的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.36(3H，s)，3.74(3H，s)，4.85(2H，s)，5.18(2H，s)，5.74(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02-7.13(4H，m).
MS(ESI+)m/z 326(M+H).
實(shí)施例213-氯-5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑?qū)?shí)施例20-2獲得的5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(3.79g)、氯化鋰(2.47g)和氯化銅(II)(3.13g)在乙腈(60ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。向該混合物加入亞硝酸異戊酯(2.73g)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。
混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用30％乙酸乙酯/正己烷洗脫。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)異丙醚和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(2.38g，59.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.48(3H，s)，3.82(3H，s)，5.17(2H，s)，6.36(1H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)m/z 345(M+H).
實(shí)施例224-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚向?qū)嵤├?1獲得的3-氯-5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(2.35g)溶于四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的溶液加入36％鹽酸(0.34ml)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，再于50℃攪拌1.5小時(shí)，然后于60℃攪拌1.5小時(shí)。
將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。收集殘余固體，用異丙醚和正己烷的混合物洗滌，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(1.99g，97.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(3H，s)，6.62(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，9.80(1H，s).
200MHz 1H NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，5.24(1H，s)，6.35(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)m/z 301(M+H).
實(shí)施例232-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇將60％氫化鈉礦物油分散液(31.1mg)在冰浴冷卻下加入實(shí)施例22獲得的4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(180mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入2-溴乙基丁基(二甲基)甲硅烷基醚(258mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液。
于室溫?cái)嚢柽^夜后，將混合物倒入冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于乙醇(3.6ml)。向所述溶液加入36％鹽酸水溶液(0.3ml)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空濃縮混合物。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用70％乙酸乙酯/正己烷展開。分離的硅膠經(jīng)10％甲醇/氯仿萃取，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)異丙醚和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(136.4mg，66.1％)。
MP114.7-115.5℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ3.64-3.73(2H，m)，3.77(3H，s)，3.97(2H，t，J＝4.9Hz)，4.86(1H，t，J＝5.4Hz)，6.68(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.9Hz).
IR(KBr)3521，1610，1518cm-1.
MS(ESI+)m/z 345(M+H).
實(shí)施例242-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備無定形標(biāo)題化合物(329.5mg，22.3％)，用實(shí)施例22獲得的4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用下述實(shí)施例73的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.81(3H，s)，4.00(2H，t，J＝5.1Hz)，4.96(1H，br)，6.35(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)m/z 444(M+H).
實(shí)施例252-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物(1.31g，97.8％)，用實(shí)施例22獲得的4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例2的類似方法。
MS(ESI+)m/z 444(M+H).
實(shí)施例262-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(605.2mg，85.4％)，用實(shí)施例25獲得的2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例3的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.14-3.23(2H，m)，3.78(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，6.70(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz)，8.19(2H，br-s).
MS(ESI+)m/z 344(M+H).
實(shí)施例27N-(2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(137.8mg，82.8％)，用實(shí)施例26獲得的2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例4的類似方法。
MP117-119℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ2.94(3H，s)，3.27-3.34(2H，m)，3.76(3H，s)，4.02(2H，t，J＝5.5Hz)，6.69(1H，s)，6.90-7.01(4H，m)，7.14-7.25(4H，m)，7.28(1H，t，J＝5.7Hz).
IR(KBr)1612，1516cm-1.
MS(ESI+)m/z 422(M+H).
實(shí)施例28N-(2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(174.6mg，85.8％)，用實(shí)施例26獲得的2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽，采用下述實(shí)施例75的類似方法。
MP144.8-145.4℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.34(2H，m)，3.77(3H，s)，3.93(2H，t，J＝5.5Hz)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.68(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(ATR)3423，3402，3203，3143，3010，2976，2943，2885，1651，1610，1583，1516cm-1.
MS(ESI+)m/z 387(M+H).
實(shí)施例29-15-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-胺制備粉末狀標(biāo)題化合物(1.63g，41.2％)，用3-(4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯腈和2-甲氧基-5-吡啶基肼二鹽酸鹽，采用實(shí)施例14-1的類似方法。
H NMR(DMSO-d6)δ2.48-2.60(1H，dd，重迭)，3.23-3.34(1H，dd，重迭)，3.36(3H，s)，3.68(3H，s)，4.75(1H，dd，J＝8.6，10.0Hz)，5.16(2H，s)，5.77(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.8Hz).MS(ESI+)m/z 329(M+H).
實(shí)施例29-25-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺制備油狀標(biāo)題化合物(1.77g，定量)，用實(shí)施例29-1獲得的5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-胺，采用實(shí)施例14-2的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.37(3H，s)，3.83(3H，s)，4.97(2H，s)，5.19(2H，s)，5.78(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.9Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.92(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)m/z 327(M+H).
實(shí)施例305-{3-氯-5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶制備粉末狀標(biāo)題化合物(981.7mg，57.9％)，用實(shí)施例29-2獲得的5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺，采用實(shí)施例21的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ3.48(3H，s)，3.93(3H，s)，5.18(2H，s)，6.39(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)m/z 346(M+H).
實(shí)施例314-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-苯酚制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(2.15g，80.5％)，用實(shí)施例30獲得的5-{3-氯-5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶，采用實(shí)施例22的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，6.68(1H，s)，6.74(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，9.86(1H，br-s).
MS(ESI+)m/z 302(M+H).
實(shí)施例322-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(140.9mg，86％)，用實(shí)施例31獲得的4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例23的類似方法。
MP136.5-138.2℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ3.65-3.74(2H，m)，3.87(3H，s)，3.98(2H，t，J＝4.9Hz)，4.87(1H，t，J＝5.5Hz)，6.74(1H，s)，6.86-6.98(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz).
IR(KBr)3369，2960，1610，1502cm-1.
MS(ESI+)m/z 346(M+H).
實(shí)施例332-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備白色固體標(biāo)題化合物(964mg，93.4％)，用實(shí)施例31獲得的4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例2的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，3.22-3.33(2H，m)，3.87(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.7Hz)，6.74(1H，s)，6.86-7.04(4H，m)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)m/z 445(M+H).
實(shí)施例342-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-乙胺二鹽酸鹽制備無定形標(biāo)題化合物(842mg，98.6％)，用實(shí)施例33獲得的2-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例3的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.24(2H，m)，3.87(3H，s)，4.19(2H，t，J＝4.9Hz)，6.76(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.7，8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20(2H，br-s).
MS(ESI+)m/z 345(M+H).
實(shí)施例35N-(2-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(119.5mg，62.4％)，用實(shí)施例34獲得的2-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺二鹽酸鹽，采用下述實(shí)施例75的類似方法。
MP155.6-157.9℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.34(2H，m)，3.87(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.5Hz)，5.53(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.75(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz).
IR(KBr)3425，3415，3319，1657，1610，1591，1581，1574，1500cm-1.
實(shí)施例365-[4-(芐氧基)苯基]-3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑?qū)?-[4-(芐氧基)苯基]-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(2.4g)、2-碘丙烷(5.48g)和碳酸鉀(2.67g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物于100℃攪拌3小時(shí)。
將反應(yīng)混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用20％乙酸乙酯/正己烷洗脫，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)乙酸乙酯和正己烷的混合物重結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(2.14g，80.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，3.76(3H，s)，4.75(1H，m)，5.08(2H，s)，6.00(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.16(4H，m)，7.34-7.43(5H，m).
MS(ESI+)m/z 415(M+H).
實(shí)施例374-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-苯酚向甲酸銨(954mg)溶于水(2ml)的溶液依次加入乙醇(10ml)、實(shí)施例36獲得的5-[4-(芐氧基)苯基]-3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(2.09g)溶于四氫呋喃(10ml)的溶液和10％碳載鈀50％濕重(200mg)。回流混合物1小時(shí)。
過濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。向殘余物加入乙酸乙酯和水。收集沉淀物，用水和乙酸乙酯洗滌，獲得第一批白色粉末狀目標(biāo)化合物(419mg)。分配濾液，有機(jī)層經(jīng)氯化鈉水溶液飽和，硫酸鎂干燥后真空濃縮。收集殘余晶體，用異丙醚洗滌，獲得第二批白色粉末狀目標(biāo)化合物(1.19g，72.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(6H，d，J＝6.2Hz)，3.75(3H，s)，4.75(1H，m)，5.93(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，9.70(1H，s).
MS(ESI+)m/z 325(M+H).
實(shí)施例382-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇制備油狀標(biāo)題化合物(147.3mg，88.2％)，用實(shí)施例37獲得的4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例23的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝6.2Hz)，2.02(1H，t，J＝5.8Hz)，3.79(3H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.04-4.10(2H，m)，4.87(1H，m)，5.85(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.21(4H，m).
IR(neat)3400，3369，2974，2933，1612，1514cm-1.
MS(ESI+)m/z 369(M+H).
實(shí)施例392-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(520mg，72.2％)，用實(shí)施例37獲得的4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例2的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(6H，d，J＝6.2Hz)，1.37(9H，s)，3.22-3.31(2H，m)，3.75(3H，s)，3.90-3.97(2H，m)，4.76(1H，m)，5.99(1H，s)，6.86-6.96(4H，m)，7.01(1H，t，J＝5.6Hz)，7.09-7.15(4H，m).
MS(ESI+)m/z 467(M+H).
實(shí)施例402-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽制備無定形標(biāo)題化合物(557mg，定量)，用實(shí)施例39獲得的2-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例3的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，3.12-3.28(2H，m)，3.76(3H，s)，4.00-4.18(2H，m)，4.76(1H，m)，6.01(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.19(4H，m)，8.06(2H，br-s).
MS(ESI+)m/z 368(M+H).
實(shí)施例41N-(2-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(125mg，79.8％)，用實(shí)施例40獲得的2-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例4的類似方法。
MP167.9-168.0℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，2.94(3H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.75(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，4.76(1H，m)，6.00(1H，s)，6.88-6.94(4H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.29(1H，t，J＝5.8Hz).
IR(KBr)3132，2979，2939，1612，1556，1518cm-1.
MS(ESI+)m/z 446(M+H).
實(shí)施例42N-(2-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(76.3mg，50.1％)，用實(shí)施例40獲得的2-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽，采用下述實(shí)施例75介紹的類似方法。
MP139-140℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，3.27-3.35(2H，m)，3.75(3H，s)，3.89-3.96(2H，m)，4.76(1H，m)，5.53(2H，s)，6.00(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.08-7.15(4H，m).
IR(KBr)3388，3350，3332，1658，1612，1579，1562，1554，1518cm-1.
MS(ESI+)m/z 411(M+H).
實(shí)施例435-[4-(芐氧基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-醇向3-(4-芐氧基苯基)丙炔酸(1g)和1-羥基苯并三唑水合物(643mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液加入WSCD.HCl(912mg)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。在另一個(gè)燒瓶中，將二異丙基乙胺(2.31g)加入5-肼基-2-甲氧基吡啶二鹽酸鹽(1.26g)在N-甲基吡咯烷酮(4ml)中的懸浮液，于室溫?cái)嚢柚钡?-肼基-2-甲氧基吡啶二鹽酸鹽完全溶解。將獲得的肼溶液加入反應(yīng)燒瓶，混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。
混合物在乙酸乙酯和0.1M鹽酸之間分配，用乙酸乙酯反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于二氯乙烷(15ml)，加入四(三苯基膦)鈀(0)(45.8mg)。將混合物回流1小時(shí)后真空濃縮。殘余物經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶，獲得粉末狀目標(biāo)化合物(739mg，49.9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，5.10(2H，s)，5.87(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.48(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，10.13(1H，s).
MS(ESI+)m/z(M+H).
實(shí)施例445-{5-[4-(芐氧基)苯基]-3-異丙氧基-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶制備粉末狀標(biāo)題化合物(1.33g，定量)，用實(shí)施例43獲得的5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-醇，采用實(shí)施例36的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝6.2Hz)，3.92(3H，s)，4.86(1H，m)，5.05(2H，s)，5.87(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(5H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)m/z 416(M+H).
實(shí)施例454-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚制備粉末狀標(biāo)題化合物(442.5mg，54.9％)，用實(shí)施例44獲得的5-{5-[4-(芐氧基)苯基]-3-異丙氧基-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶，采用實(shí)施例37的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝6.2Hz)，3.91(3H，s)，4.84(1H，m)，5.80(1H，s)，5.87(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)m/z 326(M+H).
實(shí)施例462-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(94.6mg，52.2％)，用實(shí)施例45獲得的4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例23的類似方法。
MP74-75℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝6.1Hz)，1.99(1H，t，J＝6.1Hz)，3.91(3H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.05-4.11(2H，m)，4.86(1H，m)，5.88(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz).
IR(KBr)3350，1612，1512，1500cm-1.
MS(ESI+)m/z 370(M+H).
實(shí)施例472-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備粉末狀標(biāo)題化合物(515.3mg，87.6％)，用實(shí)施例45獲得的4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，采用實(shí)施例2的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H，d，J＝6.2Hz)，1.37(9H，s)，3.22-3.34(2H，m)，3.84(3H，s)，3.92(2H，t，J＝5.7Hz)，4.77(1H，m)，6.06(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，t，J＝5.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz).
實(shí)施例482-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺二鹽酸鹽制備無定形標(biāo)題化合物(531mg，定量)，用實(shí)施例47獲得的2-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例3的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H，d，J＝6.1Hz)，3.15-3.24(2H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝4.9Hz)，4.77(1H，m)，6.07(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.22(2H，br-s).
MS(ESI+)m/z 369(M+H).
實(shí)施例49N-(2-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備白色粉末狀標(biāo)題化合物(81.4mg，60.2％)，用實(shí)施例48獲得的2-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺二鹽酸鹽，采用下述實(shí)施例75介紹的類似方法。
MP120℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H，d，J＝6.2Hz)，3.27-3.36(2H，m)，3.84(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.5Hz)，4.77(1H，m)，5.52(2H，s)，6.06(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8H z)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz).
IR(KBr)3400，3330，1658，1612，1514，1500cm-1.
MS(ESI+)m/z 412(M+H).
實(shí)施例50N-(2-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺制備標(biāo)題化合物(94.4mg，58.4％)，用實(shí)施例48獲得的2-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺二鹽酸鹽，采用實(shí)施例4的類似方法。
MP121.0-121.6℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H，d，J＝6.1Hz)，2.94(3H，s)，3.29-3.34(2H，m)，3.84(3H，s)，4.00-4.06(2H，m)，4.77(1H，m)，6.06(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，br-s)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz).
IR(KBr)3242，1612，1514，1502cm-1.
MS(ESI+)m/z 447(M+H).
實(shí)施例51甲磺酸2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯向2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙醇(2.72g)和三乙胺(1.55ml)溶于二氯甲烷(30ml)的溶液在冰冷卻下滴加入甲磺酰氯(0.86ml)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。
將反應(yīng)混合物用水猝滅。分離有機(jī)層，用1N鹽酸和水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得目標(biāo)化合物(3.25g，98.5％)。
1HNMR(CDCl3)δ2.929(3H，s)，3.072(2H，t，J＝6.7Hz)，4.427(2H，t，J＝6.7Hz)，6.739(1H，)，7.175(2H，d，J＝8.4Hz)，7.234(2H，d，J＝8.4Hz)，7.253(2H，d，J＝8.9Hz)，7.344(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z 467(M+Na).
實(shí)施例522-(2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將實(shí)施例51獲得的甲磺酸2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(3.2g)和肽酰亞胺鉀(1.6g)的混合物于80℃攪拌5小時(shí)。
冷卻后，用水和乙酸乙酯稀釋混合物。分離水層，用乙酸乙酯萃取(兩次)。合并的有機(jī)層經(jīng)水(兩次)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得粉末狀目標(biāo)化合物(1.55g，43.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.59(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.3Hz)，3.94(2H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(2H，d，J＝7.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.70-7.86(4H，m).
MS(ESI+)m/z 518(M+Na).
實(shí)施例532-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙胺將實(shí)施例52獲得的2-(2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.5g)和肼(2.93ml)在乙腈(30ml)中的混合物于60℃攪拌5小時(shí)。
冷卻后，過濾混合物，用乙腈洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，獲得油狀目標(biāo)化合物(1.1g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ3.09(2H，dd，J＝5.6Hz，9.3Hz)，3.24(2H，dd，J＝5.6Hz，8.6Hz)，5.47(2H，s)，6.69(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，d，J＝8.9Hz)，7.32(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)m/z 366(M+1).
實(shí)施例54N-(2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)甲磺酰胺向?qū)嵤├?3獲得的2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙胺(400mg)和三乙胺(0.46ml)溶于二氯甲烷(20ml)的溶液于室溫滴加入甲磺酰氯(0.25ml)。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用1N鹽酸猝滅。分離水層，用氯仿萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)1N鹽酸、碳酸氫鈉溶液、水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(氯仿/甲醇＝4∶1)，獲得油狀目標(biāo)化合物(166mg，34.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.899(3H，s)，2.904(2H，t，J＝6.9Hz)，3.417(2H，dt，J＝6.7，6.8Hz)，4.272(1H，t，J＝6.1Hz)，6.737(1H，s)，7.178(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4H z)，7.255(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(膜)3346，1657，1597，1552，1496，1471，1236，1163，1136，1092，978，835，756cm-1.
MS(ESI-)442(M-1).
實(shí)施例55N-(2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)脲向?qū)嵤├?3獲得的2-{4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙胺(300mg)和三乙胺(0.57ml)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液于室溫滴加入異氰酸三甲基甲硅烷酯(0.555ml)。
攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用1N鹽酸猝滅。分離水層，用氯仿萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)1N鹽酸、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(氯仿/甲醇＝4∶1)，獲得無定形目標(biāo)化合物(205mg，61.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，dt，J＝6.6Hz，6.8Hz)，4.41(2H，s)，4.61(1H，t，J＝5.4Hz)，6.72(1H，s)，7.16(4H，s)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(膜)3346，1657，1597，1552，1496，1471，1448，1375，1271，1236，1163，1136，1092，978，835，756cm-1.
MS(ESI+)m/z 431(M+Na).
實(shí)施例564-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈將4-(4，4，4-三氟-3-氧代丁酰基)-苯甲腈(1.0g)、4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(760mg)和乙酸鈉(357mg)在乙酸(10ml)中的混合物于80℃攪拌4小時(shí)。
冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液(兩次)、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-4∶1)，用石油醚研磨，獲得目標(biāo)化合物(553mg，38.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.82(1H，s)，6.9(2H，d，J＝9Hz)，7.2(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz).
IR(膜)2229，1610，1512，1468，1240，1161，1132，839cm-1.
MS(ESI+)m/z 366(M+Na).
實(shí)施例574-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐胺鹽酸鹽將實(shí)施例56獲得的4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(430mg)、Pd/C(100mg)和1N鹽酸(1.3ml)在甲醇(43ml)中的混合物于氫氣氛下攪拌5小時(shí)。
用紙濾器過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。溶于甲醇后，用膜濾器過濾溶液。蒸發(fā)濾液，獲得晶體目標(biāo)化合物(450mg，93.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.79(3H，s)，4.04(2H，br-s)，6.69(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz).
IR(膜)2964，1512，1468，1238，1161，1130，976，837cm-1.
MS(ESI+)m/z 331(M-Cl-NH3).
實(shí)施例58N-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺向?qū)嵤├?7獲得的4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐胺鹽酸鹽(100mg)和三乙胺(0.073ml)溶于氯仿(10ml)的溶液于室溫滴加入甲磺酰氯(0.04ml)。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在氯仿和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得油狀目標(biāo)化合物(90mg，81.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.93(3H，s)，3.82(3H，s)，4.32(2H，d，J＝6.2Hz)，4.71(1H，t，J＝6.2Hz)，6.73(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz).
IR(膜)3282，1514，1321，1240，1151，974，837cm-1.
質(zhì)譜(ESI+)m/z 426(M+1).
實(shí)施例594-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈制備標(biāo)題化合物(4.5g，20.6％)，用4-(4，4-二氟-3-氧代丁?；?苯甲腈，采用實(shí)施例56的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.77(1H，t，J＝54.9Hz)，6.8(1H，s)，6.9(2H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI+)m/z 348(M+Na).
實(shí)施例601-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(510mg，45.4％)，用實(shí)施例59獲得的4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈，采用實(shí)施例57的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.35(3H，s)，3.79(2H，s)，7.1(1H，t，J＝54.5Hz)，6.95(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz).MS(ESI-)m/z 365(M-HCl).
實(shí)施例61N-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺制備標(biāo)題化合物(146mg，65.5％)，用實(shí)施例60獲得的1-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}甲胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例58的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s)，3.82(3H，s)，4.31(2H，d，J＝6.2Hz)，4.73(1H，t，J＝6.2Hz)，6.72(1H，s)，6.77(1H，t，J＝55Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz).
IR(膜)3143，1518，1508，1452，1325，1244，1151，1074，1022，972，843，793cm-1.
MS(ESI-)m/z 406(M-1).
實(shí)施例62N-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲向?qū)嵤├?0獲得的1-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}甲胺鹽酸鹽(100mg)溶于二氯甲烷(1ml)的溶液于室溫滴加入三乙胺(0.163ml)和異氰酸三甲基甲硅烷酯(0.11ml)。
混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，加入飽和碳酸氫鈉溶液(0.5ml)猝滅。混合物經(jīng)Chemelute過濾。蒸發(fā)洗脫液后經(jīng)制備型薄層色譜法(0.5mm，10％甲醇/氯仿)提純，獲得固體。將該固體加入乙酸乙酯和正己烷，過濾收集沉淀物，獲得目標(biāo)化合物(160mg，62.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，4.35(2H，d，J＝6Hz)，4.46(2H，br-s)，4.99(1H，t，J＝6Hz)，6.69(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55.1Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.14-7.21(6H，m).
MS(ESI+)m/z 395(M+Na).
IR(膜)1657，1608，1593，1550，15120，1510，1467，1338，1252，1171，1088，1030，837，796cm-1.
實(shí)施例634-[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈制備標(biāo)題化合物(942mg，86.8％)，用4-(4，4，4-三氟-3-氧代丁酰基)苯甲腈，采用實(shí)施例56的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，6.82(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI+)m/z 328(M+1).
實(shí)施例641-{4-[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(414mg，92.1％)，用實(shí)施例63獲得的4-[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈，采用實(shí)施例57的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(3H，d，J＝4.2Hz)，3.35(2H，s)，7.17(1H，s)，7.17-7.29(4H，m)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz).
MS(ESI+)m/z 332(M+1).
實(shí)施例65N-{4-[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲制備標(biāo)題化合物(81mg，31.8％)，用實(shí)施例64獲得的1-{4-[1-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}甲胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例62的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，4.50(2H，br-s)，5.02(1H，t，J＝5.5Hz)，6.71(1H，s)，7.16(4H，s)，7.20(4H，d，J＝5.7Hz).
IR(膜)3344，1658，1600，1552，1518，1236，1159，1134cm-1.
MS(ESI+)m/z 397(M+Na).
實(shí)施例664-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈制備標(biāo)題化合物(1.05g，73.8％)，用4-甲基-1-(4，4，4-三氟-3-氧代丁?；?苯，采用下文實(shí)施例69介紹的類似方法。
MP125.0-125.5℃.
1H NMR(CDC13)δ2.39(3H，s)，6.74(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz).
MASS(ESI+)m/z 350(M+Na).
實(shí)施例671-{4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(830mg，92.3％)，用實(shí)施例66獲得的4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈，采用下文實(shí)施例70介紹的類似方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H，d，J＝2.3Hz)，4.07(2H，s)，7.15(1H，s)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI+)m/z 332(M+1).
實(shí)施例68N-{4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]芐基}脲制備標(biāo)題化合物(65mg，31.9％)，用實(shí)施例67獲得的1-{4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}甲胺鹽酸鹽，采用下文實(shí)施例72介紹的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.8H z)，4.56(2H，br-s)，5.23(1H，t，J＝5.8Hz)，6.71(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(4H，s).
IR(膜)3344，1658，1604，1552，1234，1159，1134cm-1.
MS(ESI+)397(M+Na).
實(shí)施例694-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈將4-甲氧基-1-(4，4，4-三氟-3-氧代丁?；?苯(1.0g)、4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(758mg)和乙酸鈉(367mg)在乙酸(5ml)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。
然后，將反應(yīng)混合物倒入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水、飽和碳酸氫鈉溶液(兩次)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)，獲得目標(biāo)化合物(930mg，66.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.72(1H，s)，6.9(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz).
MS(ESI+)m/z 366(M+Na).
實(shí)施例704-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]芐胺鹽酸鹽將實(shí)施例69獲得的4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(400mg)和50％濕重pd/C(400mg)在乙醇(10ml)和1N鹽酸(1.2ml)中的混合物于氫氣氛下攪拌8小時(shí)。
過濾混合物后減壓蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)異丙醚洗滌，獲得粉末狀目標(biāo)化合物(400mg，89.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.36(s，3H)，3.76(d，J＝2.4，2Hz)，6.94(d，J＝8.7，2Hz)，7.12(s，1H)，7.23(d，J＝8.7，2H z)，7.39(d，J＝8.4，2Hz)，7.59(d，J＝8.4，2Hz).
MS(ESI+)m/z 348(M+1).
實(shí)施例71N-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]芐基}甲磺酰胺向?qū)嵤├?0獲得的4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]芐胺鹽酸鹽(150mg)和三乙胺(0.1ml)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液于冰冷卻下滴加入甲磺酰氯(0.06ml)。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物猝滅，在氯仿和水之間分配。用氯仿萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)高效薄層色譜法色譜分析，獲得目標(biāo)化合物(67mg，40.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.91(3H，s)，3.82(s，3H)，4.35(2H，d，J＝6.1Hz)，4.69(1H，t，J＝6.1Hz)，6.69(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz).
IR(膜)3207，1479，1456，1323，1252，1234，1146，1122，984，968，962，841，802cm-1.
MS(ESI+)m/z 448(M+Na).
實(shí)施例72N-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]芐基}脲向?qū)嵤├?0獲得的4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]芐胺鹽酸鹽(150mg)溶于水(8ml)和乙醇(4ml)的溶液于冰冷卻下加入氰酸鈉(100mg)。
攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在氯仿和水之間分配。用氯仿萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)高效薄層色譜法色譜分析，獲得目標(biāo)化合物(105mg，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，4.53(2H，br-s)，5.171(1H，t，J＝5.7Hz)，6.68(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(4H，s).
MS(ESI+)m/z 413(M+Na).
實(shí)施例732-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯向4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯酚(500g)溶于N，N-二-甲基甲酰胺(1.5L)的溶液在冰冷卻下于25分鐘內(nèi)加入氫化鈉(礦物油分散液，77.8g)。將混合物于10分鐘內(nèi)升溫至室溫，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將2-叔丁氧基羰基氨基乙基溴(469g)(通過二碳酸二叔丁酯與2-溴乙胺鹽酸鹽反應(yīng)制備)在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的反應(yīng)溶液在10分鐘內(nèi)于25-28℃加入混合物，全部混合物于60℃攪拌6小時(shí)。
靜置過夜后，將混合物倒入水(4.5L)和甲苯(3L)的混合物。分離有機(jī)層，用甲苯(1.5L)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)水(1.5L×3)和鹽水(1.5L)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得油狀物(1.02kg)。油狀物經(jīng)硅膠柱色譜法[5L，正己烷(10L)，50％乙酸乙酯/正己烷(30L)]提純，獲得淡黃色油狀目標(biāo)化合物(680g，95％)。
MP104.7-105.1℃.
1HNMR(CDCl3)δ1.45(3H，s)，3.53(2H，dt，J＝4Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，t，J＝4Hz)，6.67(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例742-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽向氯化氫的乙酸乙酯(4N，1.0L)溶液于5℃在20分鐘內(nèi)加入實(shí)施例73獲得的粉末狀2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(500g)。
于相同溫度下攪拌30分鐘后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸發(fā)混合物，獲得油狀物(543.12g)。將油狀物溶于甲苯(1.5L)。然后，將正己烷(200ml)和目標(biāo)化合物(結(jié)晶晶種)加/入該溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。過濾沉淀物，用甲苯(500ml×2)和異丙醚(650ml)洗滌，干燥后獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(420.5g，97％)。
MP166.8-168.0℃.
1HNMR(DMSO-d6)δ3.185(2H，t，J＝5Hz)，3.8(3H，s)，4.215(2H，t，J＝5Hz)，6.96-7.05(4H，m)，7.1(1H，s)，7.22-7.33(4H，m).
實(shí)施例75N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲將實(shí)施例74獲得的2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽(400g)和乙酸鈉(159g)于50℃溶于混合物N，N-二甲基甲酰胺(1.4L)和水(0.52L)。將氰酸鉀(157g)的水(520ml)溶液在15分鐘內(nèi)于38-40℃滴加入該溶液。全部溶液于50℃攪拌2小時(shí)。
過濾溶液，于相同溫度下用N，N-二甲基甲酰胺(0.68L)洗滌。冷卻濾液至室溫，然后將水(0.4L)和目標(biāo)化合物(A04型晶體)作為結(jié)晶晶種加入濾液，將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后在30分鐘內(nèi)將水(2.76L)滴加入混合物，再將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾沉淀物，用水(0.8L×3)洗滌，于45℃減壓干燥過夜，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(A04型晶體，442.01g)。
1HNMR(CDCl3)δ3.555(2H，dt，J＝5，6Hz)，3.81(3H，s)，3.995(2H，t，J＝5Hz)，4.67(2H，s)，5.37(1H，t，J＝6Hz)，6.66(1H，br-s)，6.79(2H，d，J＝8Hz)，6.845(2H，d，J＝6Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz).
1HNMR(DMSO-d6)δ3.28-3.36(2H，m)，3.79(3H，s)，3.945(2H，t，J＝5Hz)，5.54(2H，br-s)，6.165(1H，t，J＝5Hz)，6.92-7.08(5H，m)，7.2(2H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例762-羥基-N-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}乙酰胺向?qū)嵤├?7獲得的4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐胺鹽酸鹽(46.5mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)的溶液于0℃加入二異丙基乙胺(135μL)和乙酰氧基乙酰氯(41.6μL)。
于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物用水猝滅。用乙酸乙酯萃取整個(gè)混合物。有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得油狀物(67mg)。將該油狀物溶于甲醇(1.5ml)。將碳酸鉀(55mg)加入所述溶液。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾混合物后蒸發(fā)，獲得油，將其用制備型薄層色譜法(0.5mm×2，10％甲醇/氯仿)提純，獲得無色油狀物(42.5mg)。該油狀物經(jīng)混合物乙酸乙酯、二異丙醚和正己烷結(jié)晶并于室溫?cái)嚢?。過濾沉淀物后干燥，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(33.9mg，64.8％)。
1HNMR(CDCl3)δ2.32(1H，t，J＝5.2Hz)，3.83(3H，s)，4.20(2H，d，J＝5.2Hz)，4.51(2H，d，J＝6.1Hz)，6.72(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16-7.24(6H，m).
MS(ESI+)428.2(M+Na).
實(shí)施例772-羥基-N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)乙磺酰胺向2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙胺鹽酸鹽和三乙胺溶于氯仿的溶液于室溫加入甲磺酰氯。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水和氯仿。分離水層，用氯仿萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純后結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物(27.7mg，23.5％)。
1HNMR(CDCl3)δ2.78-2.91(2H，m)，3.16(2H，t，J＝5.1Hz)，3.32-3.43(2H，m)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(1H，t，J＝6.2Hz)，6.72(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12-7.27(6H，m).
MS(LC，ESI+)，470.21(MR+)，511.17(MHMeCN).
實(shí)施例78-12-(4-乙酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯向4-羥基苯乙酮(10g)和2-叔丁氧基羰基氨基乙基溴(24.7g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液加入碘化鉀(12.2g)和碳酸鉀(15.2g)。
于50℃攪拌過夜后，用水猝滅混合物，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)1N氫氧化鈉水溶液(2次)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后獲得油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠柱色譜法[500ml，20％乙酸乙酯/正己烷(1000ml)，30％乙酸乙酯/正己烷(1000ml)]提純，獲得白色固體目標(biāo)化合物(19.89g，96.9％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.56(3H，s)，3.52-3.60(2H，m)，4.09(2H，t，J＝5.1Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.93(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)280.09(MH+).
實(shí)施例78-22-[4-(4，4，4-三氟-3-氧代丁?；?苯氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例78-1獲得的2-(4-乙?；窖趸?乙基氨基甲酸叔丁酯(15g)、三氟乙酸(8.95ml)和乙醇鈉(8.77g)在乙醇(45ml)中的混合物于70℃攪拌2.5小時(shí)。
將混合物倒入混合物氯化氫水溶液(1N)和乙酸乙酯。全部混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取(2次)。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得油狀物(25g)。該油狀物經(jīng)硅膠柱色譜法[500ml，30％乙酸乙酯/正己烷(1000ml)]提純，獲得油狀物。將該油狀物在水浴加熱下溶于乙酸乙酯(5ml)。將正己烷(100ml)加入所述溶液，于30分鐘內(nèi)在攪拌下冷卻溶液至室溫。將正己烷(100ml)加入該混合物。過濾沉淀物后干燥，獲得橙色粉末狀目標(biāo)化合物(15.956g，79.2％)。
1HNMR(CDCl3)δ3.40-3.70(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，5.00(1H，br-s)，6.50(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz).
實(shí)施例78-32-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯向4-甲氧基苯胺(100mg)在混合物乙酸(2ml)和濃鹽酸(0.4ml)中的懸浮液在5分鐘內(nèi)于3℃滴加入亞硝酸鈉(61.6mg)溶于水(0.1ml)的溶液，于3℃攪拌混合物1小時(shí)。向該混合物于0℃在10分鐘內(nèi)滴加入氯化亞錫(641mg)溶于濃鹽酸(0.3ml)的溶液，然后于0℃攪拌混合物1小時(shí)。將乙酸(5ml)在2分鐘內(nèi)于-20℃至-10℃滴加入所述混合物，然后于-10℃在2分鐘內(nèi)用氫氧化鈉(336mg)溶于水(2.24ml)的溶液猝滅混合物，升溫至室溫，獲得包含4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽的溶液。
將實(shí)施例78-2的獲得的2-[4-(4，4，4-三氟-3-氧代丁?；?-苯氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯溶液(305mg)于-10℃加入前面的溶液，于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合物，用碳酸氫鈉粉末調(diào)節(jié)pH至堿性。
分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得油狀物(450mg)。將油狀物用硅膠柱色譜法[35ml，15％乙酸乙酯/正己烷(800ml)]提純，獲得油狀物(343.2mg，88.5％)。將該油狀物溶于異丙醚(2ml)，然后將正己烷(6ml)加入該溶液。全部混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后過濾沉淀物，用正己烷(10ml)洗滌，減壓干燥2小時(shí)，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(280.6mg，72.4％)。
1HNMR(CDCl3)數(shù)據(jù)與可信樣品一致。
1HNMR(CDCl3)δ1.45(3H，s)，3.53(2H，dt，J＝4.4Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，t，J＝4Hz)，6.67(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例79-11-[4-(芐氧基)苯基]肼鹽酸鹽向4-芐氧基苯胺(10g)在濃鹽酸(100ml)中的懸浮液在10分鐘內(nèi)于-15℃至-10℃滴加入亞硝酸鈉(3.2g)溶于水(l0ml)的溶液，然后于3℃攪拌混合物1小時(shí)。向混合物在30分鐘內(nèi)于-20℃至-10℃滴加入氯化亞錫(33.5g)溶于濃鹽酸(80ml)的溶液，再于0℃攪拌混合物1小時(shí)。
冷卻至-20℃后，過濾沉淀物，用水(25ml)、乙醇(25ml)和乙醚(50ml)洗滌，干燥后獲得淡棕色粉末狀目標(biāo)化合物(10.637g，100％)。
NMR(DMSO-d6)δ5.05(2H，s)，6.93-7.03(4H，m)，7.46-7.28(4H，m).
實(shí)施例79-22-{4-[1-(4-芐氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(12.9g，87.5％)，用實(shí)施例79-1獲得的1-[4-(芐氧基)苯基]肼鹽酸鹽和實(shí)施例78-2獲得的2-[4-(4，4，4-三氟-3-氧代丁?；?苯氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例78-3的類似方法。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.10-3.30(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.3Hz)，5.14(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.49-7.22(9H，m).
實(shí)施例80N-(2-{4-[1-[4-(芐氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備標(biāo)題化合物(10.57g，84.3％)，用實(shí)施例79-2獲得的2-{4-[1-(4-芐氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-乙胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例75的類似方法。
1HNMR(CDCl3)δ3.57(2H，td，J＝5.7，5.0Hz)，4.01(2H，t，J＝5.0Hz)，4.57(1H，br-s)，5.06(2H，s)，5.20(1H，t，J＝5.7Hz)，6.66(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35-7.42(5H，m).
實(shí)施例81N-(2-{4-[1-(4-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-苯氧基}乙基)脲向?qū)嵤├?0獲得的N-(2-{4-[1-[4-(芐氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(10.33g)溶于甲醇(100ml)的溶液加入碳載鈀(10％濕重，2g)，在氫氣氛下于室溫劇烈攪拌混合物3小時(shí)。過濾全部混合物，蒸發(fā)后獲得油狀物(8.23g)。將油狀物用硅膠柱色譜法[250ml，3％甲醇/氯仿(500ml)、5％甲醇/氯仿(500ml)和10％甲醇/氯仿(500ml)]提純，獲得油狀目標(biāo)化合物(8.07g，95.4％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.28-3.33(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.5Hz)，5.52(2H，br-s)，6.14(1H，br-t，J＝5.7Hz)，6.80(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.05(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)407.10(MH+).
實(shí)施例824-[5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸苯酯向?qū)嵤├?1獲得的N-(2-{4-[1-(4-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(148.5mg)在二氯甲烷(1.5ml)中的混合物加入吡啶(163μL)和乙酸酐(45μL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后回流攪拌3小時(shí)。
蒸發(fā)后，將混合物用制備型薄層色譜法(1.0mm，10％甲醇/氯仿)提純，獲得油狀物。將油狀物于室溫用二氯甲烷和異丙醚的混合物結(jié)晶，獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物(138.6mg，84.6％)。
1HNMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.59(2H，td，J＝5.5，4.9Hz)，4.04(2H，t，J＝4.9Hz)，4.51(2H，br-s)，5.22(1H，br-t，J＝5.5Hz)，6.69(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(LC，ESI+)449.24(MH+)，(ESI-)492.5(M-H+HCO2-).
實(shí)施例83-11-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)肼鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(1.811g，定量)，用3，4-(亞甲基二氧基)苯胺，采用實(shí)施例79-1的類似方法。
1HNMR(DMSO-d6)δ5.94(2H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.2 8.2Hz)，6.80(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.2Hz).
MS(LS，ESI+)153.9(MH+)193.99(MH+CH3CN).
實(shí)施例83-22-{4-[1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物(371.3mg，56.7％)，用實(shí)施例78-2獲得的2-[4-(4，4，4-三氟-3-氧代丁酰基)苯氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯和實(shí)施例83-1獲得的1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)肼鹽酸鹽，采用實(shí)施例78-3的類似方法。
NMR(CDCl3)MA12.048δ1.75(9H，s)，3.45-3.60(2H，m)，4.02(2H，t，J＝5.1Hz)，6.02(2H，s)，6.66-6.88(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(LC，ESI+)492.22(MH+)，533.26(MHMeCN+).
實(shí)施例842-{4-[1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺制備標(biāo)題化合物(181.2mg，61.5％)，用實(shí)施例83-2獲得的2-{4-[1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例74的類似方法。
1HNMR(CDCl3)δ1.75(9H，s)，3.45-3.60(2H，m)，4.02(2H，t，J＝5.1Hz)，6.02(2H，s)，6.66-6.88(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(LC，ESI+)392.09(MH+)，433.16(MHMeCN+).
實(shí)施例85N-(2-{4-[1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲制備標(biāo)題化合物(181.2mg，90.1％)，用實(shí)施例84獲得的2-{4-[1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺，采用實(shí)施例75的類似方法。
1HNMR(CDCl3)δ3.6(2H，td，J＝5.0，5.0Hz)，4.045(2H，t，J＝5Hz)，4.5(2H，br-s)，5.095(1H，br-t，J＝5Hz)，6.01(2H，s)，6.66(1H，s)，6.75-6.86(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz).
MS(LC，ESI+)435.08(MH+).
實(shí)施例862-({4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基)-2-氧代乙基-氨基甲酸叔丁酯將實(shí)施例57獲得的4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐胺鹽酸鹽、N-叔丁氧基羰基-甘氨酸、WSCD和1-羥基苯并三唑水合物在三乙胺和二氯甲烷中的混合物于室溫?cái)嚢琛?br> 攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水和氯仿。分離水層，用氯仿萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純后結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物(93.5mg，88.9％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.82(3H，s)，3.82-3.85(2H，m)，4.475(2H，d，J＝6Hz)，6.71(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，7.14-7.26(6H，m).
MS(ESI+)505(MH+).
實(shí)施例872-氨基-N-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}乙酰胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(62.3mg，82.9％)，用實(shí)施例86獲得的2-({4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基)-2-氧代乙基-氨基甲酸叔丁酯，采用實(shí)施例74的類似方法。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.61(2H，s)，3.79(3H，s)，4.345(2H，d，J＝6Hz)，7.005(2H，d，J＝10Hz)，7.15(1H，s)，7.22-7.32(6H，m)，8.09(2H，br-s)，8.93(1H，br-t，J＝6Hz).
MS(ESI+)405.33(游離，MH+).
實(shí)施例88N-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}乙酰胺向?qū)嵤├?7獲得的4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐胺鹽酸鹽和三乙胺溶于二氯甲烷的溶液于0℃滴加入乙酰氯。
于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有機(jī)層經(jīng)1N鹽酸、水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得油狀物，用硅膠柱色譜法(用50％乙酸乙酯/正己烷洗脫)提純，獲得油狀物。將該油狀物用乙酸乙酯和正己烷的混合物于50℃結(jié)晶，獲得固體目標(biāo)化合物(52.2mg，69.3％)。
1HNMR(CDCl3)δ2.04(3H，s)，3.83(3H，s)，4.435(2H，d，J＝6Hz)，6.71(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，7.15-7.26(6H，m).IR(KBr)1647cm-1.
MS(ESI+)412.1(M+Na).
實(shí)施例89N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-苯基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺制備標(biāo)題化合物(72mg，70.8％)，用2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例77的類似方法。
1HNMR(CDCl3)δ2.83(2H，t，J＝8Hz)，3.26(2H，dt，J＝6Hz)，3.75(3H，s)，3.83(3H，s)，5.005(1H，t，J＝6Hz)，6.7(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，7.13(4H，s)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.45-7.47(2H，m).
MS(ESI+)528.1(MNa+).
實(shí)施例90N-((1R)-2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-1-甲基乙基)脲向(1R)-2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-1-甲基-乙胺鹽酸鹽溶于二氯甲烷的溶液于0℃加入三乙胺和異氰酸三甲基甲硅烷酯。
攪拌5小時(shí)后，用水猝滅混合物，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)，獲得油狀物，其經(jīng)制備型薄層色譜法(1mm，乙酸乙酯)提純，獲得油狀物。將油狀物用異丙醚、乙酸乙酯和正己烷的混合物結(jié)晶，獲得白色固體目標(biāo)化合物(22.8mg，88.1％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.29(3H，d，J＝8Hz)，3.82(3H，s)，3.87-3.94(2H，m)，4.07-4.19(1H，m)，4.51(2H，s)，4.87(1H，d，J＝8Hz)，6.67(1H，s)，6.8-6.89(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.215(2H，d，J＝10Hz).
MS(ESI+)435.3(MH+)，476.3(MH+MeCN).
實(shí)施例91N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺制備標(biāo)題化合物(130mg，71.8％)，用2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺二鹽酸鹽，采用實(shí)施例77的類似方法。
1HNMR(CDCl3)δ3.03(3H，s)，3.555(2H，dt，J＝5，5Hz)，3.94(3H，s)，4.115(2H，t，J＝5Hz)，4.785(1H，br-t，J＝5Hz)，6.71(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.555(2H，dd，J＝8，2Hz)，8.085(1H，d，J＝2Hz).
MS(ESI+)479.1(M+Na)+.
實(shí)施例924-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯酚于室溫?cái)嚢?-甲氧基-1-(4，4，4-三氟-3-氧代丁?；?苯(5.0g)和對羥基苯基肼鹽酸鹽(3.59g)在乙酸(30ml)中的混合物。
攪拌15小時(shí)后，加入甲苯和水。分離水層后用甲苯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水(兩次)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純，獲得晶體目標(biāo)化合物(4.88g，71.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，6.68(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z 357(M+Na).
實(shí)施例932-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙醇將實(shí)施例92獲得的4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯酚(500mg)、碳酸鉀(1.24g)、碘化鉀(1.49g)和2-氯-1-乙醇(0.60ml)的懸浮液于80℃攪拌5小時(shí)。
冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水。混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取兩次，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純，獲得目標(biāo)化合物(545mg，96.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.03(1H，t，J＝5.8Hz)，3.81(3H，s)，3.94-4.01(2H，m)，4.09(2H，dd，J＝3.5，4.6Hz)，4.52(3H，s)，6.68(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz).
MASS(ESI+)m/z 401(M+Na).
實(shí)施例94{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙腈將實(shí)施例92獲得的4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯酚(2.0g)、碳酸鉀(992mg)、碘化鉀(993mg)和氯乙腈(0.57ml)的懸浮液于80℃攪拌4小時(shí)。
冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水?；旌衔锝?jīng)乙酸乙酯萃取兩次，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純，獲得油狀目標(biāo)化合物(1.75g，78.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.81(3H，s)，4.79(2H，s)，6.69(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝9Hz).
MS(APCI+)m/z 374(M+1).
實(shí)施例952-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物(420mg，21％)，用實(shí)施例92獲得的4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯酚，采用實(shí)施例73的類似方法。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，3.501-3.58(2H，m)，4.02(2H，t，J＝5.1Hz)，4.99(1H，br-s)，6.67(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz).
MS(ESI+)m/z 500(M+Na).
實(shí)施例962-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(0.35g，96.2％)，用實(shí)施例95獲得的2-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，用實(shí)施例74的類似方法。
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.2-3.5(4H，m)，3.81(3H，s)，4.2-4.35(2H，m)，6.70(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI+)m/z 378(M-Cl).
實(shí)施例97N-(2-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺向?qū)嵤├?6獲得的2-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽(100mg)溶于二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.1ml)的溶液于室溫滴加入甲磺酰氯(38μl)。
攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在氯仿和水之間分配。用氯仿萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)高效薄層色譜法提純，獲得晶體目標(biāo)化合物(35mg，31.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.03(3H，s)，3.56(2H，dt，J＝5，5.7Hz)，3.81(3H，s)，4.11(2H，t，J＝5Hz)，4.82(1H，t，J＝5.7Hz)，6.68(1H，s)，6.85(2H，d，J＝7.9Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz).
MS(ESI+)m/z 478(M+Na).
實(shí)施例98N-(2-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯氧基}乙基)脲向?qū)嵤├?6獲得的2-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙胺鹽酸鹽(200mg)溶于水(10ml)和乙醇(5ml)的溶液于室溫加入氰酸鈉(314mg)。
攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層。用水洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)高效薄層色譜法(氯仿∶甲醇＝8∶1)進(jìn)行柱色譜提純，獲得目標(biāo)化合物(0.148g，72.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.60(2H，dt，J＝5.6，5.0Hz)，3.81(3H，s)，4.04(2H，t，J＝5.0Hz)，4.50(2H，br-s)，5.12(1H，t，J＝5.6Hz)，6.68(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)m/z 443(M+Na).
實(shí)施例99N-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)-2-羥基乙磺酰胺向2-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮溶于乙腈的溶液加入肼一水合物。
于60℃攪拌過夜后，過濾混合物。蒸發(fā)濾液，獲得橙色油狀2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙胺。
向該油狀物和三乙胺溶于氯仿的溶液于室溫加入2-羥基乙磺酰氯。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水和氯仿。分離水層后用氯仿萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純后結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物(220mg，76.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.875(2H，t，J＝7Hz)，2.91-3.19(2H，m)，3.395(2H，dt，J＝6Hz)，3.83(3H，s)，3.985(2H，t，J＝5Hz)，4.44(1H，br-t，J＝6Hz)，6.7(1H，s)，6.765(1H，t，J＝55Hz)，6.875(2H，d，J＝10Hz)，7.12(6H，s).
MS(ESI+)452.19(MH+).
制備1 向AlCl3(45.9g)的懸浮液滴加入乙酰氯(13.4ml)(約5℃)，然后在冰冷卻下(5-10℃)滴加入上述I(25.7g)。攪拌8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冰水。分離有機(jī)層，用水(兩次)和1N HCl、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。減壓蒸餾該產(chǎn)物，獲得以下化合物(P0001)105.8g(84％)。
TLC檢查茚三酮/UVb.p.1＞91-117℃/0.7mmHg.E111271-1 12.6g2＞117℃/0.7mmHg.E111271-2 105.8g制備2 根據(jù)P0001的類似方法制備上述化合物P0002。
質(zhì)譜(API-ES陽離子)243(M+Na)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.91-2.05(2H，m)，2.06(3H，s)，2.59(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.7Hz)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)
制備3 將60％氫化鈉(427mg)在冰浴冷卻下分三批加入化合物P0001(2g)和三氟乙酸乙酯(2.6ml)溶于DMF(10ml)的溶液。于相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。然后用水浴代替冰浴。將反應(yīng)混合物的溫度升溫至24.5℃，再于1小時(shí)內(nèi)將溫度緩慢降低至22℃?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后倒入混合物1M HCl(12ml)和冰(40ml)。用AcOEt(20ml)萃取全部混合物。有機(jī)層經(jīng)H2O(30ml)、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用甲苯洗脫。獲得的晶體經(jīng)冷凍的正己烷(10ml)和石油醚(5ml)傾析洗滌，獲得白色晶體化合物P0003。
質(zhì)譜(API-ES陰離子)301(M-H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.00(2H，t，J＝6.7Hz)，4.27(2H，t，J＝6.7Hz)，6.99(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.3H z)，8.08(2H，d，J＝8.3Hz)制備4 根據(jù)制備3介紹制備P0003的類似方法制備P0004。
質(zhì)譜(API-ES陰離子)315(M-H)+NMR JA24.112200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.92-2.06(2H，m)，2.06(3H，s)，2.74-2.82(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，6.55(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)制備5 根據(jù)制備3介紹制備P0003的類似方法制備P0005。
黃色晶體質(zhì)譜(API-ES陽離子)259(M+Na)+400MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(2H，dJ＝8.9Hz)，7.02(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.9Hz)制備6 根據(jù)P0003的類似方法獲得P0006。(制備3)
制備7 將60％氫化鈉(233mg)在冰浴冷卻下分三批加入P0001(1g)和五氟丙酸乙酯(0.93ml)的溶液。于24-27℃及水浴冷卻下攪拌反應(yīng)混合物若干小時(shí)，然后倒入冰和1M HCl(50ml)的混合物中。全部混合物用AcOEt萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮，獲得油狀P0007(1.94g)。
質(zhì)譜(API-ES陰離子)309(M-H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)2.90-3.05(2H，m)，3.85-4.00(2H，m)，6.62(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)制備8 將20％乙醇鈉的EtOH溶液(18ml)于4-6℃滴加入P0001(4.00g)和草酸二乙酯(5.95g)溶于DMF(12ml)的溶液。于相同溫度下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(100ml)和濃HCl(5ml)的混合物，用AcOEt萃取。依次用1M HCl、H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，用活性碳處理，然后經(jīng)SiO2(20ml)墊過濾。用AcOEt洗滌該墊。真空濃縮濾液和合并的洗滌液，獲得油狀P0008(6.05g)。
質(zhì)譜(API-ES陽離子)287(M+Na)+，(API-ES陰離子)263(M-H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，t，J＝6.5Hz)，3.93(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.06(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)制備9 向4-羥基二苯甲酮(160g)、三氟乙酸乙酯(182ml)和乙醇(11ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(670ml)的溶液在15分鐘內(nèi)于0～35℃分批加入氫化鈉(礦物油懸浮液，103g)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于35～40℃攪拌3小時(shí)。將所述混合物倒入冰、濃氯化氫(320ml)(水層總共4L)和二異丙醚(2L)的混合物。分離水層，用二異丙醚(500ml×2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水(500ml×4)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得415g固體。將該固體于65℃溶于二異丙醚(200ml)。于室溫及攪拌下向所述溶液滴加入己烷(1.5L)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾懸浮液，減壓干燥，獲得固體(第一批，109.53g，40％)。蒸發(fā)母液后用二異丙醚(20ml)和己烷(250ml)作類似處理，獲得第二批產(chǎn)物(71.11g，26％)。P0009(第一批和第二批產(chǎn)物總量，66.2％)。
NMR(CDCl3)；5.65(1H，brs)，6.50(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)，255.1(M+Na)+.
制備10 根據(jù)P0009(S0203744)的類似方法，獲得粉末狀目標(biāo)化合物(56.195g，102％)。
NMR(CDCl3)；6.01(1H，t，J＝54Hz)，6.49(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI-)，213.3(M-H)+制備11 將P0009(100g)、4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(82.4g)和乙酸鈉(42.6g)在乙酸(550ml)中的混合物于70℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入水(4L)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾沉淀物，用水(250ml×3)和Hex(500ml×2)洗滌，于室溫干燥過夜，獲得粉末(157.86g)。所述粉末用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶提純，獲得粉末狀P0011(121.34g，77％)。
NMR(CDCl3)；3.82(3H，s)，5.08(1H，brs)，6.67(1H，s)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)；357.1(M+Na)+.
制備12 根據(jù)P0011的類似方法，獲得固體目標(biāo)化合物(3.2028g，72％)。NMR(DMSO-d6)；3.88(3H，s)，6.74(2H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，t，J＝55Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)；316.1(M-H)+，633.3(2M-H).
制備13 根據(jù)P0011的類似方法，獲得目標(biāo)化合物。
制備14 向4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(3.43g)溶于水(7.7ml)的溶液加入P0009溶于乙酸(50ml)的溶液。然后將混合物于室溫靜置過夜。將混合物倒入水(500ml)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾沉淀物，用水(100ml)洗滌，于室溫干燥，獲得褐色固體P0014(3.26g，90％)。
NMR(DMSO-d6)；3.88(3H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06-7.15(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.5，2.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，9.86(1H，s，OH).
MS(ESI-)；334.1(M-H)+，669.2(2M-1)+.
制備15 根據(jù)P0014的類似方法，獲得淡棕色粉末狀目標(biāo)化合物(13.58g，91.7％)。
NMR(DMSO-d6)；3.94(3H，s)，6.67(1H，s)，6.75(1H，t，J＝55Hz)，6.73-6.80(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI-)；316.1(M-H)，633.3(2M-H).
制備16 將1M NaOH(1ml)加入P0016-1(WO9427973報(bào)道)(1.31g)溶于EtOH(5ml)的溶液，混合物于用圍環(huán)境溫度攪拌過夜?；旌衔镌贏cOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷洗脫，獲得油狀P0016(900mg)。
質(zhì)譜(ESI+)331(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)-0.05(6H，s)，0.82(9H，s)，0.94(4H，d，J＝6.0Hz)，2.38-2.52(1H，m)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，7.01(1H，d，J＝16.2H z)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝16.2Hz)制備17 根據(jù)P0016的類似方法制備P0017(6.41g)。
質(zhì)譜(API-ES陽離子)255(M+Na)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)0.90-1.01(2H，m)，1.11-1.20(2H，m)，2.22(1H，m)，3.49(3H，s)，5.21(2H，s)，6.78(1H，d，J＝16.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)制備18 將30％H2O2(0.64ml)和3M NaOH(0.64ml)加入0.25MP0016(1.03g)溶于EtOH∶丙酮＝3∶1的溶液?；旌衔镉谥車h(huán)境溫度攪拌過夜。真空濃縮混合物，在AcOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮，獲得油狀P0018(792mg)。
質(zhì)譜(ESI+)347(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)-0.05(6H，s)，0.82(9H，s)，0.92-1.04(4H，m)，2.24(1H，m)，2.75(2H，t，J＝6.7Hz)，3.76(2H，t，J＝6.7Hz)，3.86(1H，d，J＝1.9Hz)，4.19(1H，d，J＝1.9Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4H z)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)制備19 用P0017(1.0g)采用P0018的類似方法制備P0019(1.082g)。
質(zhì)譜(API-ES陽離子)271(M+Na)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.90-1.04(4H，m)，2.24(1H，m)，3.37(3H，s)，3.88(1H，d，J＝1.9Hz)，4.17(1H，d，J＝1.9Hz)，5.20(2H，s)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)200MHz 1H NMR(CDCl3，d)0.90-1.07(2H，m)，1.12-1.26(2H，m)，2.18(1H，m)，3.48(3H，s)，3.58(1H，d，J＝1.9Hz)，4.05(1H，d，J＝1.9Hz)，5.18(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)制備20
將P0005(17.00g)于70℃溶于微溫的EtOH(68ml)和AcOH(170ml)。向所述溶液一次性加入懸浮于H2O(20ml)的P0005。混合物于70℃攪拌1.5小時(shí)，然后倒入冰(500ml)和濃HCl(10ml)的混合物。加入二異丙醚(100ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物20分鐘。收集沉淀物，依次用1M HCl、H2O和二異丙醚洗滌。經(jīng)空氣干燥過夜，獲得淡黃色粉末狀P0020(21.28g)。
質(zhì)譜(ESI+)339(M+H)+400MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.41(3H，t，J＝7.1H z)，3.82(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)制備21 用P0005采用P0020的類似方法制備白色粉末狀P0021。
質(zhì)譜(ESI+)340(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，9.82(1H，s)
制備22 將三苯基膦(831mg)溶于THF(5ml)的溶液于周圍環(huán)境溫度滴加入E0118(521.8mg)和四溴化碳(1.15g)溶于THF(5ml)的溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。一次性加入四溴化碳(573mg)和三苯基膦(415mg)，再攪拌1小時(shí)。濾出不溶物，用THF洗滌。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，依次用AcOEt/正己烷＝5％、25％洗脫，獲得淡黃色蠟狀物P0022(647.2mg)。
mp.60-70℃質(zhì)譜(API-ES陽離子)425，427(M+H)+，447，449(M+Na)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.12-3.19(2H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.82(3H，s)，6.72(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16-7.30(6H，m)制備23 根據(jù)P0022的類似方法制備無色油狀P0023。
質(zhì)譜(API-ES陽離子)448，450(M+Na)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，3.74(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，制備24 向P0001(20.0g0和P0024-0(53.4g)溶于DMF(200ml)的溶液于冰冷卻下分批加入NaH(4.27g)。將反應(yīng)混合物于室溫升溫，溫度保持低于40℃。攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的稀HCl，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水(兩次)和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(500ml，HexEtOAc)，獲得晶體P0024(12.12g)。
mp52.6-53.6℃實(shí)施例100 向4-羥基二苯甲酮(4.16g)和氯甲基甲醚(2.46g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15ml)的溶液于0℃在15分鐘內(nèi)分批加入氫化鈉(礦物油懸浮液(60％)，1.22g)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物30分鐘。于25℃在15分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物加入2-丙醇(0.5ml)、二硫化碳(2.56g)，分批加入氫化鈉(礦物油懸浮液(60％)，2.50g)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1.5小時(shí)，用甲苯(20ml)稀釋后倒入冰和濃氯化氫(8ml)(水層總數(shù)68ml)的混合物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。于0℃向所得殘余物和碳酸氫鈉(13g)在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)中的混合物分批加入碘(3.88g)和碘化鈉(8.0g)的水溶液。氮?dú)夥障掠?℃向混合物分批加入4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(3.80g)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物3小時(shí)，分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。于0℃向殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)的溶液加入碘甲烷(4.0ml)和三乙胺(10ml)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物30分鐘，用水和碳酸鉀水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(80g)，用乙酸乙酯和甲苯(1∶20)的混合物洗脫，獲得7.56g的5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑。
于0℃向二甲硫醚(7.56g)溶于二氯甲烷(30ml)的溶液加入間氯過苯甲酸(80％，4.4g)的二氯甲烷(15ml)溶液，于0℃攪拌混合物1小時(shí)。用碳酸鉀水溶液洗滌混合物，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(80g)，用乙酸乙酯洗脫，獲得5.43g 5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吡唑(E0100)。
mp.136.9-137.3℃質(zhì)譜；373(M+1)IR(KBr)；1054cm-1NMR(CDCl3，δ)；3.00(H，s)，3.48(H，s)，3.83(H，s)，5.17(H，s)，6.88(H，d，J＝9.0Hz)，6.92(H，s)，6.97(H，d，J＝8.8Hz)，7.14(H，d，J＝8.8Hz)，7.22(H，d，J＝9.0Hz)，
實(shí)施例101 于0℃向5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基亞磺?；?-1H-吡唑(7.56g)溶于二氯甲烷(20ml)的溶液加入間氯過苯甲酸(60％，3.76g)，混合物于0℃攪拌3小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)甲苯重結(jié)晶提純，獲得5.07g的5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺?；?-1H-吡唑(E0101)。
mp.128.0-128.1℃質(zhì)譜；389(M+1)IR(KBr)；1300cm-1NMR(CDCl3，δ)；.3.29(3H，s)，3.48(3H，s)，3.83(3H，s)，5.17(2H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，制備25 向5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺?；?-1H-吡唑(0.93g)溶于混合物四氫呋喃(10ml)和異丙醇(5ml)的溶液于周圍環(huán)境溫度加入氯化氫水溶液(20％，8ml)。攪拌溶液3小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得0.82g的4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺?；?-1H-吡唑-5-基]苯酚(P0025)。
質(zhì)譜；345(M+1)NMR(DMSO-d6，δ)；3.32(3H，s)，3.79(3H，s)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.05(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)，9.84(1H，s)，制備26 向P0026-0(5.0g)和咪唑(3.3g)溶于DMF(40ml)的溶液于室溫分批加入TBDMSCl(6.69g)。攪拌過夜后，加入水和己烷。分離水層后用己烷萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水(兩次)和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得9.49g(98.3％)的P0026。
IR(膜)2952.5，2935.1，1467.6，1255.4，1124.3，1097.3，838.9，777.2cm-1.
制備27 向P0027-0(10g)和碳酸二甲酯(5.97g)溶于DMF的溶液加入甲醇鈉(4.77g)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物2小時(shí)。將混合物倒入含8mL濃HCl的水，用AcOEt萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，獲得橙色固體。用MeOH將其重結(jié)晶，獲得白色晶體P0027。
NMR(200MHz，CDCl3)3.75(3H，s)，3.96(2H，s)，5.14(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.45(5H，m)，7.93(2H，d，J＝8.9Hz)質(zhì)譜ESI 285(M+H)+(file platform 7366-1)制備28 在冰浴冷卻下向氧化三苯基膦(294mg)溶于1，2-二氯乙烷(3ml)的溶液滴加入三氟甲磺酸酐(198mg)。當(dāng)出現(xiàn)白色沉淀時(shí)，于相同溫度下攪拌混合物15分鐘。向該混合物滴加入P0027(300mg)的1，2-二氯乙烷(2ml)，然后加入Et3N(214mg)?；亓骰旌衔?小時(shí)。冷卻混合物至周圍環(huán)境溫度，用H2O、飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，依次用AcOEt/正己烷＝5％、10％洗脫。殘余物經(jīng)IPE結(jié)晶，獲得白色粉末狀P0028(166mg)。
質(zhì)譜(ESI+)289(M+Na)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.76(3H，s)，5.18(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.48(5H，m)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)制備29 將固體KOH(124mg)于50℃溶于EtOH(5ml)。向溶液加入P0028(196mg)。于相同溫度下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至周圍環(huán)境溫度。混合物在1M HCl和CHCl3之間分配。用CHCl3反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。收集殘余晶體，用IPE洗滌，獲得第一批白色粉末狀產(chǎn)物P0029(87mg)。真空濃縮母液，收集殘余晶體，用正己烷洗滌，獲得第二批略帶紅色的粉末狀產(chǎn)物P0029(39mg)。
質(zhì)譜(ESI-)251(M-H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)5.10(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.43(5H，m)，7.56(2H，d，J＝8.9Hz)制備30 向P0030-0(2g)和磷酰乙酸三乙酯(2.32g)溶于DMF(20ml)的溶液分兩次在冰浴冷卻下加入60％NaH(490mg)。于相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后倒入含NH4Cl的冰水。將混合物攪拌片刻后收集白色沉淀物，用水和10％IPA水溶液洗滌，獲得P0030。
200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，s)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.50(7H，m)，7.64(1H，d，J＝16.0Hz)制備31 向P0030(2.79g)溶于CH2Cl2(28ml)的溶液在冰浴冷卻下滴加入溴(1.66g)。于相同溫度下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入5％的Na2S2O3水溶液后進(jìn)行分配。有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。收集殘余晶體，用正己烷洗滌，獲得淡黃色粉末狀P0031(3.07g)。
200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.81(1H，d，J＝11.8H z)，5.07(2H，s)，5.35(1H，d，J＝11.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.45(5H，m)制備32 于50℃將85％的固體KOH(1.73g)溶于95％的EtOH水溶液(20ml)。一次性加入P0031(3.05g)，回流混合物9小時(shí)。向所述混合物加入85％KOH(0.32g)溶于95％EtOH水溶液(10ml)的溶液，回流5小時(shí)。冰浴冷卻混合物，收集沉淀物，用EtOH洗滌。將晶體懸浮于AcOEt和H2O中，冰浴冷卻，用3M HCl和1M HCl酸化。分配混合物，有機(jī)層經(jīng)H2O洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。收集殘余固體，用IPE-正己烷洗滌，獲得白色粉末狀P0032(0.67g)。
200MHz 1H NMR(CDCl3，d)5.10(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.43(5H，m)，7.56(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例102 向P0032(99.9mg)和HOBT(64.2mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(1ml)的溶液加入WSCD.HCl(91.1mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物20分鐘。在另一個(gè)燒瓶中，將二異丙基乙胺(76.8mg)加入E0102-0(83.0mg)在N-甲基吡咯烷酮(1ml)中的懸浮液，于周圍環(huán)境溫度攪拌，直到全部E0102-0溶解。將E0102-0溶液加入反應(yīng)燒瓶，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)?；旌衔镌贏cOEt和H2O之間分配，用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(3ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。真空濃縮混合物。將殘余晶體懸浮于熱AcOEt，攪拌冷卻，收集后用AcOEt洗滌，獲得白色粉末狀E0102(90.9mg)。
質(zhì)譜(EsI+)373(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.75(3H，s)，5.08(2H，s)，5.81(1H，s)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32-7.47(5H，m)，10.00(1H，s)實(shí)施例103 向E0102(20.9mg)和K2CO3(23.3mg)在DMSO(0.5ml)中的懸浮液加入硫酸二甲酯(10.6mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)?；旌衔镌贏cOEt和H2O之間分配，有機(jī)層經(jīng)飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝25％展開。將獲得的晶體用IPE結(jié)晶，獲得白色晶體E0103(12.0mg)。
質(zhì)譜(ESI+)387(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，5.08(2H，s)，6.04(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11-7.17(4H，m)，7.30-7.50(5H，m)200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.80(3H，s)，3.97(3H，s)，5.04(2H，s)，5.88(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11-7.21(4H，m)，7.34-7.43(5H，m)實(shí)施例104 向E0102(818mg)和K2CO3(911mg)在DMF(6ml)中的懸浮液加入碳酸二甲酯(0.56ml)。于120℃攪拌混合物2小時(shí)。再加入碳酸二甲酯(1ml)，于120℃攪拌8小時(shí)。混合物在AcOEt和H2O之間分配，用AcOEt反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％洗脫。用AcOEt(2.5ml)和正己烷(5ml)結(jié)晶，獲得白色晶體E0104(583mg)。
200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，5.08(2H，s)，6.04(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11-7.17(4H，m)，7.30-7.50(5H，m)200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.80(3H，s)，3.97(3H，s)，5.04(2H，s)，5.88(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11-7.21(4H，m)，7.34-7.43(5H，m)
制備33 將10％Pd-C 50％濕重(50mg)和E0104(261mg)在AcOEt(2ml)和MeOH(2ml)中的混合物在H2(1atm)下于周圍環(huán)境溫度氫化1天。再加入10％Pd-C 50％濕重(50mg)，將混合物在H2(3.5atm)下于周圍環(huán)境溫度氫化3小時(shí)。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液和合并的洗滌液。將殘余物溶于AcOEt，MgSO4干燥后真空濃縮。用AcOEt-正己烷結(jié)晶殘余物，獲得白色粉末狀P0033(146mg)。
質(zhì)譜(ESI+)297(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.75(3H，s)，3.83(3H，s)，5.98(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，9.69(1H，s)制備34 向甲酸銨(455mg)的H2O(1ml)溶液依次加入EtOH(6ml)、E0104(558mg)、THF(1ml)和10％Pd-C 50％濕重(60mg)。將混合物回流1小時(shí)。過濾除去催化劑。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。殘余物在AcOEt和H2O之間分配，用飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥后真空濃縮。用AcOEt(3ml)和正己烷(3ml)重結(jié)晶殘余晶體，獲得白色晶體P0034(335mg)。
質(zhì)譜(ESI+)297(M+H)+實(shí)施例105 將P0003(2.9g)和4-甲氧基苯基肼(1.68g)在乙酸(30ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。加入水后，用甲苯萃取混合物兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水(兩次)、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(Hex/EtOAc＝8∶1-4∶1)，獲得2.2g(57％)的油狀E0105。
IR(膜)1737.6，1511.9，1240.0，1159.0，1130.1cm-1.
實(shí)施例106 用P0004采用E0105的類似方法制備E0106。
質(zhì)譜(ESI+)420(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.79-1.94(2H，m)，1.98(3H，s)，2.60-2.68(2H，m)，3.88(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(1H，s)，7.24(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.48(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例107 用P0007(590mg)和4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(332mg)，采用E0105的類似方法制備E0107(175.7mg)。
質(zhì)譜(ESI+)455(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.8H z)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(1H，s)，7.17-7.30(6H，m)實(shí)施例108 用P0007采用E0105的類似方法制備E0108。
質(zhì)譜(API-ES陽離子)456(M+H)+，478(M+Na)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.35(4H，m)，7.21(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例109 用E0105的類似方法制備E0109。
質(zhì)譜(ESI+)409(M+H)+，431(M+Na)+NMRSE20.059 200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.96(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.08(1H，s)，7.16-7.28(6H，m)實(shí)施例110 根據(jù)E0105的類似方法制備E0110。
質(zhì)譜(ESI+)410(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.96(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，7.19-7.32(4H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例111 根據(jù)E0105的類似方法制備E0111。
質(zhì)譜(API-ES陽離子)406(M+H)+，428(M+Na)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例112 根據(jù)E0105的類似方法獲得E0112。
實(shí)施例113 根據(jù)E0105的類似方法獲得E0113。
實(shí)施例114 根據(jù)E0105的類似方法獲得E0114。
實(shí)施例115 根據(jù)E0105的類似方法獲得E0115。
實(shí)施例116 根據(jù)E0105的類似方法獲得E0116。
實(shí)施例117 根據(jù)E0105的類似方法獲得E0117。
實(shí)施例118 將E0105(2.0g)和1N NaOH(15ml)在THF(40ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，用1N HCl(15ml)中和所述混合物，用乙酸乙酯萃取兩次，用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，NA2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(H/EA＝2∶1-1∶1)，獲得1.14g(64％)的晶體E0118。
mp103-104℃IR(膜)3396.0，1513.9，1467.6，1238.1，1160.9，1132.0cm-1。
實(shí)施例119 用E0217采用E0118的類似方法制備E0119。
IR(純)3359，3332，3325，1658，1651，1624，1614，1545，1533，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)421(M+E)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.71-2.79(2H，m)，3.28-3.39(2H，m)，3.76(2H，brs)，3.88(3H，s)，5.47(1H，br)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(1H，s)，7.24(4H，s)，7.74(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.80(1H，t，J＝5.9Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例120 用E0002采用E0118的類似方法制備E0120。
IR(純)3433，3423，3398，3367，2945，1612，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)378(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.62-1.77(2H，m)，2.57-3.65(2H，m)，3.34-3.44(2H，m)，3.88(3H，s)，4.48(1H，t，J＝5.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.17(1H，s)，7.23(4H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.8Hz)
實(shí)施例121 用E0268采用E0118的類似方法制備白色粉末狀E0121。
mp.91-92℃IR(KBr)3491，3471，3437，2941，2239，1610，1508cm-1質(zhì)譜(ESI+)336(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.65-3.73(2H，m)，3.79(3H，s)，3.95-4.05(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，s)實(shí)施例122 用E0353采用E0118的類似方法制備白色粉末狀E0122。
mp.158-159℃IR(KBr)3399，2955，1707，1693，1647，1614，1566，1547，1529，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)393(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.44(3H，s)，3.66-3.74(2H，m)，3.80(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.88(1H，t，J＝5.4H z)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例123 用E0358采用E0118的類似方法制備白色粉末狀E0123。
mp.105-107℃IR(KBr)3529，3437，2956，1610，1570，1547，1529cm-1質(zhì)譜(ESI+)337(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.65-3.73(2H，m)，3.88(3H，.s)，3.96-4.02(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.3Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例124 用E0107采用E0118的類似方法制備白色粉末狀E0124。
mp.97-98℃IR(KBr)3427，2960，1608，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)413(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，3.54-3.65(2H，m)，3.79(3H，s)，4.64(1H，t，J＝5.1Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(1H，s)，7.15-7.33(4H，m)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)實(shí)施例125 采用E0118的類似方法制備E0125。
IR(純)3435，3425，3406，3398，3367，1691，1658，1647，1614，1547，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)320(M+H)+，361(M+CH3CN+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.54-3.64(2H，m)，3.79(3H，s)，4.64(1H，t，J＝5.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9H z)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34(1H，s)
實(shí)施例126 用E0111采用E0118的類似方法制備白色粉末狀E0126。
mp.89-92℃IR(KBr)3481，2947，1608，1496cm-1質(zhì)譜(ESI+)364(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.88(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.2H z)，6.92(1H，d，J＝B.8Hz)，7.16(1H，s)，7.19-7.28(4H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例127 用E0108采用E0118的類似方法制備E0127。
IR(純)3400，2951，1610，1502cm-1質(zhì)譜(API-ES陽離子)414(M+H)+，436(M+Na)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.72(2H，t，J＝6.9Hz)，3.51-3.65(2H，m)，3.88(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.35(4H，m)，7.18(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例128 采用E0118的類似方法制備E0128(104.4mg)。
IR(純)3433，3423，3398，2947，2873，2243，1608cm-1質(zhì)譜(ESI+)321(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.88(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例129 根據(jù)E0118的類似方法獲得E0129。
實(shí)施例130 根據(jù)E0118的類似方法獲得E0130。
實(shí)施例131 根據(jù)E0118的類似方法獲得E0131。
實(shí)施例132 根據(jù)E0118的類似方法獲得E0132。
IR(膜)3392.2，1494.6，1236.2，1160.9，1133.9，1095.4，975.8，833.1cm-1.
實(shí)施例133 根據(jù)E0118的類似方法獲得E0133。
IR(膜)3374.8，1511.9，1471.4，1274.7，1232.3，1160.9，1133.9，977.7，842.7，811.9cm-1.
mp82-83℃實(shí)施例134 根據(jù)E0118的類似方法獲得E0134。
IR(膜)3386.4，1511.9，1471.4，1236.2，1159.0，1132.0，1047.2，975.8，817.7cm-1.
實(shí)施例135 根據(jù)E0118的類似方法獲得E0135。
IR(膜)3399.9，1610.3，1513.9，1459.9，1251.6，1172.5，1083.8，1033.7，836.9，802.2cm-1.(FS7081)實(shí)施例136 將P0018(277mg)和4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(209mg)在EtOH∶AcOH＝20∶1(6ml)的混合物回流2小時(shí)?；旌衔镌贏cOEt和H2O之間分配。有機(jī)層依次經(jīng)1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％、40％、50％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮。殘余物用AcOEt/正己烷結(jié)晶，獲得白色粉末狀E0136(95.6mg)。
mp.111-112℃IR(KBr)3325，2931，1707，1693，1685，1658，1647，1564，1549，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)335(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.69-0.77(2H，m)，0.86-0.96(2H，m)，1.93(1H，m)，2.69(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53-3.64(2H，m)，3.76(3H，s)，4.64(1H，t，J＝5.2Hz)，6.28(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.19(6H，m)
實(shí)施例137 用P0018(498.5mg)采用E0136的類似方法制備E0137。
制備34 采用E0137的類似方法制備白色粉末狀P0034。
質(zhì)譜(ESI+)306(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.67-0.76(2H，m)，0.84-0.94(2H，m)，1.91(1H，m)，3.76(3H，s)，6.18(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0H z)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，9.63(1H，s)實(shí)施例138
于冰冷卻下向E0118(1.0g)和Et3N(0.6ml)溶于CH2Cl2(20ml)的溶液滴加入甲磺酰氯(0.26ml)。攪拌1小時(shí)后，用水猝滅反應(yīng)混合物，用CHC13萃取。將有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得1.2g(99％)乳白色固體粗產(chǎn)物E0138。
IR(膜)1513.9，1469.5，1351.9，1240.0，1166.7，1130.1，971.9，835.0，804.2cm-1.
實(shí)施例139 采用E00138的類似方法制備E0139。
質(zhì)譜(ESI+)459(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.09-1.23(3H，m)，2.98，3.29(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，3.09(3H，s)，3.43-3.77(2H，m)，3.87(3H，s)，4.42(2H，t，J＝6.6Hz)，6.88-6.92(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65-7.73(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例140 采用E0138的類似方法制備E0140。
質(zhì)譜(APCI+)458(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.05-1.25(3H，m)，2.96-3.03(2H，m)，2.98，3.29(3H，s)，3.08(3H，s)，3.40-3.85(2H，m)，3.78(3H，s)，4.42(2H，t，J＝6.6Hz)，6.86，6.88(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.32(6H，m)實(shí)施例141 采用E0138的類似方法制備E0141。
質(zhì)譜(ESI+)456(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.89-2.04(2H，m)，2.52-2.73(2H，m)，3.16(3H，s)，3.88(3H，s)，4.19(2H，t，J＝6.3Hz)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(1H，s)，7.21-7.31(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例142 根據(jù)E0138的類似方法獲得E0142。
實(shí)施例143 根據(jù)E0138的類似方法獲得E0143。
實(shí)施例144 該化合物根據(jù)E0138的類似方法獲得。
實(shí)施例145 該化合物根據(jù)E0138的類似方法獲得。
實(shí)施例146 該化合物根據(jù)E0138的類似方法獲得。
實(shí)施例147 該化合物根據(jù)E0138的類似方法獲得。
實(shí)施例148 將E0138(900mg)和肽酰亞胺鉀(454mg)在DMF(18ml)中的混合物于60℃攪拌3.0小時(shí)。加入水后，用EtOAc萃取反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌兩次。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml)，獲得930mg(93％)的粉末狀E0148。
IR(膜)1772.3，1712.5，1240.0，1160.9，1130.1cm-1.
實(shí)施例149 用E0139采用E0148的類似方法制備無定形粉末狀E0149。
質(zhì)譜(ESI+)510(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.08-1.22(3H，m)，2.89-2.98(2H，m)，2.98，3.27(3H，s)，3.48，3.70(2H，q，J＝7.1，6.9Hz)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，3.88(3H，s)，6.83-6.88(2H，m)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53-7.63(1H，m)，7.79-7.89(4H，m)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例150 用E0140采用E0148的類似方法制備無定形粉末狀E0150。
質(zhì)譜(ESI+)509(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.12，1.18(3H，t，J＝7.0，7.1Hz)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.97，3.28(3H，s)，3.47，3.71(2H，q，J＝7.1，7.0Hz)，3.78(3H，s)，3.81(2H，t，J＝7.0Hz)，6.82，6.84(1H，s)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11-7.20(6H，m)，7.79-7.89(4H，m)
實(shí)施例151 用E0038采用E0148的類似方法制備E0151。
質(zhì)譜(ESI+)507(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.82-1.97(2H，m)，2.59-2.67(2H，m)，3.60(2H，t，J＝7.0Hz)，3.88(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8H z)，7.14(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.78-7.89(4H，m)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例152 該化合物根據(jù)E0148的類似方法獲得。
實(shí)施例153
該化合物根據(jù)E0148的類似方法獲得。
實(shí)施例154 該化合物根據(jù)E0148的類似方法獲得。
實(shí)施例155 該化合物根據(jù)E0148的類似方法獲得。
實(shí)施例156 該化合物根據(jù)E0148的類似方法獲得。
實(shí)施例157 該化合物根據(jù)E0148的類似方法獲得。
實(shí)施例158 向E0148(800mg)溶于CH3CN(10ml)的溶液于室溫加入氫氧化肼(87ul)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)。加入二氯甲烷，攪拌混合物1小時(shí)，過濾后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)4NHCl/EtOAc處理，獲得518mg(80％)的E0158。
IR(膜)；3403.74，1610.27，1511.92，1467.56，1238.08，1160.94，1130.08，1027.87，975.80，836.96，806.10cm-1.
實(shí)施例159
該化合物根據(jù)E0158的類似方法獲得。
實(shí)施例160 該化合物根據(jù)E0158的類似方法獲得。
實(shí)施例161 該化合物根據(jù)E00158的類似方法獲得。
IR(膜)3428.8，1511.9，1467.6，1238.1，1160.9，1132.0cm-1.
實(shí)施例162 該化合物根據(jù)E0158的類似方法獲得。
IR(膜)3371.0，1511.9，1471.4，1272.8，1230.4，1160.9，1133.9，975.8，842.7，810.0cm-1.
實(shí)施例163 該化合物根據(jù)E0158的類似方法獲得。
mp163.1-165.1℃IR(膜)2973.7，1511.9，1471.4，1236.2，1159.0，1133.9cm-1.
實(shí)施例164 該化合物根據(jù)E0158的類似方法獲得。
IR(膜)3369.0，1604.5，1513.9，1459.9，1251.6，1172.5，1083.8，1029.8，837.0，800.3cm-1.
實(shí)施例165 向E0395(1.08g)溶于乙腈(15ml)的溶液加入肼一水合物(0.53ml)。于60℃攪拌過夜后，過濾混合物。蒸發(fā)濾液，獲得橙色油狀E0165(814mg，102％)。
NMR(CDCl3)，2.76(2H，t，J＝6.5Hz)，2.98(2H，t，J＝6.5Hz)，3.94(3H，s)，6.73(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.12(4H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)；363.3(MH+).
實(shí)施例166 用E0046采用E0165的類似方法制備E0166。
質(zhì)譜(ESI+)380(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.91-1.23(3H，m)，2.59-2.79(4H，m)，2.98，3.28(3H，s)，3.48，3.71(2H，q，J＝7.2，7.0Hz)，3.87(3H，s)，6.86-6.93(2H，m)，7.16-7.26(4H，m)，7.64-7.73(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)
實(shí)施例167 用E0150采用E0165的類似方法制備E0167。
質(zhì)譜(ESI+)379(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.08-1.22(3H，m)，2.57-2.78(4H，m)，2.97，3.29(3H，s)，3.48，3.72(2H，q，J＝7.2，7.0Hz)，3.78(3H，s)，6.83，6.85(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.06-7.26(6H，m)實(shí)施例168 用E0048采用E0165的類似方法制備E0168。
質(zhì)譜(ESI+)377(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.54-1.69(2H，m)，2.49-2.64(4H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，s)，7.22(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)
實(shí)施例169 向E0165(180mg)溶于四氫呋喃(2ml)的溶液于室溫加入三乙胺(0.242ml)和叔丁氧基羰基酐(325mg)。于室溫?cái)嚢柽^夜后，用水猝滅混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。有機(jī)層經(jīng)氯化氫水溶液(1N)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得油狀物，將其用柱色譜法(SiO2 25ml，20％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得油狀E0169(224mg，97.5％)。
NMR(CDCl3)；1.35(9H，s)，2.69(2H，t，J＝7.7Hz)，3.09-3.19(2H，m)，3.88(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.18-7.27(4H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)；485.2(M+Na).
實(shí)施例170 該化合物根據(jù)E0169的類似方法獲得。
NMR(CDCl3)，1.45(9H，s)，3.49-3.57(2H，m)，3.82(3H，s)，4.01(2H，t，J＝5.1Hz)，6.67(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)，500.2(M+Na).
實(shí)施例171 將E0158(650mg)、Boc2O(428mg)和1NNaOH(3.3ml)在THF(20ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。加入水和EtOAc，分離水層，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，NA2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(Hex/EtOAc)，獲得700mg(93％)的油狀E0171。
實(shí)施例172 該化合物根據(jù)E0171的類似方法獲得。
實(shí)施例173 該化合物根據(jù)E0171的類似方法獲得。
實(shí)施例174 該化合物根據(jù)E0171的類似方法獲得。
IR(膜)1702.8，1513.9，1241.9，1164.8，1132.0cm-1.
實(shí)施例175 向E0171(200mg)和MeI(0.14ml)的THF(20ml)溶液于室溫分批加入NaH(35mg)。然后將反應(yīng)混合物于70℃加熱1小時(shí)。幾乎不再反應(yīng)。
依次加入MeI(0.3ml)、NaH(40mg)和DMF。
混合物于70℃攪拌12小時(shí)，然后冷卻，用水猝滅。用EtOAc萃取水層兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純，獲得151mg(73％)油狀E0175。
實(shí)施例176 該化合物根據(jù)E0175的類似方法獲得。
實(shí)施例177 向E0158(150mg)和HCHO(46ul)在Et3N(53ul)和CH3CN(5ml)中的混合物于室溫分批加入NaBH(OAc)2(240mg)。攪拌15小時(shí)后，將混合物用水猝滅，用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(CHCl3/MeOH)，用4NHCl/二氧雜環(huán)己烷處理，獲得108mg(70％)的E0177。
實(shí)施例178 將異氰酸甲酯(36.2mg)在冰浴冷卻下加入E0165(199.3mg)和三乙胺(48.6mg)溶于CH2Cl2(2ml)的溶液。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌1小時(shí)后真空濃縮。殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)AcOEt-正己烷重結(jié)晶。將獲得的粉末溶于CHCl3，再經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用MeOH/CHCl3＝10％展開。用10％MeOH/CHCl3萃取分離的硅膠，真空蒸發(fā)溶劑。收集殘余固體，用二異丙醚洗滌，獲得白色粉末狀E0178(101.3mg)。
mp.149℃IR(KBr)3348，2947，2885，1626，1583，1529，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)420(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.49-2.53(3H，overlapping)，2.64-2.72(2H，m)，3.15-3.26(2H，m)，3.88(3H，s)，5.72(1H，q，J＝4.5Hz)，5.89(1H，t，J＝5.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.24(4H，s)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例179 用E0166采用E0178的類似方法制備E0179(80.7mg)。
無定形粉末IR(純樣品)3350，2950，2930，1707，1691，1674，1645，1641，1622，1614，1566，1549，1533，1510cm-1質(zhì)譜(ESI+)437(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.09-1.23(3H，m)，2.49-2.54(3H，重疊)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.98，3.28(3H，s)，3.15-3.28(2H，m)，3.48，3.71(2H，q，J＝6.8，6.9Hz)，3.88(3H，s)，5.73(1H，q，J＝4.6Hz)，5.90(1H，t，J＝5.6Hz)，6.86-6.93(2H，m)，7.22(4H，s)，7.64-7.73(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例180 用E0294采用E0178的類似方法制備E0180。
白色粉末mp.155-157℃IR(KBr)3336，2968，1707，1693，1674，1621，1576，1533cm-1質(zhì)譜(ESI+)(M+H)+
200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64-2.72(2H，m)，2.91-3.05(2H，m)，3.15-3.26(2H，m)，3.88(3H，s)，5.76-5.84(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.24(4H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例181 該化合物根據(jù)E0178的類似方法獲得。
IR(膜)3343.9，1658.5，1608.3，1513.9，1457.9，1249.6，1029.8，836.9cm-1.
實(shí)施例182 該化合物根據(jù)E0178的類似方法獲得。
IR(膜)1659.0，1608.8，1554.8，1485.4，1470.0，1240.4，1165.1，1134.3，1097.6，835.3cm-1.
實(shí)施例183 該化合物根據(jù)E0178的類似方法獲得。
IR(膜)3249.8，1658.5，1608.3，1554.3，1469.5，1240.0，1164.8，1133.9，1097.3，975.8，835.0cm-1.
實(shí)施例184 將AcCl(23.3mg)在冰浴冷卻下加入含E0158(107.4mg)和三乙胺(68.3mg)的CH2Cl2(2ml)。于相同溫度下攪拌1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。收集殘余固體，用二異丙醚洗滌，獲得白色粉末狀E0184(84mg)。
mp.79-80℃IR(KBr)3307，3221，3093，2964，1689，1639，1554，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)404(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.76(3H，s)，2.65-2.73(2H，m)，3.18-3.31(2H，m)，3.79(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，s)，7.20(4H，s)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)，7.92(1H，t，J＝5.4Hz)
實(shí)施例185 用E0232(155.3mg)、氯甲酸甲酯(35.8mg)和三乙胺(105mg)，采用E0184的類似方法制備E0185(143.4mg)。
無定形粉末IR(純樣品)3319，2954，1718，1711，1668，1660，1612，1545，1533，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)178(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.67-2.75(2H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.50-3.60(2H，overlapping)，3.53(3H，s)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，s)，7.24(4H，s)，7.28(1H，t，J＝6Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.94(1H，t，J＝5.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例186 用E0158(96.2mg)、氯甲酸甲酯(25.1mg)和三乙胺(61.2mg)，采用E0184的類似方法制備E0186(59.3mg)。
mp.78-80℃IR(KBr)3352，1739，1695，1658，1647，1549，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)420(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.66-2.74(2H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.49(3H，s)，3.79(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，s)，7.12-7.32(1H，m)，7.20(4H，s)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例187 用E0165(113.6mg)、乙酰氯(29.5mg)和三乙胺(41.2mg)，采用E0184的類似方法制備E0187(63.4mg)。
白色粉末mp.97-98℃IR(KBr)3311，2956，1674，1641，1543，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)405(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.76(3H，s)，2.66-2.74(2H，m)，3.19-3.30(2H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，s)，7.24(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.92(1H，t，J＝5.3Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)
實(shí)施例188 用E0165采用E0184的類似方法制備E0188。
IR(純)3338，3020，2951，1716，1610，1527，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)421(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.67-2.75(2H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.49(3H，s)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.35(5H，m)，7.18(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例189 用E0294采用E0184的類似方法制備E0189。
IR(純)3352，2939，1691，1639，1533，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)434(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.67-2.74(2H，m)，2.74(6H，s)，3.15-3.26(2H，m)，3.88(3H，s)，6.34(1H，t，J＝5.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.17(1H，s)，7.23(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例190 該化合物根據(jù)E0189的類似方法獲得。
NMR(CDCl3)；2.78(3H，d，J＝5.0Hz)，3.56-3.64(2H，m)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.1Hz)，4.2-4.4(1H，m，NH)，4.6-4.9(1H，m，NH)，6.67(1H，s)，6.80-6.91(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+).457.1(M+Na).
IR(NBr)，1627.6cm-1實(shí)施例191 該化合物根據(jù)E0184的類似方法獲得。
IR(膜)3299.6，1658.5，1550.5，1515.8，1467.6，1240.0，1164.8，1132.0，975.8，829.2，755.9cm-1.
實(shí)施例192 將E0158(250mg)懸浮于AcOEt(5ml)，在AcOEt和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于二甲氧基乙烷(5ml)，加入磺酰胺(181mg)后回流2天。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，依次用MeOH/CHCl3＝1％、2％和3％洗脫。用EtOH-二異丙醚結(jié)晶獲得的無定形粉末，獲得白色粉末狀E0192(153mg)。
mp.127-128℃IR(KBr)3357，1707，1693，1647，1564，1549，1529，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)441(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.76-2.80(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.79(3H，s)，6.53(2H，s)，6.53-6.61(1H，broad)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.5H z)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例193 用E0294采用E0192的類似方法制備E0193。
白色粉末
mp.114-115℃IR(KBr)3489，3469，3458，3435，3425，3398，3363，3280，1647，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)442(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.75-2.83(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.88(3H，s)，6.45-6.67(3H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，s)，7.21-7.31(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例194 用E0322采用E0192的類似方法制備E0194。
白色粉末mp.142-143℃IR(KBr)3415，3323，3111，3093，3010，2962，1614，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)429(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.68-0.76(2H，m)，0.85-0.95(2H，m)，1.92(1H，m)，3.15-3.31(2H，m)，3.76(3H，s)，4.00-4.07(2H，m)，6.25(1H，1)，6.60(2H，brs)，6.72(1H，brs)，6.86-6.96(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)
實(shí)施例195 該化合物根據(jù)E0192的類似方法獲得。
NMR(CDCl3)，3.50-3.59(2H，m)，3.82(3H，s)，4.14(2H，t，J＝4.9Hz)，6.68(1H，s)，6.80-6.90(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(KBr)；1612，1552cm-1.
MS(ESI+)，479.1(M+Na).
實(shí)施例196 向E0158(100mg)和Et3N(53ul)的CHCl3(10ml)溶液于室溫加入MSCl(29ul)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水和CHCl3。分離水層后用CHCl3萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml)后結(jié)晶，獲得75mg(68％)粉末狀E0196。
IR(膜)3284.2，1513.9，1319.1，1240.0，1151.3，973.9cm-1.
實(shí)施例197 用E0166采用E0196的類似方法制備E0197。
mp.137-138℃IR(KBr)3222，1691，1684，1658，1645，1610，1566，1547，1531cm-1質(zhì)譜(ESI+)458(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.09-1.22(3H，m)，2.73-2.81(2H，m)，2.80(3H，s)，2.98，3.28(3H，s)，3.09-3.30(2H，m)，3.48，3.71(2H，q，J＝7.0，6.8Hz)，3.87(3H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.10(1H，brs)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64-7.73(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)實(shí)施例198 用E0167采用E0196的類似方法制備E0198。
mp.162-163℃IR(KBr)3224，1610，1547，1512cm-1
質(zhì)譜(ESI+)457(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.08-1.22(3H，m)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，2.80(3H，s)，2.98，3.29(3H，s)，3.12-3.23(2H，m)，3.48，3.73(2H，q，J＝7.2，6.9Hz)，3.78(3H，s)，6.84，6.87(1H，s)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，t，J＝5.7Hz)，7.16-7.26(6H，m)實(shí)施例199 用E0234采用E0196的類似方法制備E0199。
白色粉末mp.155℃IR(KBr)3265，2974，2937，1682，1612，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)458(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.15(6H，d，J＝6.8Hz)，2.94(3H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.68(1H，m)，3.79(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17-7.30(1H，重迭)
實(shí)施例200 用E0235采用E0196的類似方法制備E0200。
白色粉末mp.149-153℃IR(KBr)3321，1693，1658，1647，1610，1547，1510cm-1質(zhì)譜(ESI+)413(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.93(3H，s)，3.27-3.35(2H，m)，3.79(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(1H，s)，7.15-7.31(1H，重迭)實(shí)施例201 用E0294采用E0196的類似方法制備E0201。
IR(純)3298，2952，2885，1612，1566，1547，1529cm-1質(zhì)譜(ESI+)470(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.56(6H，s)，2.71-2.79(2H，m)，3.07-3.17(2H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，s)，7.19-7.30(5H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)
實(shí)施例202 用E0322采用E0196的類似方法制備E0202。
白色粉末mp.166-168℃IR(KBr)3093，2964，2873，2854，1614，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)428(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.68-0.76(2H，m)，0.85-0.95(2H，m)，1.92(1H，m)，2.93(3H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.76(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，6.25(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(1H，t，J＝5.8Hz)實(shí)施例203 該化合物根據(jù)E00196的類似方法獲得。
MS(ESI+)；454.1(MH+).IR(KBr)；1612.2，1515.8cm-1.NMR(CDCl3)，3.03(3H，s)，3.51-3.59(2H，m)，3.82(3H，s)，4.10(2H，t，J＝4.9Hz)，6.68(1H，s)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.9Hz).
實(shí)施例204 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
NMR(DMSO-d6)；2.80(3H，s)，2.73-2.84(2H，m)，3.13-3.22(2H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.08-7.13(1H，m)，7.19(1H，s)，7.22-7.33(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI+)，463.1(M+Na).
IR(KBr)，3136，1614，1554，1144cm-1.
實(shí)施例205 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
實(shí)施例206 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
mp134.2-134.5℃IR(膜)3284.2，1610.3，1513.9，1457.9，1321.0，1251.6，1151.3，1083.8，1031.7，838.9，802.2，757.9cm-1.
實(shí)施例207 該化合物根據(jù)E00196的類似方法獲得。
IR(膜)3286.11，1606.41，1513.85，1457.92，1319.07，1251.58，1153.22，1081.87，1029.80，836.955cm-1.
實(shí)施例208 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
IR(膜)3284.2，1513.9，1317.1，1240.0，1153.2cm-1.
實(shí)施例209 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
IR(膜)3286.1，1511.9，1321.0，1230.4，1155.2，975.8，842.7，756.0cm-1.
實(shí)施例210 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
IR(膜)3284.2，1511.9，1469.5，1321.0，1236.2，1153.2，975.8，821.5，756.0cm-1.
實(shí)施例211 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
IR(膜)3289.9，1612.2，1513.9，1322.9，1251.6，1155.1，1085.7，1029.8，975.8，836.9，796.4cm-1.
實(shí)施例212 該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
IR(膜)3266.8，1612.2，1469.5，1321.0，1240.0，1153.2，1097.3，975.8，835.0cm-1.
實(shí)施例213
該化合物根據(jù)E0196的類似方法獲得。
IR(膜)3288.0，1612.2，1322.9，1240.0，1153.2，975.8，946.9cm-1.
實(shí)施例214 將E0158(180mg)、甲酸(38ul)和WSCD(155mg)在Et3N(0.3ml)和THF(5ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水和EtOAc后，分離水層，用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)1NHCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(Hex/EtOAc＝2∶1)，獲得136mg(70％)粉末狀E0214。
IR(膜)1670.1，1513.9，1238.1，1160.9，1130.1cm-1.
實(shí)施例215 將E0158(250mg)、BocGly(132mg)、WSCD(127mg)和HOBt(110mg)在Et3N(114ul)和CH2Cl2(30ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水和CHCl3。分離水層，用CHCl3萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法分析(50ml)后結(jié)晶，獲得325mg(99％)的油狀E0215。
實(shí)施例216 采用E0215的類似方法制備E0216。
油IR(純)3431，3421，3404，3400，2939，1614，1570，1547cm-1質(zhì)譜(ESI+)381(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.09-1.23(3H，m)，2.72(2H，t，J＝6.9Hz)，2.98，3.29(3H，s)，3.42-3.77(4H，m)，3.88(3H，s)，6.86-6.93(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65-7.74(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例217 用E0294和乙酰氧基乙酸，采用E0215的類似方法制備E0217。
油質(zhì)譜(ESI+)463(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.07(3H，s)，2.69-2.77(2H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.88(3H，s)，4.40(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，s)，7.24(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.10(1H，t，J＝5.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例218 用E0294和N-叔丁氧基羰基甘氨酸，采用E0215的類似方法制備E0218，只是用N-甲基嗎啉(55.8mg)代替三乙胺。
無定形粉末IR(純)3315，1707，1693，1684，1676，1658，1649，1624，1614，1564，1547，1533，1510，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)520(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，2.67-2.75(2H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.47(2H，d，J＝6.0Hz)，3.88(3H，s)，6.80-7.00(1H，重迭)，6.92(1H，d，J＝8.8H z)，7.17(1H，s)，7.24(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.86(1H，t，J＝5.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例219 采用E0215的類似方法制備E0219。
油
IR(KBr)3329，3313，3303，1620，1564，1547，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)380(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.08-1.22(3H，m)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97，3.29(3H，s)，3.42-3.78(4H，m)，3.78(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，6.82，6.85(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.27(6H，m)實(shí)施例220 采用E0215的類似方法制備E0220。
實(shí)施例221 采用E0215的類似方法制備E0221。
白色粉末
mp.95-101℃IR(KBr)3421，1693，1647，1603，1566，1549，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)396(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.08-1.22(3H，m)，2.97，3.29(3H，s)，3.42-3.74(4H，m)，3.78(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.86(1H，t，J＝5.4Hz)，6.78，6.81(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例222 采用E0215的類似方法制備E0222。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)398(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.38(3H，s)，3.65-3.74(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.89(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，s，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例223
采用E0215的類似方法制備E0223。
白色粉末mp.110-111℃IR(KBr)3425，2979，2945，1606，1570，1549cm-1質(zhì)譜(ESI+)397(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.09-1.23(3H，m)，2.98，3.28(3H，s)，3.42-3.73(4H，m)，3.87(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.3Hz)，6.82-6.97(4H，m)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63-7.72(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例224 采用E0215的類似方法制備E0224。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)399(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.37(3H，s)，3.66-3.74(2H，m)，3.77(3H，s)，3.88(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88-6.97(4H，m)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例225 采用E0215的類似方法制備E0225。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)495(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.12，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37(9H，s)，2.97，3.29(3H，s)，3.24-3.28(2H，m)，3.48，3.45(2H，q，J＝7.0Hz)，3.78(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.7Hz)，6.78，6.81(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，重迭)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例226 采用E0215的類似方法制備E0226。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)497(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.25-3.29(2H，m)，3.37(3H，brs)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.7Hz)，6.88(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，6.97-7.00(1H，br)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例227 采用E0215的類似方法制備E0227。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)498(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.33(2H，m)，3.37(3H，s)，3.77(3H，s)，3.88(3H，s)，3.93-3.99(2H，m)，6.88-7.05(5H，m)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例228
采用E0215的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物(371.9mg，96％)。NMR(CDCl3)；1.43(9H，s)，3.65-3.73(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.2Hz)，6.67(1H，s)，6.79-6.89(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)；557.2(M+Na).
實(shí)施例229 根據(jù)E0289的類似方法獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)，3.49-3.63(4H，m)，3.79(3H，s)，4.03(2H，t，J＝4.8Hz)，6.92-7.08(5H，m)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI-)，433.2(M-H).
IR(KBr)；1683cm-1實(shí)施例230 該化合物根據(jù)E0215的類似方法獲得。
IR(膜)3320.82，1706.69，1668.12，1515.77，1249.65，1168.65，1031.73cm-1.
實(shí)施例231 將E0215(300mg)和4NHCl在二氧雜環(huán)己烷(5.8ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?.0小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，獲得260mg(99％)無定形E0231。
IR(膜)3226.3，1679.7，1513.9，1251.6，1083.8，1029.8，837.0cm-1.
實(shí)施例232 采用E0231的類似方法制備E0232。
白色粉末
IR(KBr)3458，3435，3404，3244，3078，3026，1671，1614，1579，1566，1554，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)420(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.71-2.79(2H，m)，3.30-3.41(2H，m)，3.44-3.54(2H，m)，3.88(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，s)，7.22-7.33(4H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.10(2H，br)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55(1H，t，J＝5.4Hz)實(shí)施例233 采用E0231的類似方法制備E0233。
白色粉末mp.207-209℃IR(KBr)2966，2933，2871，2750，1606，1566，1549，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)395(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.08-1.22(3H，m)，2.97，3.29(3H，s)，3.17-3.22(2H，m)，3.40-3.80(2H，m)，3.78(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，6.80，6.83(1H，s)，6.94-7.01(4H，m)，7.18-7.26(4H，m)，8.13(2H，brs)
實(shí)施例234 采用E0231的類似方法制備E0234。
白色粉末mp.129-142℃IR(KBr)3471，3437，2968，2933，1674，1639，1631，1612，1545，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)380(M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6，d)1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，3.16-3.22(2H，m)，3.68(1H，m)，3.79(3H，s)，4.15-4.20(2H，m)，6.94-7.05(5H，m)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(2H，brs)實(shí)施例235 采用E0231的類似方法制備E0235。
白色粉末
mp.186-189℃IR(KBr)3209，3136，2968，2873，1647，1610，1547，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)335(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.19(2H，t，J＝4.9Hz)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t，J＝4.9Hz)，6.96-7.05(4H，m)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，s)，8.16(2H，brs)實(shí)施例236 采用E0231的類似方法制備E0236。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)378(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.04(4H，d，J＝6.1Hz)，3.04(1H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.80(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，6.93-7.05(5H，m)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(2H，brs)實(shí)施例237 采用E0231的類似方法制備E0237。
無定形粉末
IR(KBr)3433，3425，3404，3043，3028，3022，2962，1658，1612cm-1質(zhì)譜(ESI+)336(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.15-3.24(2H，m)，3.88(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.10-8.30(2H，br)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例238 采用E0231的類似方法制備E0238。
白色粉末mp.156-161℃IR(KBr)2970，1676，1647，1612，1550，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)381(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，3.15-3.24(2H，m)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，6.91-7.06(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.22(2H，brs)
實(shí)施例239 該化合物根據(jù)E0231的類似方法獲得。
IR(膜)3220.5，1679.7，1513.9，1461.8，1251.6，1081.9，1029.8，837.0，800.3cm-1.
實(shí)施例240 向E0267(75.2mg)的二氯甲烷(1ml)溶液于0℃加入三乙胺(30.4ml)和異氰酸三甲基甲硅烷酯(36.9ml)。攪拌5小時(shí)后，用水猝滅混合物，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)，獲得油狀物，用制備型TLC(1mm，乙酸乙酯)提純，獲得油狀物。將所述油狀物用異丙醚、乙酸乙酯和己烷的混合物結(jié)晶，獲得白色固體E0240(39.1mg，51.2％)。
NMR(DMS0-d6)；3.27-3.32(2H，m)，3.79(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.6Hz)，5.52(2H，brs，NH2)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz，NH)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)；443.2(M+Na).
IR(KBr)，1685.5，1656.6cm-1.
實(shí)施例241 用E0194采用E0240的類似方法制備E0241。
白色粉末mp.139-140℃IR(KBr)3458，3342，1691，1647，1604，1572，1529cm-1質(zhì)譜(ESI+)404(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.28-3.36(2H，m)，3.87(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，5.52(2H，brs)，6.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88-6.98(4H，m)，7.10(1H，t，J＝54.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例242 采用E0240的類似方法制備E0242。
白色粉末mp.108-113℃
IR(KBr)3492，3435，3425，3359，3298，1647，1614，1564，1549，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)438(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.08-1.22(3H，m)，2.97，3.29(3H，s)，3.20-3.85(4H，m)，3.78(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.5Hz)，5.53(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.79，6.81(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例243 用E0234采用E0240的類似方法制備E0243。
白色粉末mp.144-145℃IR(KBr)3435，3369，3176，2970，1674，1612，1547，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)423(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，3.27-3.36(2H，m)，3.68(1H，m)，3.79(3H，s)，3.90-3.97(2H，m)，5.53(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)
實(shí)施例244 用E0235采用E0240的類似方法制備E0244。
白色粉末mp.187-190℃IR(KBr)3379，3201，1649，1614，1579，1527，1506cm-1質(zhì)譜(ESI+)378(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.27-3.34(2H，m)，3.79(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.5Hz)，5.52(2H，brs)，6.14(1H，t，J＝5.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.31(3H，m)實(shí)施例245 采用E0240的類似方法制備E0245。
白色粉末mp.136-137℃IR(KBr)3433，3342，3221，1658，1612，1581，1549，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)421(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.04(4H，d，J＝6.2Hz)，3.03(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.80(3H，s)，3.90-3.97(2H，m)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8H z)，7.30(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例246 采用E0240的類似方法制備E0246。
白色粉末mp.173-176℃IR(KBr)3473，3334，1630，1624，1601，1583cm-1質(zhì)譜(ESI+)379(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.27-3.36(2H，m)，3.88(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例247 采用E0240的類似方法制備E0247。
白色粉末mp.145-147℃IR(KBr)3367，3174，2972，1689，1674，1610，1566，1502cm-1質(zhì)譜(ESI+)424(M+H)+200MHz 1H NMR (DMSO-d6，d)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，3.28-3.37(2H，m)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)]實(shí)施例248 采用E0240的類似方法制備E0248。
白色粉末mp.150.8-151.0℃IR(KBr)3496，3361，3294，1705，1674，.1647，1603，1581，1568，1554，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)393(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.71-0.77(2H，m)，0.85-0.92(2H，m)，1.92(1H，m)，3.27-3.37(2H，m)，3.76(3H，s)，3.92(2H，t，J＝5.5Hz)，5.51(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.5Hz)，6.24(1H，s)，6.86-6.96(4H，m)，7.07-7.15(4H，m)
實(shí)施例249 采用E0240的類似方法獲得無定形目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，3.56-3.64(2H，m)，3.94(3H，s)，4.04(2H，t，J＝4.9Hz)，4.50(2H，brs，NH2)，6.69(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.8Hz).
MS(ESI+)，444.1(M+Na)+.IR(KBr)；1650.8，1608.3cm-1.
LCMS(ESI+)，422.27(MH+).
實(shí)施例250 根據(jù)E0240的類似方法獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物。
NNR(CDCl3)，3.55-3.63(2H，m)，3.93(3H，s)，4.04(2H，t，J＝5.1Hz)，4.55(2H，brs，NH2)，5.23(1H，brt，J＝5.4Hz，NH)，6.67(1H，s)，6.75(1H，t，J＝55Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4，2.9Hz)，8.04(1H，d，J＝2.9Hz).
LCMS(ESI+)，404.39(MH+).
IR(KBr)1649cm-1MP，141.5-142.1℃.
實(shí)施例251 根據(jù)E0240的類似方法獲得粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，3.56-3.64(2H，m)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.0Hz)，4.42(2H，brs)，6.65(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，6.79-6.89(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)，425(M+Na)+.
實(shí)施例252
向E0267(15.3g)的乙醇(75ml)溶液和氯化氫水溶液(1N，220ml)于45℃在5分鐘內(nèi)滴加入氰酸鈉(14.4g)的水(300ml)溶液。于45℃攪拌4小時(shí)后，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得粉末。將粉末于室溫～70℃用乙酸乙酯和己烷結(jié)晶，獲得粉末狀E0252(12.628g，81.2％)。
本化合物的物理數(shù)據(jù)與前面獲得的真實(shí)樣品的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例253 向E0267(200mg)的甲醇(1ml)溶液于室溫加入甲醇鈉甲醇溶液(5.2M，0.1ml)。攪拌20分鐘后，蒸發(fā)混合物獲得殘余物。向殘余物加入四氫呋喃，混合物過濾后蒸發(fā)，獲得油狀物。將油狀物溶于甲酸乙酯(2ml)后于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)混合物，經(jīng)制備型TLC(1mm，50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得油狀物，將其用異丙醚、乙酸乙酯和己烷結(jié)晶，獲得白色粉末狀E0253(162.8mg，83％)。
NMR(CDCl3)，3.68-3.76(2H，m)，3.82(3H，s)，4.06(2H，t，J＝5.0Hz)，6.68(1H，s)，6.80-6.89(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，s).
MS(ESI+)，428.2(M+Na).
IR(KBr)，1660.4，1614.1cm-1.
實(shí)施例254 向E0267(800mg)和三乙胺(0.7ml)的二氯甲烷(9ml)溶液于0℃滴加入乙酰氯(0.18ml)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)氯化氫水溶液(1N)、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得油狀物，將其用柱色譜法(SiO2 100ml，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)提純，獲得油狀物。將油狀物于50℃用乙酸乙酯和己烷的混合物結(jié)晶，獲得固體E0254(768.6mg，94.8％)。
NMR(CDCl3).2.01(3H，s)，3.62-3.70(2H，m)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.0Hz)，6.67(1H，s)，6.80-6.91(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
MP；109.8-110.2℃IR(KBr)，1649cm-1.
MS(ESI+).442.1(M+Na).
實(shí)施例255 根據(jù)E0254的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，3.69(3H，s)，3.65-3.73(2H，m)，3.82(3H，s)，3.86(2H，d，J＝5.9Hz)，4.04(2H，t，J＝5.1Hz)，6.67(1H，s)，6.80-6.89(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.9Hz)，MS(ESI+).515.2(M+Na).
IR(KBr，20727-10)，1722.1，1710.6，1673.9cm-1.
實(shí)施例256 根據(jù)E0254的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物(82mg，78％)。
MS(ESI+).458.2(M+Na).
IR(純)，1699cm-1.
NMR(CDCl3)；3.54-3.62(2H，m)，3.69(3H，s)，3.82(3H，s)，4.02(2H，t)，6.67(1H，s)，6.80-6.89(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例257 向E0275(97.5mg)和吡啶(0.14ml)的二氯甲烷(1ml)溶液于0℃加入三氟乙酸酐(60.6ml)。于室溫?cái)嚢柽^夜后，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)猝滅，用chemelute1001(Varan)過濾，用制備型TLC(1mm，50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得固體E0257(92.5mg，76％)。MS(ESI+)，496.1(M+Na).
IR(KBr)，1705cm-1.
NMR(CDCl3)，3.75-3.87(2H，m)，3.82(3H，s)，4.10(4.8H，t)，6.68(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.9Hz).
實(shí)施例258 向E0327(400mg)的THF(5ml)溶液于室溫滴加入1NNaOH(2.5ml)。將混合物攪拌過夜，然后用1N HCl和CHCl3猝滅。分離有機(jī)層，水層用CHCl3萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)IPE洗滌，獲得273mg(70.7％)的E0258。
IR(膜)2971.8，1683.6，1629.6，1515.8，1315.2，1230.4，1159.0，1132.0，977.7，835.0cm-1.
實(shí)施例259
采用E0258的類似方法制備白色粉末狀E0259。
質(zhì)譜(ESI+)355(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.63-3.78(2H，m)，3.79(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.86(1H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)，12.88(1H，brs)實(shí)施例260 采用E0258的類似方法制備E0260。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)356(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.69-3.79(2H，m)，3.88(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.87(1H，br)，6.89-7.00(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，12.97(1H，br)實(shí)施例261 用E0109采用E0258的類似方法制備E0261。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)339(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.70(2H，t，J＝6.9Hz)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，3.79(3H，s)，4.64(1H，brs)，6.96-7.03(3H，m)，7.12-7.28(6H，m)，12.90(1H，br)實(shí)施例262 采用E0258的類似方法制備E0262。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)454(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.79(3H，s)，3.91-3.98(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90-7.03(1H，重迭)，6.95(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例263
采用E0258的類似方法制備E0263。
無定形粉末質(zhì)譜(ESI+)455(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.88(3H，s)，3.93-3.98(2H，m)，6.89-7.05(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，12.98(1H，br)實(shí)施例264 用E0006采用E0258的類似方法制備E0264。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)340(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，3.56-3.64(2H，m)，3.88(3H，s)，4.64(1H，br)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，s)，7.16-7.28(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，12.94(1H，br)實(shí)施例265 將4M HCl/AcOEt(0.4ml)加入E0378(73mg)溶于AcOEt(1ml)的溶液。濃縮混合物后真空干燥，獲得無定形粉末狀E0265(68.4mg)。
IR(純)3440，2960，1739，1707，1691，1674，1647，1624，1614，1566，1549，1533，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)400(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.73(2H，t，J＝6.9Hz)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.89(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.32(5H，m)，7.52-7.70(3H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.22-8.28(3H，m)實(shí)施例266 采用E0265的類似方法制備E0266。
油IR(純)3435，2966，2935，1678，1662，1649，1612，1581，1566，1547，1533，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)366(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.72(2H，t，J＝6.9Hz)，3.54-3.75(3H，m)，3.89(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，s)，7.13-7.35(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例267 向E0275(765mg)的乙酸乙酯(1.9ml)溶液加入氯化氫的乙酸乙酯(4N，0.56ml)溶液。蒸發(fā)混合物獲得油狀物，將其用二異丙醚和乙酸乙酯于65℃結(jié)晶，獲得固體E0267(766.8mg，91.4％)。
NMR(CDCl3)，3.30(2H，t，J＝5.0Hz)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t，J＝5.0Hz)，6.62(1H，s)，6.83-6.88(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz).
NMR(DMSO-d6)，3.19(2H，brs)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t，J＝5.0Hz)，6.96-7.01(4H，m)，7.08(1H，s)，7.23-7.29(4H，m).MS(ESI+)，378.3(MH+，游離).
IR(KBr，20727-2)，1612.2，1513.9cm-1.
實(shí)施例268 將P0011(30g)、氯乙腈(8.52ml)、碘化鉀(4.47g)和碳酸鉀(14.9g)在丙酮(150ml)中的混合物于80℃回流攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用水(600ml)猝滅，用乙酸乙酯(300ml×2，150ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)鹽水(300ml)洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得固體(36.34g)。將該固體用二異丙醚(60ml)和己烷(200ml)于室溫重結(jié)晶，獲得粉末狀E0268(31.5g，94％)。
NMR(CDCl3)，3.83(3H，s)，4.78(2H，s)，6.70(1H，s)，6.86-6.97(4H，m)，7.18-7.24(4H，m).
IR(KBr)，2051.9cm-1.
實(shí)施例269 根據(jù)E0268的類似方法獲得E0269。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)346(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.69-0.77(2H，m)，0.86-0.96(2H，m)，1.92(1H，m)，3.76(3H，s)，5.16(2H，s)，6.30(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.21(4H，m)實(shí)施例270 根據(jù)E0268的類似方法獲得粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，3.95(3H，s)，4.78(2H，s)，6.71(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4H z)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.08(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI+)，379(M+Na).
實(shí)施例271 根據(jù)E0268的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例272 根據(jù)E0268的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)1612.2，1482.9，1234.2，1162.8，1132.0，1095.3，973.8，835.0cm-1.
實(shí)施例273 根據(jù)E0268的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例274 根據(jù)E0268的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
mp.96-99℃質(zhì)譜；389(M+1)NMR(CDCl3，δ)；1.98(1H，t，J＝6.1Hz)，3.29(3H，s)，3.83(3H，s)，3.93-4.01(2H，m)，4.06-4.11(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例275 冰浴下向氫化鋰鋁(250mg)在乙醚(14ml)中的懸浮液加入含E0268(1.38g)的乙醚(5ml)和四氫呋喃(1ml)。于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。將氫化鋰鋁(50mg)在冰浴下加入混合物，然后于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)?；旌衔镉盟?0.3ml)、氫氧化鈉水溶液(15％，0.3ml)和水(0.9ml)猝滅，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將硫酸鎂和賽力特硅藻土加入混合物，然后過濾懸浮液，用乙醚洗滌。蒸發(fā)濾液，獲得油狀物1.307g。將油狀物用柱色譜法(SiO2，100ml，用20％甲醇/氯仿(500ml)洗脫)提純，獲得油狀E0275(1.156g，82.9％)。
NMR(CDCl3)，3.09(2H，t，J＝5.1Hz)，3.82(3H，s)，3.99(2H，t，J＝5.1Hz)，6.67(1H，s)，6.82-6.89(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)，378(MH+).
實(shí)施例276 向E0268(27.43g)溶于四氫呋喃(270ml)的溶液于室溫加入硼烷二甲硫醚絡(luò)合物(10M，15ml)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。然后將硼烷二甲硫醚絡(luò)合物(7.5ml)加入混合物。于室溫?cái)嚢柽^夜后，將混合物用甲醇(100ml)猝滅，減壓蒸發(fā)獲得油狀物。將油狀物溶于四氫呋喃(150ml)和鹽酸(6N，100ml)的混合物，然后于40～50℃攪拌1小時(shí)。向混合物依次滴加入氫氧化鈉水溶液(30％，80ml)、碳酸氫鈉和氯化鈉。用乙酸乙酯(×4)萃取混合物。蒸發(fā)有機(jī)層，獲得油狀物(31.86g)，將油狀物用柱色譜法(SiO2，1L，用20％甲醇/二氯甲烷和濃氨水/甲醇/氯仿(0.025∶1∶4)洗脫)提純，獲得油狀物。將氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N，22ml)加入所述油狀物溶于乙酸乙酯(50ml)的溶液，蒸發(fā)混合物，獲得無定形E0276(22.87g，69.4％)。
實(shí)施例277 采用E0276的類似方法制備E0277。
白色粉末mp.229-231℃IR(KBr)3084，2960，2885，2800，2731，2563，2519，2482，1606，1576，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)350(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.69-0.77(2H，m)，0.84-0.96(2H，m)，1.93(1H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.76(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，6.26(1H，s)，6.94(4H，d，J＝8.8Hz)，7.14(4H，d，J＝8.8Hz)，8.21(2H，brs)
實(shí)施例278 根據(jù)E0276的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物，不形成鹽酸鹽。NMR(CDCl3)，3.09(2H，t，J＝5.2Hz)，3.94(3H，s)，3.99(2H，t，J＝5.2Hz)，6.77(1H，t，J＝54.9Hz)，6.67(1H，s)，6.74(2H，d，J＝7.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.8Hz).
MS(ESI+)，361(MH+).
實(shí)施例279 根據(jù)E0276的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例280
根據(jù)E0276的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3423.0，1612.2，1469.5，1240.0，1164.8，1132.0，1095.4，975.8，836.9cm-1.
實(shí)施例281 根據(jù)E0276的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
mp.104-106℃質(zhì)譜；388(M+1)IR(KBr)；1310cm-1NMR(CDCl3，δ)；3.09(2H，t，J＝5.1Hz)，3.29(3H，s)，3.83(3H，s)，3.99(2H，t，J＝5.1Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，6.93(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)，實(shí)施例282 將偶氮二羧酸二乙酯(82.3mg)加入P0015(100mg)、P0015-1(152mg)和三苯基膦(124mg)溶于THF(2ml)的溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用粘性油狀A(yù)cOEt/CHCl3＝5％洗脫，獲得E0282。
質(zhì)譜(ESI+)461(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.33(2H，m)，3.87(3H，s)，3.93-3.99(2H，m)，6.88-7.04(5H，m)，7.10(1H，t，J＝54.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例283 用P0020采用E0282的類似方法制備E0283。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)482(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.79(3H，s)，3.91-3.98(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95-7.06(1H，重迭)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例284 采用E0282的類似方法制備E0284。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)483(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(9H，s)，3.22-3.33(2H，m)，3.88(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.7Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89-7.05(1H，overlapping)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例285 根據(jù)E0282的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，1.45(9H，s)，3.50-3.58(2H，m)，3.94(3H，s)，4.02(2H，t，J＝5.1Hz)，6.70(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，8.08(1H，d，J＝2.9Hz).
MS(ESI+)，501.2(M+Na).
實(shí)施例286
根據(jù)E0282的類似方法獲得粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，2.89(1H，d，J＝10.4Hz，NH)，3.23(3H，s)，3.67-3.78(1H，m)，3.81(3H，s)，3.99(1H，dd，J＝9.2，6.4Hz)，4.22(1H，dd，J＝9.2，5.0Hz)，6.67(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.9Hz)，6.86(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10-7.29(13H，m)，7.49-7.54(6H，m).
MS(ESI+)，678.4(MH+).
實(shí)施例287 根據(jù)E0282的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.45(9H，s)，3.82(3H，s)，3.92(2H，d，J＝4.1Hz)，3.90-4.14(1H，m)，6.67(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)，514.2(M+Na).
實(shí)施例288
根據(jù)E0282的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.45(9H，s)，3.82(3H，s)，3.92(2H，d，J＝4.1Hz)，3.90-4.14(1H，m)，6.67(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)，514.2(M+Na).
實(shí)施例289 將4M HCl/AcOEt(1ml)加入E0282(129mg)的AcOEt(1ml)溶液，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)。通過傾析除去上清液。通過傾析用AcOEt(1ml)洗滌殘余油性固體。向殘余物加入丙酮(2ml)，油性殘余固體在攪拌下變成白色粉末。于周圍環(huán)境溫度攪拌20分鐘。收集沉淀物，用丙酮洗滌，獲得白色粉末狀E0289(91.4mg)。
IR(純)2964，1705，1668，1660，1614，1581，1566，1531，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)361(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.11-3.23(2H，m)，3.87(3H，s)，4.12-4.28(2H，m)，6.90-7.02(4H，m)，7.11(1H，t，J＝54.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.24(2H，brs)
實(shí)施例290 根據(jù)E0289的類似方法獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)，3.17-3.21(2H，m)，3.95(3H，s)，4.19(2H，t，J＝5.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI+)，379.1(MH+).
IR(KBr)，1612.2cm-1.
實(shí)施例291 根據(jù)E0289的類似方法獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)，2.60(3H，s)，3.28-3.33(2H，m)，3.79(3H，s)，4.25(2H，t，J＝4.7Hz)，7.04-6.96(4H，m)，7.09(1H，s)，7.22-7.31(4H，m).
MS(ESI-)，426.2(M+Cl)+.
IR(KBr)；1610.2，1515.8cm-1.
MP；189-189.2℃.
實(shí)施例292 根據(jù)E0289的類似方法獲得白色無定形目標(biāo)化合物。
NMR(DEMSO-d6)，1.04(3H，d，J＝6.0Hz)，3.5-3.7(1H，m)，3.79(3H，s)，3.98(1H，dd，J＝10.1，6.9Hz)，4.11(1H，dd，J＝10.1，6.5Hz)，6.96-7.04(4H，m)，7.09(1H，s)，7.22-7.31(4H，m).
MS(ESI+)，392.2(MH+).
實(shí)施例293 根據(jù)E0289的類似方法獲得白色無定形目標(biāo)化合物。
NMR(DEMSO-d6)，1.04(3H，d，J＝6.0Hz)，3.5-3.7(1H，m)，3.79(3H，s)，3.98(1H，dd，J＝10.1，6.9Hz)，4.11(1H，dd，J＝10.1，6.5Hz)，6.96-7.04(4H，m)，7.09(1H，s)，7.22-7.31(4H，m).
MS(ESI+)，392.2(MH+).IR(Neat)1612.2cm-1.
實(shí)施例294 根據(jù)E0289的類似方法獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)；2.84-3.20(4H，m)，3.88(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，7.19(1H，s)，7.30-7.36(4H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI+)；363.3(MH+).
IR(KBr)；1612.2，1500.3cm-1.
實(shí)施例295 將P0012(0.5g)、氯乙腈(0.2ml)、碘化鉀(525mg)和碳酸鉀(437mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物于75℃攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用水猝滅，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水(×3)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得固體E0295(631.6mg，112％)。
NMR(CDCl3)，3.83(3H，s)，4.77(2H，s)，6.69(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，6.96-6.86(4H，m)，7.18-7.24(4H，m).
MS(ESI+)，378.1(M+Na).
實(shí)施例296 根據(jù)E0295的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)；1.63(1H，t，J＝5.2Hz)，1.99-2.11(2H，m)，3.82(3H，s)，3.82-3.91(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.0Hz)，6.67(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz).
IR(純)；1612，1514cm-1.
MS(ESI+)；393.1(MH+)，415.1(M+Na).
實(shí)施例297 根據(jù)E0205的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)；3.03(3H，s)，3.83(3H，s)，4.97(2H，s)，6.70(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.26(4H，m).
IR(KBr)；1612.2，1513.9cm-1.
MS(ESI+)，449.1(M+Na).
實(shí)施例298 根據(jù)E0295的類似方法獲得白色固體目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)，3.65-3.73(2H，m)，3.79(3H，s)，3.98(2H，t，J＝4.7Hz)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)，401.2(M+Na).
IR(KBr)；1610.3，1511.9cm-1.
實(shí)施例299 根據(jù)E0295的類似方法獲得白色固體目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)，2.01(1H，t，J＝6.1Hz)，3.82(3H，s)，3.93-4.10(4H，m)，6.66(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55.1Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7H z)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)；383.2(M+Na).
IR(KBr)；1610.3，1513.9，1454.1cm-1.
實(shí)施例300 根據(jù)E0295的類似方法獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)；3.78(3H，s)，4.43(2H，s)，6.80-7.53(12H，m，NH2)，MS(ESI+)；396.3(M+Na)+.
IR(KBr)；1681.6，1606.4cm-1.
實(shí)施例301 通過E0295的類似方法烷化本化合物，獲得不含鹽的油狀化合物。然后通過E0172的類似方法形成鹽酸鹽，獲得白色粉末狀E0301(498.7mg，49.6％)。
NMR(DMSO-d6)，3.69(2H，t，J＝5.0Hz)，3.88(3H，s)，3.99(2H，t，J＝5.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，8.18(1H，d，J＝2.9Hz).
MS(ESI+)，402.1(M+Na)+，(自由).
IR(純)，1614，1552cm-1.
實(shí)施例302 根據(jù)E0295的類似方法獲得白色固體目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)；3.88(3H，s)，4.45(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，brs，NH2)，7.56(1H，brs，NH2)，7.76(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.18(1H，d，J＝2.5Hz).
MS(ESI+)；415.1(M+Na).
IR(KBr)；1693.2，1608.3cm-1.
實(shí)施例303 根據(jù)E0295的類似方法獲得油狀目標(biāo)化合物。
NMR(CDCl3)；3.94(3H，s)，3.94-4.14(4H，m)，6.68(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，6.86(1H，t，J＝55.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，8.08(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI+)；384.2(M+Na).
IR(KBr)，1805.1，1612.2cm-1.
實(shí)施例304 根據(jù)E0295的類似方法獲得白色粉末狀目標(biāo)化合物。
NMR(DMSO-d6)；3.88(3H，s)，4.44(2H，s)，6.98-9.89(4H，m)，7.10(1H，t，J＝54.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，brs，NH2)，7.54(1H，brs，NH2)，7.70(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz).
MS(ESI-)；373(M-H)+.
IR(KBr)；1662.3，1610.3cm-1.
實(shí)施例305 根據(jù)E0298的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3388.3，1494.6，1236.2，1160.9，1133.9，1095.4，975.8，833.1cm-1.
實(shí)施例306 根據(jù)E0295的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
質(zhì)譜；384(M+1)實(shí)施例307 向氫化鋰鋁(250mg)的乙醚(5ml)懸浮液在冰浴下加入含E0295(630mg)的四氫呋喃(1ml)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物用水(0.125ml)、氫氧化鈉水溶液(15％，0.125ml)和水(0.375ml)猝滅，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將硫酸鎂和賽力特硅藻土加入混合物，過濾懸浮液，用乙醚洗滌。蒸發(fā)濾液，獲得0.5g油狀物。將油狀物用柱色譜法(SiO2，50ml，用甲醇/二氯甲烷/濃氨水(1/10/0.05)洗脫)提純，獲得油狀物(300mg)。將油狀物溶于乙酸乙酯，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N，1.6ml)。蒸發(fā)混合物，獲得油狀物，將其用甲醇和二異丙醚結(jié)晶，獲得粉末狀E0307(300mg，42.7％)。
NMR(DMSO-d6)，3.20(2H，t，J＝4.9Hz)，3.78(3H，s)，4.16(2H，t，J＝4.9Hz)，6.85(1H，s)，6.94-7.01(4H，m)，7.08(1H，t，J＝54.6Hz)，7.20-7.26(4H，m).
MS(ESI+)，360.3(MH+，自由).
IR(KBr，20727-7)，1612，1513.9cm-1.
實(shí)施例308 根據(jù)E0307的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3401.8，1610.3，1511.9，1469.5，1240.0，1162.9，1130.1，975.8，827.3cm-1.
實(shí)施例309 將P0011(200mg)、氯甲基磺酸鈉鹽(274mg)、碘化鉀(298mg)和碳酸鉀(248mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的混合物于150℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將所述混合物倒入氯化氫水溶液(1N)、鹽水和乙酸乙酯的混合物。分離水層，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)，獲得油狀物。將油狀物用柱色譜法(SiO2100ml，用15％甲醇/二氯甲烷洗脫)提純，獲得褐色無定形E0309(154.3mg，60％)。
MS(ESI-)；427.1(M-H).
NMR(DMSO-d6)，3.79(3H，s)，4.52(2H，s)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz).
實(shí)施例310 向P0011(1.0g)的DMF(10ml)溶液于水冷卻下分批加入NaH(60％的油分散液，144mg)，攪拌1小時(shí)。然后加入III(787mg)，將反應(yīng)混合物于50℃攪拌5小時(shí)?；旌衔镉盟?，用EtOAc萃取兩次。有機(jī)層經(jīng)水洗滌3次后用鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml)，獲得803mg(55％)油狀E0310。
實(shí)施例311 根據(jù)E0310的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例312 將E0310(800mg)和cHCl(100ul)在EtOH(10ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液后，蒸發(fā)混合物，用EtOAc萃取兩次。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物(710mg)經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml)，獲得570mg(93％)的E0312。
IR(膜)3409.5，1612.2，1513.9，1467.6，1243.9，1162.9，1130.1，835.0，835.0cm-1.
實(shí)施例313 根據(jù)E0312的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
mp122.3-122.5℃IR(膜)3399.9，1612.2，1513.9，1456.0，1251.6，1174.4，1083.8，1033.7，836.9，800.3cm-1.
實(shí)施例314 將60％氫化鈉(39.7mg)加入P0011(255mg)溶于DMF(1.5ml)的溶液。混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。向混合物加入溴乙酸乙酯(153mg)。于周圍環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入飽和氯化銨溶液猝滅，用AcOEt萃取全部混合物。有機(jī)層經(jīng)H2O和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％洗脫，獲得油狀E0314(217mg)。
質(zhì)譜(ESI+)421(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.94(3H，t，J＝7.1Hz)，3.79(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.79(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.09(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例315 (E0315)將1M二異丁基氫化鋁的甲苯(0.5ml)溶液于-50℃滴加入E0314(98mg)的THF(3ml)溶液?；旌衔镉?50℃攪拌1小時(shí)，然后于5℃攪拌1小時(shí)。再滴加入1M二異丁基氫化鋁的甲苯(0.5ml)溶液。于5℃攪拌1小時(shí)后，加入10％酒石酸鈉鉀鹽水溶液猝滅反應(yīng)，經(jīng)賽力特硅藻土墊過濾混合物。用AcOEt萃取濾液。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝60％展開。分離的硅膠用10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑，獲得油狀E0315(54.5mg)，其靜置變?yōu)楣腆w。
IR(KBr)3431，2931，1612，1564，1549，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)379(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.67-3.72(2H，m)，3.79(3H，s)，3.84-3.99(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)
實(shí)施例316 (E0316)將60％氫化鈉(52mg)在冰浴冷卻下加入P0020(200mg)的DMF(2ml)溶液?；旌衔镉谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘。向該混合物加入溴乙酸(90.3mg)。反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，然后加入1M HCl(3ml)猝滅。加入H2O(3ml)和二異丙醚(2ml)，將混合物冰浴攪拌30分鐘。收集沉淀物，用H2O和二異丙醚洗滌，獲得白色粉末狀E0316(231.2mg)。
質(zhì)譜(ESI+)397(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.79(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)，13.05(1H，brs)實(shí)施例317 (E0317)采用E0316的類似方法制備E0317。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)398(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89-7.00(1H，m)，7.06(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，13.04(1H，brs)實(shí)施例318 (E0318)采用E0316的類似方法制備E0318。
油質(zhì)譜(ESI+)365(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.70-0.93(4H，m)，1.70-2.00(1H，m)，3.76(3H，s)，4.66(2H，s)，6.25(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06-7.16(4H，m)，13.00(1H，brs)實(shí)施例319 (E0319)
向硼氫化鈉(19.1mg)的THF(2ml)懸浮液在冰浴冷卻下滴加入三氟化硼二乙醚合物(89.5mg)(2.5當(dāng)量)?；旌衔镉谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘。一次性加入E0316(100mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物5小時(shí)。加入1M HCl(5ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物30分鐘?；旌衔锝?jīng)AcOEt萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)二異丙醚結(jié)晶，獲得白色粉末狀E0319(68.9mg)。
質(zhì)譜(ESI+)383(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.65-3.73(2H，m)，3.79(3H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.87(1H，t，J＝5.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例320 (E0320)采用E0319的類似方法制備E0320。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)384(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.65-3.74(2H，m)，3.88(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.89-6.96(3H，m)，7.05(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例321 (E0321)采用E0319的類似方法制備E0321。
白色粉末mp.142-144℃IR(KBr)3246，2924，1612，1566，1547，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)351(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.68-0.77(2H，m)，0.85-0.95(2H，m)，1.92(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.76(3H，s)，3.96(2H，t，J＝4.9Hz)，4.85(1H，t，J＝5.5Hz)，6.24(1H，s)，6.85-6.96(4H，m)，7.05-7.17(4H，m)實(shí)施例322 (E0322)采用E0319的類似方法制備E0322。
白色粉末
mp.228-231℃IR(KBr)3082，2958，2885，2802，2733，2480，1606，1572，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)350(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.69-0.77(2H，m)，0.83-0.96(2H，m)，1.93(1H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.76(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，6.27(1H，s)，6.93(4H，d，J＝8.8Hz)，7.14(4H，d，J＝8.8Hz)，8.24(2H，brs)實(shí)施例323 (E0323)將亞硫酸鈉(84.2mg)的H2O(1ml)溶液加入P0022(258.1mg)的EtOH(3ml)溶液，于70℃攪拌2小時(shí)。當(dāng)出現(xiàn)白色沉淀物時(shí)，將H2O(1ml)加入以便溶解沉淀物。于80℃攪拌混合物過夜，獲得澄清溶液。于80℃再攪拌28小時(shí)。通過1M HCl(0.7ml)酸化反應(yīng)混合物，濃縮后真空干燥。將殘余物溶于CHCl3，經(jīng)硫酸鎂干燥，濾除全部不溶物后真空濃縮，獲得無定形粉末狀E0323(245mg)。
質(zhì)譜(API-ES陰離子)425(M-H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.61-2.69(2H，m)，2.78-2.91(2H，m)，3.79(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)
實(shí)施例324 (E0324)用P0023采用E0323的類似方法制備E0324。
無定形粉末質(zhì)譜(API-ES陰離子)426(M-H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.61-2.69(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.23(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例325 (E0325)將DMF(41mg)加入E0319(239mg)的亞硫酰氯(0.6ml)溶液，于50℃攪拌混合物30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物加入甲苯(3ml)，真空濃縮。將殘余物溶于THF(10ml)，在冰浴冷卻下滴加入28％氫氧化銨水溶液(0.5ml)和四丁基硫酸氫銨(19mg)的THF(4ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物在AcOEt和氯化鈉水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用MeOH/CHCl3＝2％、5％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮。用EtOH-二異丙醚重結(jié)晶殘余固體，獲得白色粉末狀E0325(72.6mg)。
mp.131-132℃IR(KBr)3354，3184，3126，1707，1693，1676，1647，1564，1549，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)426(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.95-3.04(2H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.79(3H，s)，6.87(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(1H，s)，7.23-7.33(6H，m)實(shí)施例326 (E0326)采用E0325的類似方法制備E0326。
白色粉末mp.139-140℃IR(KBr)3230，3132，1610，1568，1527，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)441(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.58(3H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.88(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，6.97(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)
實(shí)施例327 (E0327-0)(E0327-1) (E0327)將E0327-0(800mg)和E0327-1、三苯基亞膦基乙酸甲酯(850mg)的甲苯混合物回流攪拌5小時(shí)。減壓蒸發(fā)混合物后經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml，Hex∶EtOAc＝5∶1)，獲得795mg(85.5％)的E0327。
IR(膜)1718.3，1637.3，1513.9，1241.9，1166.7，1132.0，977.7，837.0cm-1實(shí)施例328 (E0328)向E0258(180mg)的甲苯(5ml)懸浮液于室溫加入亞硫酰氯(0.17ml)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌5小時(shí)直到混合物變?yōu)槌吻迦芤?。然后將混合物減壓蒸發(fā)(變?yōu)楣腆w)。加入THF，然后加入NH3水溶液(37％)。攪拌混合物1小時(shí)后用水猝滅，用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得粉末狀E0328(170mg，95％)。
IR(KBr)3347.8，1671.9，1606.4，1513.9，1467.6，1388.5，1236.2，1164.8，1132.0，979.7，837.0cm-1.
實(shí)施例329 (E0329)向E0258(200mg)的甲苯(4ml)懸浮液于室溫加入亞硫酰氯(0.19ml)。將反應(yīng)混合物于10℃攪拌5小時(shí)直到混合物變?yōu)槌吻迦芤骸Ｈ缓髮⒒旌衔餃p壓蒸發(fā)(成為固體)。加入THF，然后加入Me2NH(116mg)。攪拌混合物1小時(shí)后用水猝滅，用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得粉末狀E0329(45mg，21％)。
濾液(58mg)。
mp118-120℃IR(膜)1650.8，1608.3，1511.9，1469.5，1240.0，1159.0，1133.9cm-1.
實(shí)施例330 (E0330)將E0328(125mg)和Pd/C(100mg)的EtOH(10m)混合物于H2氣氛下攪拌3.0小時(shí)。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于EtOH，用一次性注射器驅(qū)動(dòng)式過濾器過濾，蒸發(fā)獲得E0330(85mg)。
IR(KBr)3342.0，1670.0，1511.9，1240.0，1160.9，1130.1cm-1.
實(shí)施例331 (E0331)將E0138(300mg)和MeSNa(72mg)的DMF(6ml)混合物于70℃加熱5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。分離水層后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水(兩次)和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純，獲得E0331(270mg，定量)。
實(shí)施例332 (E0332)用E0141采用E0331的類似方法制備E0332。
油質(zhì)譜(ESI+)408(M+H)+
200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.73-1.89(2H，m)，2.03(3H，s)，2.40-2.52(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，s)，7.24(4H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例333 (E0333)根據(jù)E0331的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例334 (E0334)根據(jù)E0331的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例335 (E0335)根據(jù)E0331的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例336 (E0336)根據(jù)E0331的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例337 (E0337)
將E0331(250mg)和mcpba(165mg)的CH2Cl2混合物于冰冷卻下攪拌1小時(shí)，然后加入mcpba(55mg)。于冰冷卻下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在CHCl3和飽和NaHCO3之間分配。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(Hex/EtOAc)，獲得141mg(52％)的E0337。
IR(膜)1511.9，1303.6，1240.0，1130.1cm-1.
氧化物FR267958NMR(CDCl3)2.599(s，3H)，2.85-3.21(m，4H)，3.828(s，3H)，6.721(s，1H)，6.872(d，J＝9.0Hz，2H)，7.141(s，4H)，7.179(d，J＝9.0Hz，2H).
MS(M+Na)+431.1(M110092-2)實(shí)施例338 (E0338)根據(jù)E0337的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)1511.9，1469.5，1311.4，1282.4，1236.2，1126.2，973.9，823.5，759.8cm-1.
實(shí)施例339 (E0339)根據(jù)E0337的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)1511.9，1469.5，1311.4，1282.4，1236.2，1128.2，973.9，823.5，759.8cm-1.
實(shí)施例340 (E0340)根據(jù)E0337的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)1673.9，1616.1，1498.4，1477.2，1467.6，1390.4，1307.5，1290.1，1240.0，1160.9，1132.0，971.9，756.0cm-1.NMR(CDCl3)2.76-2.94(m，4H)，3.927(s，3H)，3.943(s，3H)，6.728(s，1H)，6.752(d，J＝8.9Hz，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.46-7.59(m，1H)，8.04-8.10(m，1H).
質(zhì)譜(M+Na)+445.1(FR267958-N)
實(shí)施例341 (E0341)向E0336(450mg)的二氯甲烷(45ml)溶液于室溫加入MCPBA(306mg)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(兩次)和水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml)，獲得470mg油狀E0341。
實(shí)施例342 (E0342)采用E0341的類似方法制備E0342。
白色粉末mp.92-93℃IR(KBr)3080，2952，1612，1566，1547，1529，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)424(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.87-2.00(2H，m)，2.51(3H，s)，2.56-2.78(4H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.19(1H，s)，7.21-7.31(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例343 (E0343)向E0336(450mg)的二氯甲烷(45ml)溶液于室溫加入MCPBA(306mg)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(兩次)和水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(50ml)，用EtOH重結(jié)晶，獲得168mg(44％)的E0343。
實(shí)施例344 (E0344)將3-氯過苯甲酸(407mg)在冰浴冷卻下加入E0342(666.3mg)的CH2Cl2(6ml)溶液。將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將混合物用CHCl3稀釋，用1M NaOH、5％硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。用AcOEt-正己烷重結(jié)晶殘余物，獲得白色粉末狀E0344(565.2mg)。
mp.121-122℃IR(KBr)3120，2954，1707，1693，1647，1612，1566，1547，1529，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)440(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.93-2.06(2H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.96(3H，s)，3.04-3.13(2H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，s)，7.19-7.31(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例345 (E0345)將草酰氯(286mg)在冰浴冷卻下加入E0363(0.43g)的CH2Cl2(3ml)懸浮液。加入1滴DMF，于相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后真空濃縮。向殘余物加入甲苯后真空濃縮。將殘余物溶于THF(5ml)，在冰浴冷卻下加入氫氧化銨水溶液(5ml)。于相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)，用AcOEt稀釋，依次用1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝60％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮，用二異丙醚結(jié)晶殘余物，獲得白色粉末狀E0345(287.8mg)。
質(zhì)譜(ESI+)381(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.97(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，3.87(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，brs)，7.63-7.75(1H，brs)，7.72(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例346 (E0346)將E0109(449.1mg)和甲醇鈉(238mg)在甲酰胺(5ml)中的混合物于70℃加熱5小時(shí)。冷卻混合物至周圍環(huán)境溫度，在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，先用CHCl3，然后用MeOH/CHCl3＝2％、5％洗脫，獲得白色粉末狀E0346(235.7mg)。
質(zhì)譜(ESI+)338(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.70(2H，t，J＝6.9Hz)，3.56-3.62(2H，m)，3.79(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，6.92(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33(1H，s)，7.64(1H，s)
實(shí)施例347 (E0347)采用E0346的類似方法制備E0347。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)454(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.65-3.73(2H，m)，3.78(3H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.86(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(1H，s)，7.63(1H，s)實(shí)施例348 (E0348)采用E0346的類似方法制備E0348。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)355(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.65-3.74(2H，m)，3.87(3H，s)，3.96-4.05(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88-6.97(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，brs)，7.67-7.73(1H，brs，重迭)，7.71(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例349 (E0349)采用E0346的類似方法制備E0349。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)453(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.24-3.29(2H，m)，3.78(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.8Hz)，6.88(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97-7.00(1H，br)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，brs)，7.62(1H，brs)
實(shí)施例350 (E0350)采用E0346的類似方法制備E0350。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)454(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.33(2H，m)，3.88(3H，s)，3.93-3.99(2H，m)，6.88-7.10(4H，m)，6.91(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，brs)，7.68(1H，brs)，7.71(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例351 (E0351)采用E0346的類似方法制備E0351。
mp.168-169℃IR(KBr)3381，3192，1705，1695，1674，1643，1614，1564，1549，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)392(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.79(3H，s)，4.43(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.08(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(1H，brs)，7.54(1H，brs)實(shí)施例352 (E0352)將E0346(433.5mg)和N，N-二甲基乙酰胺縮二甲醇(856mg)在甲苯(5ml)中的混合物于100℃加熱40分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物加入甲苯后真空濃縮。將殘余物溶于甲苯(5ml)，加入羥胺鹽酸鹽(893mg)和AcOH(3ml)，混合物于100℃加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至周圍環(huán)境溫度，在AcOEt和H2O之間分配，有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝40％、60％、80％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮。將殘余物經(jīng)AcOEt/正己烷結(jié)晶，獲得白色粉末狀E0352(203mg)。
mp.148-150℃IR(KBr)3431，3425，3406，1614，1547，1510cm-1質(zhì)譜(ESI+)377(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.44(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.80(3H，s)，4.66(1H，t，J＝5.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.36(3H，m)實(shí)施例353 (E0353)采用E0352的類似方法制備E0353。
油質(zhì)譜(ESI+)435(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.03(3H，s)，2.44(3H，s)，3.80(3H，s)，4.17-4.22(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)實(shí)施例354 (E0354)
將乙酸酐(124mg)加入E0346(102.6mg)和吡啶(241mg)的CH2Cl2(1ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入乙酸酐(62mg)和吡啶(1ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。加入乙酸酐(62mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物在乙酸乙酯和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。收集殘余固體，用二異丙醚洗滌，獲得白色粉末狀E0354(76.3mg)。
質(zhì)譜(ESI+)380(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，6.94(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.30(6H，m)，7.33(1H，s)，7.64(1H，s)實(shí)施例355 (E0355)采用E0354的類似方法制備E0355。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)397(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.03(3H，s)，3.87(3H，s)，4.16-4.21(2H，m)，4.29-4.34(2H，m)，6.88-6.98(4H，m)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，brs)，7.68-7.70(1H，brs，重迭)，7.71(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例356 (E0356)將磷酰氯(40.4mg)在冰浴冷卻下加入DMF(0.5ml)。于相同溫度下攪拌5分鐘后，一次性加入E0354(50mg)。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌1小時(shí)，加入碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮，獲得油狀E0356(45.0mg)。
質(zhì)譜(ESI+)403(M+CH3CN+H)+質(zhì)譜(API-ES陽離子)362(M+H)+，384(M+Na)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.31(6H，m)，7.36(1H，s)實(shí)施例357 (E0357)
采用E0356的類似方法制備E0357。
油質(zhì)譜(ESI+)378(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.02(3H，s)，3.79(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，4.29-4.34(2H，m)，6.93-7.04(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.31(3H，m)實(shí)施例358 (E0358)采用E0356的類似方法制備E0358。
油質(zhì)譜(ESI+)379(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.02(3H，s)，3.88(3H，s)，4.17-4.21(2H，m)，4.29-4.34(2H，m)，6.90-7.03(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例359 (E0359)采用E0356的類似方法制備E0359。
無定形粉末質(zhì)譜(ESI+)435(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.79(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，6.90-7.08(1H，br，重迭)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，s)實(shí)施例360 (E0360)
采用E0356的類似方法制備E0360。
白色粉末質(zhì)譜(ESI+)436(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.88(3H，s)，3.93-3.99(2H，m)，6.90-7.01(1H，重迭)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，s)，7.73(1H，d，J＝2.7，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例361 (E0361)采用E0356的類似方法制備E0361。
油質(zhì)譜(ESI+)363(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例362 (E0362)將乙酰氯(0.28ml)的溶液在冰浴冷卻下加入E0261(441.6mg)的CH2Cl2(4ml)和吡啶(2ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入乙酰氯(0.14ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物過夜。通過6M HCl酸化混合物至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)二異丙醚結(jié)晶，獲得白色粉末狀E0362(405.3mg)。
質(zhì)譜(ESI+)381(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，6.96-7.02(3H，m)，7.15-7.27(6H，m)，12.91(1H，br)
實(shí)施例363 (E0363)采用E0362的類似方法制備E0363。
油質(zhì)譜(ESI+)382(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.04(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.95(3H，s)，4.29(2H，t，J＝7.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，s)，7.04-7.35(4H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例364 (E0364)將草酰氯(264mg)在冰浴冷卻下加入E0362(395mg)在CH2Cl2(5ml)中的懸浮液。加入1滴DMF，混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。真空濃縮混合物，向殘余物加入甲苯后真空濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(30ml)，冰浴冷卻，加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(203mg)和三乙胺(525mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物過夜。將混合物用AcOEt稀釋，依次用1M HCl、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，先用CHCl3，然后用AcOEt/CHCl3＝10％、20％洗脫，獲得油狀E0364(418.4mg)。
質(zhì)譜(ESI+)424(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.97(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.38(3H，s)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，6.94-7.03(3H，m)，7.16-7.27(6H，m)實(shí)施例365 (E0365)用E0363和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽，采用E0364的類似方法制備油狀E0365。
質(zhì)譜(ESI+)425(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.97(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，3.37(3H，s)，3.77(3H，s)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，7.20-7.33(4H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)
實(shí)施例366 (E0366)向1.0M苯基溴化鎂的THF(3.4ml)溶液在冰浴冷卻下加入E0364(106.5mg)的THF(2ml)溶液。于相同溫度下攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液，用AcOEt萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％、40％、50％洗脫，獲得油狀E0366(107mg)。
IR(純)3469，3435，3425，3406，3398，3369，2937，1647，1606，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)399(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.72(2H，t，J＝6.9Hz)，3.56-3.66(2H，m)，3.80(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(1H，s)，7.22(4H，s)，7.34(2H，d，J＝8.9Hz)，7.52-7.68(3H，m)，8.25(2H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例367 (E0367)
采用E0366的類似方法制備白色粉末狀E0367。
mp.95-96℃IR(KBr)3498，3476，2966，1678，1649，1612，1547，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)381(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.15(6H，d，J＝6.8Hz)，3.61-3.75(3H，m)，3.79(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例368 (E0368)采用E0366的類似方法制備白色粉末狀E0368。
mp.132-133℃IR(KBr)3390，3334，3288，1707，1670，1612，1564，1549，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)379(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.04(4H，d，J＝6.2Hz)，3.03(1H，m)，3.65-3.73(2H，m)，3.80(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.9Hz)
實(shí)施例369 (E0369)采用E0366的類似方法制備白色粉末狀E0369。
mp.108-109℃IR(KBr)3440，2966，1678，1610，1566，1549，1533，1502cm-1質(zhì)譜(ESI+)382(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，3.64-3.74(3H，m)，3.88(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例370 (E0370)采用E0368的類似方法制備白色粉末狀E0370。
mp.104-106℃IR(KBr)3367，2947，1668，1610，1566，1549，1531cm-1質(zhì)譜(ESI+)380(M+H)+2500MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.05(4H，d，J＝6.2Hz)，3.04(1H，m)，3.65-3.73(2H，m)，3.89(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例371 (E0371)采用E0366的類似方法制備白色粉末狀E0371。
質(zhì)譜(ESI+)480(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.37(9H，s)，3.25-3.33(2H，m)，3.68(1H，m)，3.79(3H，s)，3.91-3.98(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90-7.05(1H，重迭)，6.97(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)
實(shí)施例372 (E0372)采用E0368的類似方法制備白色粉末狀E0372。
質(zhì)譜(ESI+)477(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.04(4H，d，J＝6.2Hz)，1.37(9H，s)，3.04(1H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.80(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.7Hz)，6.88-7.03(1H，重迭)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例373 (E0373)采用E0366的類似方法制備白色粉末狀E0373。
質(zhì)譜(ESI+)481(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，1.37(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，3.93-3.99(2H，m)，6.90-7.02(5H，m)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例374 (E0374)采用E0368的類似方法制備白色粉末狀E0374。
質(zhì)譜(ESI+)479(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.05(4H，d，J＝6.2Hz)，1.37(9H，s)，3.04(1H，m)，3.23-3.33(2H，m)，3.89(3H，s)，3.93-3.99(2H，m)，6.89-7.08(5H，m)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例375 (E0375)用E0364采用E0366的類似方法制備油狀E0375。
IR(純)3487，3469，3435，3408，3398，3369，2966，2933，1678，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)365(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.19(6H，d，J＝7.9Hz)，2.70(2H，t，J＝6.9Hz)，3.54-3.75(3H，m)，3.79(3H，s)，4.64(1H，t，J＝5.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例376 (E0376)向1.0M甲基溴化鎂的乙醚(2.8ml)溶液在冰浴冷卻下滴加入E0364(237.6mg)的THF(4ml)溶液。于相同溫度下攪拌30分鐘后，將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液，用AcOEt萃取。有機(jī)層依次經(jīng)1M HCl和飽和氯化鈉水溶液的混合物、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于THF(1ml)，加入1M NaOH(0.4ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物若干小時(shí)。用1MHCl(0.4ml)中和混合物，在AcOEt和飽和氯化鈉水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝50％洗脫，獲得白色粉末狀E0376(139.1mg)。
質(zhì)譜(ESI+)337(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.54(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55-3.64(2H，m)，3.80(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例377 (E0377)采用E0376的類似方法制備油狀E0377。
質(zhì)譜(ESI+)366(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.72(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55-3.75(3H，m)，3.88(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，s)，7.17-7.29(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例378 (E0378)采用E0376的類似方法制備油狀E0378。
200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.73(2H，t，J＝6.9Hz)，3.57-3.66(2H，m)，3.89(3H，s)，4.66(1H，t，J＝5.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.15-7.35(4H，m)，7.52-7.72(3H，m)，7.80(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.23-8.32(3H，m)實(shí)施例379 (E0379)采用E0376的類似方法制備白色粉末狀E0379。
質(zhì)譜(ESI+)338(M+H)+00MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.55(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.89(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.1Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例380 (E0380)將E0376(127mg)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(47.3mg)和吡啶在EtOH(3ml)中的混合物于60℃加熱1小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝40％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮。用二異丙醚結(jié)晶殘余物，獲得白色粉末狀E0380(103.2mg)。
mp.82-86℃IR(KBr)3359，3269，3246，2939，1549，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)366(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.20(3H，s)，2.70(2H，t，J＝6.9Hz)，3.54-3.65(2H，m)，3.78(3H，s)，3.92(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.0Hz)，6.77(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.26(6H，m)
實(shí)施例381 (E0381)采用E0380的類似方法制備白色粉末狀E0381。
mp.94-95℃IR(KBr)3469，3433，3423，3404，3400，3371，1647，1549cm-1質(zhì)譜(ESI+)267(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.20(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，4.65(1H，t，J＝5.0Hz)，6.81(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例382 (E0382)
向E0314(100mg)的甲醇(21ml)溶液加入甲胺的甲醇(40％，92ml)溶液。于室溫?cái)嚢柽^夜后，蒸發(fā)混合物，獲得油狀物，其經(jīng)制備型TLC(1mm，60％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得油狀E0382(97mg，100％)。
NMR(CDCl3)，2.92(3H，d，J＝5.0Hz)，3.83(3H，s)，4.49(2H，s)，6.69(1H，s)，6.82-6.91(4H，m)，7.14-7.24(4H，m).
MS(ESI+)；428.2(M+Na).
IR(純，20727-11)，1693.2cm-1.
實(shí)施例383 (E0383)將異氰酸三氯乙酰酯(62.4mg)在冰浴冷卻下加入E0118(100mg)的CH2Cl2(2ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于THF(1ml)、MeOH(1ml)和H2O(1ml)。將碳酸鉀(153mg)加入反應(yīng)混合物，于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。反應(yīng)混合物在AcOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余固體用AcOEt-正己烷重結(jié)晶，獲得白色粉末狀E0383(84.1mg)。
mp.169-170℃IR(KBr)3435，3332，3263，3209，1684，1610，1516cm-1質(zhì)譜(ESI+)406(M+H)+400MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.84(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.8Hz)，6.30-6.70(2H，br)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例384 (E0384)將異氰酸三甲基甲硅烷酯(42.7mg)在冰浴冷卻下加入E0158(98.2mg)和三乙胺(30mg)的CH2Cl2(1ml)溶液。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌1小時(shí)，真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用MeOH/CHCl3＝10％展開。用10％MeOH/CHCl3萃取分離的硅膠，過濾后真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)乙酸乙酯-二異丙醚結(jié)晶，獲得白色粉末狀E0384(59.7mg)。
mp.157-158℃IR(KBr)3406，3357，3330，3209，1704，1662，1614，1529，1520cm-1質(zhì)譜(ESI+)405(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)NO06.0672.62-2.70(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.79(3H，s)，5.42(2H，s)，5.93(1H，t，J＝5.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，7.21(4H，s)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)
實(shí)施例385 (E0385)根據(jù)E0384的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3343.9，1656.6，1604.5，1550.5，1515.8，1457.9，1342.2，1251.6，1029.8cm-1.
實(shí)施例386 (E0386)根據(jù)E0384的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3345.9，1654.6，1604.5，1556.3，1513.9，1465.6，1240.0，1160.9，1132.0cm-1.
實(shí)施例387 (E0387)根據(jù)E0384的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3345.9，1658.5，1602.6，1552.4，1236.2，1159.0，1133.9cm-1.
實(shí)施例388 (E0388)根據(jù)E0384的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3345.9，1658.5，1602.6，1552.4，1517.7，1236.2，1159.0，1133.9cm-1.
實(shí)施例389 (E0389)將E0175(150mg)和4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(6ml)的混合物于室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，獲得油狀E0389(128mg，定量)。
IR(膜)3403.7，1513.9，1467.6，1241.9，1162.9，1130.1cm-1.
實(shí)施例390 (E0390)根據(jù)E0389的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3428.8，1662.34，1612.2，1500.4，1461.8，1390.4，1292.1，1166.7，1087.7，1029.8cm-1.
實(shí)施例391 (E0391)根據(jù)E0389的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3403.74，2965.98，1610.27，1513.85，1461.78，1251.58，1170.58，1085.73，1029.80，836.955，800.314cm-1.
實(shí)施例392 (E0392)根據(jù)E0389的類似方法獲得目標(biāo)化合物。
IR(膜)3432.7，1511.9，1467.6，1240.0，1160.9，1130.1cm-1.
實(shí)施例393 (E0393)將E0258(100mg)和Pd/C(100mg)的EtOH(10m)混合物在H2氣氛下攪拌3.0小時(shí)。過濾后減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于EtOH，用一次性注射器驅(qū)動(dòng)式過濾器過濾，蒸發(fā)，獲得93mg(93％)的E0393。
IR(膜)3019.9，1704.8，1513.9，1303.6，1238.1，1133.9cm-1.
實(shí)施例394 (E0394)向E0258(200mg)的甲苯(4ml)懸浮液于室溫加入亞硫酰氯(0.19ml)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌5小時(shí)，直到混合物變?yōu)槌吻迦芤?。然后將混合物減壓蒸發(fā)(成為固體)。加入THF，然后加入MeNH2水溶液(37％)。攪拌混合物1小時(shí)，用水猝滅，用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得粉末狀E0394(63mg，31％)。
mp155-157℃IR(膜)3297.7，1662.3，1617.9，1513.9，1236.2，1162.9，1133.9cm-1實(shí)施例395 (E0395)將E0399(1.8g)和苯二甲酰亞氨基鉀(potassium phtalimido)(1.13g)的N，N-二甲基甲酰胺(6.6ml)懸浮液于80℃攪拌3小時(shí)。向混合物加入水(700ml)，用混合物乙酸乙酯和己烷(2∶1)(×4)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)氫氧化鈉水溶液(1N)(×2)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得油狀物，將其用柱色譜法(SiO2 100ml，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)提純，獲得油(1.83g，91.1％)。將乙醇(15ml)加入該油，然后于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。過濾沉淀物，用乙醇(3ml)洗滌，減壓干燥，獲得白色固體E0395(1.16g，58％)。
NMR(CDCl3)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.94(3H，s)，6.73(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.26(4H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.70-7.86(4H，m)，8.10(1H，d，J＝2.5Hz).
MS(ESI+)，515(M+Na).
實(shí)施例396 (E0396)將6M HCl(0.045ml)加入E0168(101.5mg)溶于AcOEt(1ml)和EtOH(1ml)的溶液。濃縮混合物，真空干燥，獲得無定形粉末狀E0396(94.8mg)。
IR(純)3433，3020，2956，1668，1658，1612，1572，1543，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)377(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.76-1.92(2H，m)，2.52-2.81(4H，m)，3.88(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，7.19(1H，s)，7.26(4H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例397 (E0397)向P0002(5.0g)和CF3COOEt(3.5ml)的DMF(30ml)混合物在冰冷卻下加入NaH(1.1g)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，于40℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取兩次。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。將含殘余物、乙酸鈉(2.23g)和4-甲氧基苯基肼(3.96g)的乙酸(20ml)于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水(兩次)、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(Hex/EtOAc＝8∶1-4∶1)，獲得2.58g(36％)的油狀E0397。
實(shí)施例398 (E0398)向E0312(326.7mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液于0℃加入甲磺酰氯(86.9ml)和三乙胺(0.181ml)。于0℃攪拌40分鐘后，將混合物用水猝滅，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，獲得油狀E0398(351.3mg，89％)。
NMR(CDCl3)；3.09(3H，s)，3.82(3H，s)，4.22-4.26(2H，m)，4.52-4.59(2H，m)，6.68(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝8.9Hz).
實(shí)施例399 (E0399)根據(jù)E0398的類似方法獲得淡黃色油狀目標(biāo)化合物(1.82g，98.6％)。
NMR(CDCl3)，2.91(3H，s)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz )，3.94(3H，s)，4.43(2H，t，J＝6.8Hz)，6.75(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17-7.26(4H，m)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，8.05(1H，d，J＝2.8Hz).
MS(ESI+)，442.1(MH+)，464.0(M+Na).
實(shí)施例400 (E0400)將E0398(351.3mg)和甲硫醇鈉(162mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)懸浮液于60℃攪拌3.5小時(shí)。將混合物用水猝滅，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得油狀物。將油狀物用柱色譜法(SiO2 50ml，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)提純，獲得油狀E0400(236.7mg，75.3％)。
NMR(CDCl3)；2.24(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，3.82(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，6.67(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)；431(M+Na).
實(shí)施例401 (E0401)向E0400(103.5mg)的二氯甲烷(1ml)溶液于室溫加入間氯過苯甲酸(134mg)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向混合物加入飽和硫酸氫鈉水溶液(0.5ml)和硫代硫酸鈉五水合物(100mg)，于室溫?cái)嚢?0分鐘?；旌衔锝?jīng)Chemelut 1001(Varian)過濾后蒸發(fā)，獲得油狀物，其經(jīng)制備型TLC(1mm，50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得無定形E0401(105.9mg，94.9％)。
NMR(CDCl3)；3.07(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.3Hz)，4.44(2H，t，J＝5.3Hz)，3.83(3H，s)，6.69(1H，s)，6.69-6.90(4H，m)，7.15-7.26(4H，m).
MS(ESI+)；463.1(M+Na)+.IR(KBr，20727-8)，1612.2，1515.8cm-1.
實(shí)施例402 (E0402)向E0400(104.8mg)的二氯甲烷(1ml)溶液于0℃加入間氯過苯甲酸(44.7mg)，于0℃攪拌混合物1小時(shí)。然后將間氯過苯甲酸(35mg)加入混合物。于0℃攪拌30分鐘后，將混合物用飽和硫酸氫鈉水溶液(0.5ml)和硫代硫酸鈉五水合物(100mg)猝滅，于室溫?cái)嚢?0分鐘?；旌衔锝?jīng)Chemelut 1001(Varian)過濾后蒸發(fā)，獲得油狀物，其經(jīng)制備型TLC(1mm，乙酸乙酯)提純，獲得2部分無定形E0401(TLC上部)(40.7mg，37.4％)和粉末狀E0402(TLC下部)(60mg，55％)。
NMR(CDCl3)；2.70(3H，s)，2.99-3.27(2H，m)，3.83(3H，s)，4.40-4.46(2H，m)，6.68(1H，s)，6.84-6.90(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)；447.1(M+Na).
IR(KBr)；1612.2，1513.9cm-1.
實(shí)施例403 (E0403)向E0286(500mg)的二氯甲炕(1.5ml)溶液依次加入苯甲醚(0.5ml)和三氟乙酸(1ml)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯(×3)萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，獲得油狀物，將其用柱色譜法(SiO2 50ml，用乙酸乙酯洗脫)提純，獲得油狀E0403(302.5mg，94.2％)。
NMR(CDCl3)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，3.80-3.87(1H，m)，4.21-4.28(2H，m)，6.67(1H，s)，6.80-6.89(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)，436.1(MH+).
實(shí)施例404 (E0404)
將E0403(104.6mg)的甲醇(3ml)溶液和氫氧化鈉水溶液(1N，2ml)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將甲醇加入殘余物，蒸發(fā)獲得白色粉末，將其用制備型TLC(1mm，20％甲醇/氯仿)提純，獲得粉末狀E0404(29.9mg，29.5％)。
NMR(DMSO-d6)，3.50-3.54(1H，m)，3.79(3H，s)，4.13-4.30(2H，m)，6.91-7.07(5H，m)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)；7.27(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI-).420.4(M-H).
IR(KBr)，1641，1616cm-1.
實(shí)施例405 (E0405)向E0403(106.6mg)的甲醇(2ml)溶液加入濃氨水溶液(1ml)。于室溫?cái)嚢柽^夜后，蒸發(fā)混合物，獲得固體，將其用制備型TLC(1mm，20％甲醇/氯仿)提純，獲得固體E0405(58.2mg，56.5％)。
NMR(CDCl3)，3.75-3.82(1H，m)，3.82(3H，s)，4.15-4.29(2H，m)，6.67(1H，s)，6.83-6.91(4H，m)，7.14(2H，d，J＝6.7Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+).421.4(MH+)，462.4(MHMeCN)+.
IR(KBr)，1658cm-1.
實(shí)施例406 (E0406)向E0403(87.5mg)的四氫呋喃(1ml)溶液于室溫加入氫化鋰鋁(30.5mg)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物用水(30ml)、氫氧化鈉水溶液(15％，30ml)和水(90ml)猝滅，然后于室溫?cái)嚢?0分鐘。將硫酸鎂和賽力特硅藻土加入混合物，過濾懸浮液，用四氫呋喃洗滌。蒸發(fā)濾液，獲得油狀物，將其用制備型TLC(0.5mm，20％甲醇/氯仿)提純，獲得油狀物。向所述油狀物溶于乙酸乙酯的溶液加入氯化氫的乙酸乙酯(4N，0.5ml)溶液，然后蒸發(fā)混合物，獲得油狀E0406(43.5mg，49％)。
NMR(CDCl3)，3.64-4.13(5H，m)，3.76(3H，s)，6.60(1H，s)，6.73-6.85(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)，408.1(MH+)(自由).IR(純，20727-5)，1614.1cm-1.
實(shí)施例407 (E0407)向氫化鈉(34.8mg)的四氫呋喃(2ml)懸浮液于0℃加入E0347(208mg)的四氫呋喃(1ml)溶液，然后于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。將碘甲烷(54.2ml)加入混合物。于室溫?cái)嚢柽^夜后，混合物用水猝滅，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)水(×3)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)，獲得油狀物，其經(jīng)制備型TLC(1mm，30％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得油狀E0407(160mg，74.7％)。
NMR(CDCl3)，1.45(9H，s)，2.97(3H，s)，3.59(2H，t，J＝5.5Hz)，3.82(3H，s)，4.0-4.15(2H，m)，6.67(1H，s)，6.80-6.91(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+).514.2(M+Na).
實(shí)施例408 (E0408)
將AcCl(0.31ml)在冰浴冷卻下加入E0347(1.29g)和Et3N(0.66ml)的CH2Cl2(10ml)懸浮液。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物2小時(shí)。加入AcCl(0.31ml)和Et3N(0.66ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。向混合物加入H2O，于周圍環(huán)境溫度攪拌片刻。收集出現(xiàn)的白色沉淀，用H2O和二異丙醚洗滌，獲得白色粉末狀E0408(879.3mg)。
質(zhì)譜(ESI+)396(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.03(3H，s)，3.78(3H，s)，4.15-4.19(2H，m)，4.29-4.33(2H，m)，6.89(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(1H，s)，7.63(1H，s)實(shí)施例409 (E0409)向E0374(61.4mg)的CH2Cl2(2ml)溶液于0℃加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(85.6mg)，然后加入三乙胺(39mg)?；旌衔镉?℃攪拌30分鐘，在AcOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過28％NH3水溶液∶MeOH∶CHCl3＝1∶10∶100展開。分離的硅膠經(jīng)28％NH3水溶液∶MeOH∶CHCl3＝1∶10∶100萃取，真空蒸發(fā)溶劑。真空干燥殘余物，然后溶于EtOH(3ml)。向所述溶液加入1MHCl(0.0892ml)，真空濃縮。真空干燥殘余物，獲得無定形粉末狀E0409(37mg)。
IR(KBr)2958，1668，1662，1612，1581，1568，1549，1531，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)379(M+H)+200MHz 1H NMR1.05(4H，d，J＝6.2Hz)，3.04(1H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.89(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(2H，brs)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例410 (E0410)向2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺?；?-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙胺(133mg，0.342mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液于周圍環(huán)境溫度加入異氰酸三甲基甲硅烷酯(118mg，1.03mmol)和三乙胺(1.39mg，1.37mmol)，攪拌兩天。反應(yīng)混合物經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)。經(jīng)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝20/1)提純，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得102mg(69％)的白色晶體E0410。
mp.165-167℃質(zhì)譜；431(M+1)IR(KBr)；1650，1310CM-1NMR(DMSO-d6，δ)；3.32(2H，q，J＝5.5Hz)，3.33(3H，s)，3.79(3H，s)，3.94(2H，t，J＝5.5Hz)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.9Hz)，實(shí)施例411 (E0411)將P0034(64mg)的DMF(1ml)溶液于4℃加入60％NaH(11.4mg)，于相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向混合物加入溴乙酸(33mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物2小時(shí)。加入1M HCl(2ml)猝滅反應(yīng)，用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，獲得晶體E0411(73mg)。
質(zhì)譜(ESI+)355(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.79(3H，s)，3.96(3H，s)，4.63(2H，s)，5.88(1H，s)，6.82(4H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例412 (E0412)將三氟化硼二乙醚合物(137mg)在冰浴冷卻下加入硼氫化鈉(29.3mg)的THF(3ml)懸浮液，于相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物一次性加入含E0411(137mg)的THF(3ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物4小時(shí)。加入包含1M HCl(1ml)的冰水猝滅反應(yīng)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)。用AcOEt萃取混合物2次，合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型薄層色譜法提純，通過AcOEt/正己烷＝50％展開。用IPE結(jié)晶殘余物，獲得白色粉末狀E0412(79.2mg)。
mp.107-109℃IR(KBr)3334，2935，1693，1612，1564，1520cm-1質(zhì)譜(ESI+)341(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.02(1H，t，J＝6.1Hz)，3.80(3H，s)，3.91-3.99(2H，m)，3.97(3H，s)，4.04-4.09(2H，m)，5.88(1H，s)，6.82(4H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)實(shí)施例413 (E0413)(E0413-0)向P0034(237mg)的DMF(2ml)溶液在冰浴冷卻下加入60％NaH(41.6mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)。向混合物加入E0413-0(287mg)的DMF(1ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物13小時(shí)，于60℃攪拌3小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)，用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。將殘余物溶于EtOH(4ml)，加入濃HCl(40μL)。于周圍環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，真空濃縮混合物。殘余物在AcOEt和飽和NaHCO3水溶液之間分配，有機(jī)層經(jīng)飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝40％、60％洗脫。殘余物經(jīng)AcOEt(1ml)和IPE(2ml)結(jié)晶。獲得的晶體用AcOEt(0.7ml)和IPE(1.5ml)重結(jié)晶。獲得白色晶體E0413(196.9mg)。
mp.114.9-116(115)℃ 質(zhì)譜(ESI+)341(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.65-3.73(2H，m)，3.75(3H，s)，3.83(3H，s)，3.94-3.99(2H，m)，4.86(1H，t，J＝5.4Hz)，6.04(1H，s)，6.87-6.96(4H，m)，7.10-7.16(4H，m)實(shí)施例414 (E0414)向P0034(100mg)的DMF(1ml)溶液在冰浴冷卻下加入60％NaH(17.5mg)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)。將混合物冷卻至0℃。向混合物加入乙酸2-溴乙酯(113mg)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物24小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)，用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。將殘余物溶于THF(0.9ml)和MeOH(0.9ml)，向溶液加入1MNaOH(0.4ml)。混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將混合物在AcOEt和H2O之間分配，用AcOEt反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaCl水溶液洗滌，MgSO4干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)AcOEt(0.3ml)-IPE(0.9ml)結(jié)晶，獲得白色晶體E0414(82.4mg)。
質(zhì)譜(ESI+)341(M+H)+制備35向N′-[5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(1.19g)的EtOH(10ml)和THF(10ml)溶液加入甲酸銨(509mg)的H2O(2ml)和10％Pd-C 50％濕重(150mg)溶液。將混合物回流1小時(shí)。催化劑經(jīng)賽力特硅藻土墊濾除，用EtOH洗滌該墊。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。向殘余物加入AcOEt和H2O。收集出現(xiàn)的白色沉淀，依次用H2O和IPE洗滌，獲得白色粉末狀N′-[5-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(555mg)。
質(zhì)譜(ESI+)353(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.91(6H，s)，3.76(3H，s)，6.57(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，8.99(1H，s)，9.68(1H，s)通過制備35的類似方法獲得以下化合物。
制備36N-[5-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N′，N′-三甲基脲白色粉末質(zhì)譜(ESI+)367(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.78(6H，s)，3.11(3H，s)，3.76(3H，s)，6.19(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，9.72(1H，s)
制備374-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚粉末質(zhì)譜(ESI+)311(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，3.75(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，5.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.9Hz)，9.74(1H，brs)制備384-[3-異丁氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末質(zhì)譜(ESI+)339(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，2.10(1H，m)，3.79(3H，s)，3.98(6.6H，d，J＝2Hz)，5.38(1H，s)，5.87(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)制備394-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末質(zhì)譜(ESI+)341(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.30(3H，s)，3.62-3.67(2H，m)，3.75(3H，s)，4.21-4.26(2H，m)，5.98(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，9.69(1H，s)
制備404-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末質(zhì)譜(ESI+)355(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.65-3.71(2H，m)，3.75(3H，s)，4.20-4.25(2H，m)，5.99(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，9.72(1H，s)制備412-{[5-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺白色粉末質(zhì)譜(ESI+)368(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.84(3H，s)，2.97(3H，s)，3.75(3H，s)，4.87(2H，s)，6.01(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，9.71(1H，s)制備424-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 298(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.84(6H，s)，6.05(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，9.77(1H，s)
制備434-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 312(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.84(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，6.03(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，9.76(1H，s)制備444-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯酚質(zhì)譜(ESI+)m/z＝371.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.15(3H，s)，3.78(3H，s)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，6.8(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz).
制備454-[3-環(huán)丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 308(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)0.76-0.85(2H，m)，0.93-1.06(2H，m)，1.97-2.08(1H，m)，3.91(3H，s)，6.08(1H，s)，6.15(1H，s)，6.68-6.76(3H，m)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.7，6.2Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)
制備464-[3-(環(huán)戊氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 352(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-2.41(8H，m)，3.84(3H，s)，4.92-5(1H，m)，6.01(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，9.76(1H，brs)制備474-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 365(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.76(3H，s)，4.8(1H，d，J＝9Hz)，4.89(1H，d，J＝9Hz)，6.15(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，9.74(1H，brs)制備484-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 347(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.76(3H，s)，4.43(2H，dt，J＝3.5，14.9Hz)，6.08(1H，s)，6.40(1H，tt，J＝3.5，54.6Hz)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)
制備494-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 366(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.92(3H，s)，4.61(1H，d，J＝8.5Hz)，4.69(1H，d，J＝8.5Hz)，5.39(1H，brs)，5.97(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.9Hz)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)制備504-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 348(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.92(3H，s)，4.46(2H，dt，J＝4.2，13.5Hz)，5.42(1H，brs)，5.93(1H，s)，6.16(1H，tt，J＝4.2，55.4Hz)，6.72(1H，d，J＝8.7Hz)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)制備514-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 281(M+H)200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.00(3H，s)，3.74(3H，s)，6.74(2H，d，J＝8.5Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，7.53(1H，s)，9.66(1H，s)
制備524-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯酚白色粉末MS(ESI+)m/z 282(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.01(3H，s)，3.83(3H，s)，6.75-6.85(3H，m)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.6(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，9.73(1H，brs)制備53向4′-芐氧基苯基·乙基酮(6.0g)的THF(120ml)溶液于-60℃加入38ml的1N二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(LiHMDS)，混合物在低于-60℃下攪拌45分鐘。加入1-(三氟乙?；?咪唑(3.4ml)，混合物于-60℃攪拌1小時(shí)，于0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用0.5N HCl猝滅，將混合物倒入EtOAc和水，分離EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥后濃縮，獲得1-[4-(芐氧基)苯基]-4，4，4-三氟-2-甲基-1，3-丁二酮。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝359.2(m+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)1.36(1H，d，J＝7.2Hz)，1.52(2H，d，J＝7Hz)，5.16(2H，s)，7.02-7.08(2H，m)，7.37-7.44(5H，m)，7.92-7.98(2H，m).
制備54向4-(甲硫基)苯胺(6.3g)和濃HCl(45ml)的混合物在冰冷卻下滴加入含NaNO2(3.6g)的水(18ml)。攪拌30分鐘后，于冰冷卻下在1小時(shí)內(nèi)加入含SnClH2O(28.6g)的濃HCl(24ml)。攪拌1小時(shí)后，過濾，用濃HCl和水洗滌后干燥，獲得14.1g固體[4-(甲硫基)苯基]肼鹽酸鹽。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝139.3(M-NH2+1).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.42(3H，s)，3.75(2H，b.s)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，10.24(1H，b.s).
制備55將4-羥基苯基·乙基酮(20g)、芐基氯(16.1ml)、K2CO3(12.9g)和KI(2.21g)在EtOH(80ml)和H2O(1ml)中的混合物回流攪拌4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物后過濾。將出現(xiàn)的晶體溶于EtOAc和水。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后過濾。減壓蒸發(fā)濾液，獲得30.0g(94％)晶體1-[4-(芐氧基)苯基]-1-丙酮。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝263.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，5.13(2H，s)，7(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.45(5H，m)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz).
制備56將1M NaOH(4.8ml)加入4-芐氧基苯甲醛(5g)和環(huán)丙基甲基酮(3.96g)的EtOH(24ml)溶液，混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用H2O和EtOH稀釋。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物20分鐘。收集淡黃色晶體，用H2O和50％EtOH水溶液洗滌，獲得(2E)-3-[4-(芐氧基)苯基]-1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮(6.29g)。
淡黃色晶體MS(ESI+)m/z 301(M+Na)1HNMR(200MHz，CDCl3)0.9-1.00(2H，m)，1.11-1.19(2H，m)，2.16-2.29(1H，m)，5.11(2H，s)，6.77(1H，d，J＝16.1Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.46(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝16.1Hz)
制備57將(2E)-3-[4-(芐氧基)苯基]-1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮(6.25g)懸浮于EtOH(67.5ml)、丙酮(22.5ml)。向混合物加入過氧化氫30％水溶液(4.5ml)和3M NaOH(4.5ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1天。將混合物用H2O稀釋。收集白色沉淀，用H2O洗滌，空氣干燥，獲得{(2R，3S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-環(huán)氧乙烷基}(環(huán)丙基)甲酮(6.27g)。
粉末MS(ESI+)m/z 317(M+Na)1HNMR(200MHz，DMSOd6)0.96-1.07(2H，m)，1.12-1.19(2H，m)，2.11-2.22(1H，m)，3.59(1H，d，J＝1.8Hz)，4.04(1H，d，J＝1.8Hz)，5.08(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(5H，m)制備58向4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(501mg)的CH2Cl2(5ml)溶液在冰浴冷卻下加入三氟甲磺酸酐(300μl)和二異丙基乙胺(324μl)?；旌衔镉谙嗤瑴囟认聰嚢?小時(shí)。再加入三氟甲磺酸酐(57μl)和二異丙基乙胺(147μl)，于相同溫度持續(xù)攪拌1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝20％洗脫，獲得油狀4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基三氟甲磺酸酯(712.3mg)。
MS(ESI+)m/z 429(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.81(3H，s)，3.98(3H，s)，5.97(1H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11-7.32(6H，m)采用制備58的類似方法獲得以下化合物。
制備594-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基三氟甲磺酸酯油狀物MS ESI+)m/z 457(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.40(6H，d，J＝6.1Hz)，3.81(3H，s)，4.89(1H，m)，5.94(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.32(4H，m)制備604-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基三氟甲磺酸酯油狀物MS(ESI+)m/z 433(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.82(3H，s)，6.46(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.32(4H，m)制備61將4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基三氟甲磺酸酯(679mg)、氰化鋅(279mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(183mg)的DMF(4ml)混合物于85℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍環(huán)境溫度，加入AcOEt和H2O。不溶物經(jīng)賽力特硅藻土墊濾除。分配濾液，有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝20％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮，獲得粉末狀4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(326mg)。
mp.112-113℃MS(ESI+)m/z 306(M+H)，328(M+Na)IR(KBr)2929，2227，1568，1552，1541，1518cm-11HNMR(200MHz，CDCl3)3.81(3H，s)，3.98(3H，s)，6.01(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)采用制備61的類似方法獲得以下化合物。
制備624-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈mp.96-97℃MS(ESI+)m/z 334(M+H)，356(M+Na)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.40(6H，d，J＝6.1Hz)，3.81(3H，s)，4.89(1H，m)，5.98(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)制備634-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈油狀物MS(ESI+)m/z 375(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.94(3H，s)，4.62(1H，d，J＝8.4Hz)，4.71(1H，d，J＝8.4Hz)，6.12(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)
制備644-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈粉末MS(ESI+)m/z 310(M+H)，332(M+Na)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.83(3H，s)，6.50(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)制備654-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈粉末MS(ESI+)m/z 311(M+H)，333(M+Na)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.94(3H，s)，6.53(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)制備66將三氟甲磺酸酐(207μl)的CH2Cl2(1ml)溶液在冰浴冷卻下加入4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(300mg)和吡啶(199μl)的CH2Cl2(3ml)溶液。于相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液(5ml)猝滅反應(yīng)。將混合物在AcOEt和1M HCl之間分配?；旌衔锝?jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮，獲得油狀4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基三氟甲磺酸酯(439mg)。
MS(ESI+)m/z 498(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.94(3H，s)，4.62(1H，d，J＝8.4Hz)，4.71(1H，d，J＝8.4Hz)，6.08(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.38(4H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)
采用制備66的類似方法獲得以下化合物。
制備674-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基三氟甲磺酸酯油狀物MS(ESI+)m/z 434(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.94(3H，s)，6.49(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.34(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.8，8.9Hz)，8.02(1H，d，J＝2.8Hz)制備68將4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基芐醚(2.79g)和茴香硫醚(3.56g)的三氟乙酸(25ml)溶液于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。真空濃縮混合物。用AcOEt(15ml)和正己烷(12ml)重結(jié)晶殘余物，獲得第一批產(chǎn)物FR282117(1.48g)。母液經(jīng)H2O、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮。收集殘余晶體，用IPE洗滌，獲得第二批產(chǎn)物白色粉末狀4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(457.2mg)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z 301(M+H)200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.78(3H，s)，6.62(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，9.80(1H，s)采用制備68的類似方法獲得以下化合物。
制備694-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-基]苯酚粉末MS(ESI+)m/z 313(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.50(3H，s)，3.77(3H，s)，6.49(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，9.71(1H，brs)采用實(shí)施例596的類似方法獲得以下化合物。
制備704-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯酚質(zhì)譜(ESI+)m/z＝373.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.49(3H，s)，5.13(1H，b.s)，6.67(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.7Hz)，7.1(2H，d，J＝8.7Hz)，7.2(2H，d，J＝9.1Hz)，7.23(2H，d，J＝9.1Hz).
制備714-{3-(二氟甲基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}苯酚質(zhì)譜(ESI+)m/z＝355.1(M+Na)1HNMR(400MHz，CDCl3)2.49(3H，s)，5.17(1H，b.s)，6.65(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，6.78(2H，d，J＝8.7Hz)，7.1(2H，d，J＝8.7Hz)，7.2(4H，s).
制備724-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈質(zhì)譜(ESI+)m/z＝345.1，367.1(m+H，m+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.96(3H，s)，6.8(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz).
制備734-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈質(zhì)譜(ESI+)m/z＝327.1(m+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.95(3H，s)，6.77(1H，t，J＝54.8Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz).
實(shí)施例415將4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(3ml)溶液加入(2-{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(236mg)的CH2Cl2(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。加入2-丙醇(2ml)以溶解不溶的油狀物，于周圍環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。真空濃縮混合物。將殘余物懸浮于CH2Cl2(3ml)。依次加入甲磺酰氯(127mg)、Et3N，將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)節(jié)為中性。攪拌1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用50％AcOEt/正己烷洗脫，獲得油狀N-(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺(118mg)。
1H NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.03(3H，s)，3.51-3.60(2H，m)，3.93(3H，s)，4.07-4.13(2H，m)，4.77(1H，t，J＝6.0Hz)，5.15(1H，brs)，5.60(1H，brs)，6.59(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例416將10％Pd-C 50％濕重(20mg)和N-(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺(118mg)在THF(1ml)和MeOH(1ml)中的混合物在H2(1atm)下于周圍環(huán)境溫度氫化1天。過濾除去催化劑。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過AcOEt/正己烷＝70％展開。分離的硅膠經(jīng)10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑。用AcOEt-IPE重結(jié)晶殘余物，獲得白色粉末狀N-(2-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺(68.6mg)。
白色粉末mp.96-97℃IR(KBr)3269，2970，1612，1512cm-1MS(ESI+)m/z 431(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，2.88-2.99(1H，m)，2.92(3H，s)，3.92-3.35(2H，m)，3.85(3H，s)，3.99-4.06(2H，m)，6.46(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)采用實(shí)施例416的類似方法獲得以下化合物。
實(shí)施例417{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 422(M+H)1HNMR(200MHz，)1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，3.08(1H，m)，3.80(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，4.81(1H，brs)，6.31(1H，s)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15-7.26(6H，m)實(shí)施例418{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 423(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.34(6H，d，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，3.07(1H，m)，3.92(3H，s)，4.30(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(1H，brs)，6.33(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.26(4H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例419將4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(2ml)溶液加入(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(269.7mg)的CH2Cl2(2ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后真空濃縮，獲得無定形粉末狀(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽(259mg)。
MS(ESI+)m/z 351(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(3H，s)，3.15-3.23(2H，m)，3.86(3H，s)，4.16-4.24(2H，m)，5.15(1H，brs)，5.63(1H，brs)，6.85(1H，s)，6.86-7.00(3H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.8，8.7Hz)，8.06(1H，d，J＝2.8Hz)，8.24(2H，brs)下列化合物通過實(shí)施例419的類似方法獲得。
實(shí)施例420(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽白色粉末質(zhì)譜(ESI+)340(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.16-3.23(2H，m)，3.76(3H，s)，3.84(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，6.06(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，8.16(2H，brs)實(shí)施例421(2-{4-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽白色粉末質(zhì)譜(ESI+)354(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.14-3.23(2H，m)，3.76(3H，s)，4.12-4.23(4H，m)，6.04(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(2H，brs)
實(shí)施例422(2-{4-[3-異丁氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽無定形物質(zhì)譜(ESI+)382(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，2.03(1H，m)，3.14-3.23(2H，m)，3.76(3H，s)，3.90(2H，d，J＝6.6Hz)，4.14-4.20(2H，m)，6.06(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.19(4H，m)，8.23(2H，brs)實(shí)施例423(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽無定形物質(zhì)譜(ESI+)384(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.15-3.23(2H，m)，3.31(3H，s)，3.62-3.67(2H，m)，3.75(3H，s)，4.14-4.27(4H，m)，6.06(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，brs)實(shí)施例424(2-{4-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽無定形物質(zhì)譜(ESI+)398(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，3.15-3.24(2H，m)，3.50(2H，q，J＝7.0Hz)，3.66-3.71(2H，m)，3.76(3H，s)，4.13-4.27(4H，m)，6.07(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，8.13(2H，brs)
實(shí)施例425(2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽無定形物MS(ESI+)m/z 341(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.16-3.23(2H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.16-4.21(2H，m)，6.12(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(2H，brs)實(shí)施例426(2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽無定形物MS(ESI+)m/z 355(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.15-3.24(2H，m)，3.84(3H，s)，4.13-4.24(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.10(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，8.19(2H，brs)實(shí)施例427(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽質(zhì)譜(ESI+)m/z＝392.2(M+H).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.09(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.36(2H，b.s)，3.57(3H，s)，4.20(2H，t，J＝5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(2H，br.s).
實(shí)施例428(2-{4-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽質(zhì)譜(ESI+)m/z＝394.1(M(Free)+1，HCl鹽).
1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.5(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，4.22(2H，t，J＝5Hz)，7(2H，d，J＝8.7Hz)，7.1(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝9.8Hz)，7.33(2H，d，J＝9.8Hz)，8.35(2H，b.s).
實(shí)施例429[2-(4-{3-(二氟甲基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]胺鹽酸鹽質(zhì)譜(ESI-)m/z＝410.0(M-1).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.49(3H，s)，3.2(2H，t，J＝5Hz)，4.19(2H，t，J＝5Hz)，6.87(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，t，J＝53.5Hz)，7.24(4H，d，J＝9.6Hz)，7.3(2H，d，J＝8.7Hz)，8.17(2H，b.s).
實(shí)施例430(2-{4-[3-環(huán)丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 351(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)0.70-0.78(2H，m)，0.86-1.02(2H，m)，1.88-1.99(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.85(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，6.31(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.24(2H，brs)
實(shí)施例431(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 421(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.43-1.72(6H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.52-3.70(2H，m)，3.77-3.95(2H，m)，3.78(3H，s)，4.15-4.20(2H，m)，6.79(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)，8.14(2H，brs)實(shí)施例432(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 422(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.42-1.75(6H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.52-3.70(2H，m)，3.73-3.94(2H，m)，3.87(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，6.83(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.9Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.21(2H，brs)實(shí)施例4335-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-N-乙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽無定形粉末質(zhì)譜(ESI+)m/z 396(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.23(3H，m)，2.98，3.29(3H，s)，3.13-3.25(2H，m)，3.43-3.78(4H，m)，3.87(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，6.84，6.86(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61-7.74(1H，m)，8.13-8.20(3H，m)實(shí)施例434(2-{4-[3-(環(huán)戊氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 395(M+H)1HNMR(400MHz，DMSOd6)1.57-1.91(8H，m)，3.16-3.21(2H，m)，3.84(3H，s)，4.17-4.21(2H，m)，4.95-5(1H，m)，6.08(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，8.24(2H，brs)實(shí)施例435(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽油狀物MS(ESI+)m/z 408(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.13-3.24(2H，m)，3.76(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，4.82(1H，d，J＝9.0Hz)，4.91(1H，d，J＝9.0Hz)，6.23(1H，s)，6.92-6.99(4H，m)，7.13-7.21(4H，m)，8.20(2H，brs)
實(shí)施例436(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 390(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.13-3.23(2H，m)，3.76(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，4.44(2H，dt，J＝3.5，14.9Hz)，6.16(1H，s)，6.41(1H，tt，J＝3.5，54.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz)，8.17(2H，brs)實(shí)施例437(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 409(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.16-3.21(2H，m)，3.85(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，4.83(1H，d，J＝9.0Hz)，4.92(1H，d，J＝9.0Hz)，6.29(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)，8.19(2H，brs)實(shí)施例438(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽粉末
MS(ESI+)m/z 391(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.15-3.24(2H，m)，3.85(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，4.46(2H，dt，J＝3.5，14.9Hz)，6.22(1H，s)，6.42(1H，tt，J＝3.5，54.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.9Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20(2H，brs)實(shí)施例439{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 391(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.43-1.74(6H，m)，3.51-3.72(2H，m)，3.77-3.93(2H，m)，3.79(3H，s)，3.97-4.06(2H，m)，6.90(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，8.38(2H，brs)實(shí)施例4405-[4-(氨基甲基)苯基]-N-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽粉末MS(ESI+)m/z 365(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.22(3H，m)，2.98，3.29(3H，s)，3.35-3.80(2H，m)，3.79(3H，s)，3.97-4.08(2H，m)，6.91，6.93(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，8.37(2H，brs)
實(shí)施例441{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺鹽酸鹽油狀物MS(ESI+)m/z 322(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.96(1H，m)，3.77(3H，s)，3.95-4.03(2H，m)，6.51(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，8.45(2H，brs)實(shí)施例4421-[5-[4-(氨基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-1-丙酮鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 350(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，3.68(1H，m)，3.80(3H，s)，4.01(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(1H，s)，7.26-7.34(4H，m)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，8.33(2H，brs)實(shí)施例443{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺二鹽酸鹽油狀物MS(ESI+)m/z 392(M+H)1HNMR(200MHz，DMSO-d6)1.45-1.73(6H，m)，3.53-3.70(2H，m)，3.70-3.98(2H，m)，3.98-4.08(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，s)，7.32-7.55(4H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(2H，brs)
實(shí)施例4445-[4-(氨基甲基)苯基]-N-乙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽油狀物MS(ESI+)m/z 366(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.23(3H，m)，2.98，3.29(3H，s)，3.43-3.77(2H，m)，3.88(3H，s)，3.97-4.06(2H，m)，6.89-6.96(2H，m)，7.32-7.80(5H，m)，8.14-8.16(1H，m)，8.52(2H，brs)實(shí)施例445{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺二鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 323(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，2.86-3.05(1H，m)，3.85(3H，s)，3.96-4.06(2H，m)，6.57(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.53(4H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48(2H，brs)實(shí)施例4461-[5-[4-(氨基甲基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-1-丙酮二鹽酸鹽油狀物MS(ESI+)m/z 351(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，3.68(1H，m)，3.89(3H，s)，3.98-4.06(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.43(2H，brs)
實(shí)施例447(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽粉末MS(ESI+)m/z 324(M+H)200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.02(3H，s)，3.17-3.26(2H，m)，3.74(3H，s)，4.13-4.19(2H，m)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，s)，8.05(2H，brs)實(shí)施例448(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽油狀物MS(ESI+)m/z 325(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.03(3H，s)，3.16-3.24(2H，m)，3.83(3H，s)，4.18-4.24(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.64(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(2H，brs)實(shí)施例449(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽無定形粉末MS(ESI+)m/z 356(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.52(3H，s)，3.14-3.23(2H，m)，3.77(3H，s)，4.15-4.21(2H，m)，6.57(1H，s)，6.95(4H，d，J＝8.9Hz)，7.17(4H，d，J＝8.9Hz)，8.22(2H，brs)以下化合物通過實(shí)施例428的類似方法獲得。
實(shí)施例4505-[4-(氨基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲腈鹽酸鹽質(zhì)譜(ESI+)m/z＝304.2(M+1).
實(shí)施例451向(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽(126.4mg)和Et3N(125μl)溶于CH2Cl2(2ml)的溶液在冰浴冷卻下加入甲磺酰氯(34.7μl)?；旌衔镉谥車h(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。再加入甲磺酰氯(6.9μl)和Et3N(41.6μl)，將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌30分鐘。真空濃縮混合物，殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。用AcOEt反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝70％展開。用10％MeOH/CHCl3萃取分離的硅膠，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)AcOEt-IPE結(jié)晶，獲得白色粉末狀N-(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺(48.0mg)。
mp.96-99℃IR(KBr)3205，3140，1612，1502cm-1MS(ESI+)m/z 429(M+H)1H NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.03(3H，s)，3.51-3.60(2H，m)，3.93(3H，s)，4.07-4.13(2H，m)，4.75(1H，t，J＝5.8Hz)，5.15(1H，brs)，5.60(1H，brs)，6.59(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)采用實(shí)施例451的類似方法獲得以下化合物。
實(shí)施例452N-(2-{4-[3-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺粉末mp.166-167℃IR(KBr)3309，3188，3182，3174，1657，1651，1643，1568，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)474(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.02(3H，s)，3.04(6H，s)，3.49-3.57(2H，m)，3.81(3H，s)，4.07(2H，t，J＝5.0Hz)，4.84(1H，t，J＝5.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.85(1H，s)，7.05(1H，s)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例453N-(2-{4-[3-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺無定形物IR(純)1658，1649，1641，1631，1620，1612，1518，1502cm-1質(zhì)譜(ESI+)488(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.79(6H，s)，2.94(3H，s)，3.12(3H，s)，3.30-3.34(2H，m)，3.76(3H，s)，4.02(2H，t，J＝5.4Hz)，6.26(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)，7.29(1H，s)實(shí)施例454N-(2-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺白色粉末mp.112-114℃
IR(KBr)3280，1612cm-1質(zhì)譜(ESI+)423(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.94(3H，s)，3.29-3.34(2H，m)，3.87(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，6.75(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(1H，brs)，7.67(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例455N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.103-104℃IR(KBr)3271，1612，1579，1560，1520，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)418(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.94(3H，s)，3.28-3.33(2H，m)，3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，6.05(1H，s)，6.88-6.96(4H，m)，7.09-7.17(4H，m)，7.27(1H，s)實(shí)施例456N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)乙磺酰胺白色粉末mp.117.8-118.0℃IR(KBr)3269，1612，1552，1520cm-1質(zhì)譜(ESI+)432(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，3.04(2H，q，J＝7.3Hz)，3.26-3.34(2H，m)，3.75(3H，s)，3.83(3H，s)，3.96-4.03(2H，m)，6.05(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.17(4H，m)，7.32(1H，brs)
實(shí)施例457N-(2-{4-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺白色粉末mp.146-147℃IR(KBr)3130，1612，1518cm-1質(zhì)譜(ESI+)432(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.94(3H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.75(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，6.03(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，t，J＝5.8Hz)實(shí)施例458N-(2-{4-[3-異丁氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺白色粉末mp.164.3-165.2℃IR(KBr)3140，2952，2933，2870，1614，1518cm-1質(zhì)譜(ESI+)460(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，2.03(1H，m)，2.94(3H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.75(3H，s)，3.90(2H，d，J＝6.6Hz)，3.99-4.05(2H，m)，6.05(1H，s)，6.88-6.96(4H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，t，J＝5.8Hz)實(shí)施例459N-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺白色粉末mp.94.5-94.7℃
IR(KBr)3319，2933，2891，1612，1520cm-1質(zhì)譜(ESI+)462(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.94(3H，s)，3.29-3.35(2H，m)，3.30(3H，s)，3.62-3.67(2H，m)，3.75(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，4.22-4.27(2H，m)，6.05(1H，s)，6.89-6.95(4H，m)，7.10-7.17(4H，m)，7.28(1H，s)實(shí)施例460N-(2-{4-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺白色粉末mp.116.3-116.4℃IR(KBr)3141，2873，1612，1518cm-1質(zhì)譜(ESI+)476(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，2.94(3H，s)，3.28-3.40(2H，m)，3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.66-3.71(2H，m)，3.75(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，4.21-4.26(2H，m)，6.06(1H，s)，6.89-6.95(4H，m)，7.09-7.17(4H，m)，7.29(1H，brs)實(shí)施例461N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.116-117.5℃IR(KBr)3126，1614，1520，1500cm-1MS(ESI+)m/z 419(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.94(3H，s)，3.28-3.36(2H，m)，3.85(3H，s)，4.00-4.06(2H，m)，6.11(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz)
實(shí)施例462N-(2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺白色粉末mp.122.0-122.6℃IR(KBr)3242，1614，1518，1502cm-1MS(ESI+)m/z 433(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.94(3H，s)，3.29-3.35(2H，m)，3.84(3H，s)，4.00-4.06(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.10(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例463N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺質(zhì)譜(ESI+)m/z＝492.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.15(3H，s)，3.03(3H，s)，3.53-3.57(2H，m)，3.79(3H，s)，4.11(2H，t，J＝5.0Hz)，4.78(1H，t，J＝6.0Hz)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例464N-[2-(4-{3-(二氟甲基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]甲磺酰胺mp122.7-122.8℃.
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝476.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.49(3H，s)，3.03(3H，s)，3.55(2H，dt，J＝4.9，6Hz)，4.1(2H，t，J＝4.9Hz)，4.8(1H，t，J＝6Hz)，6.66(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(4H，s).
實(shí)施例465N-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺晶體。mp125-126℃質(zhì)譜(ESI+)449.0(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.91(3H，s)，3.94(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.2Hz)，4.74(1H，t，J＝6.2Hz)，6.74(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz).
實(shí)施例466N-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp125.7-126.1℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝431.0(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.33(2H，d，J＝6.1Hz)，4.73(1H，b.s)，6.74(1H，s)，6.77(1H，t，J＝55Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.3Hz).
實(shí)施例467N-(2-{4-[3-環(huán)丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.95-97℃MS(ESI+)m/z 429(M+H)1HNMR(200MHz，)0.70-0.78(2H，m)，0.87-0.98(2H，m)，1.87-1.99(1H，m)，2.94(3H，s)，3.20-3.52(2H，m)，3.85(3H，s)，3.99-4.05(2H，m)，6.30(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例468N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.149.1-150.3℃質(zhì)譜(ESI+)499(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.43-1.74(6H，m)，2.94(3H，s)，3.25-3.39(2H，m)，3.52-3.70(2H，m)，3.77-3.92(2H，m)，3.78(3H，s)，3.99-4.06(2H，m)，6.78(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(1H，brs)
實(shí)施例469N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.158.8-159.1℃質(zhì)譜(ESI+)m/z 500(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.43-1.74(6H，m)，2.94(3H，s)，3.22-3.40(2H，m)，3.52-3.69(2H，m)，3.75-3.91(2H，m)，3.87(3H，s)，4.00-4.07(2H，m)，6.82(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，brs)，7.68(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例470N-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙氧基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺mp.106.0-106.3℃質(zhì)譜(ESI+)m/z 473(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.08-1.22(3H，m)，2.94(3H，s)，2.97，3.29(3H，s)，3.28-3.35(2H，m)，3.42-3.53，3.67-3.79(2H，m)，3.78(3H，s)，3.99-4.06(2H，m)，6.79，6.81(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.15-7.26(4H，m)，7.28(1H，brs)
實(shí)施例471N-乙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-5-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙氧基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺mp.110-111℃質(zhì)譜(ESI+)m/z 474(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.23(3H，m)，2.94(3H，s)，2.98，3.28(3H，s)，3.28-3.36(2H，m)，3.42-3.55，3.66-3.78(2H，m)，3.87(3H，s)，4.01-4.07(2H，m)，6.83，6.85(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，brs)，7.61-7.75(1H，m)，8.14-8.16(1H，m)實(shí)施例472N-(2-{4-[3-異丁?；?1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.155.6-155.8℃MS(ESI+)m/z 459(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.94(3H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.01-4.07(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，brs)，7.74(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例473N-(2-{4-[3-(環(huán)戊氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺油狀物
MS(ESI+)m/z 473(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.51-2.00(8H，m)，2.94(3H，s)，3.24-3.39(2H，m)，3.84(3H，s)，4-4.06(2H，m)，4.98(1H，m)，6.07(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，brs)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例474N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.131.3-131.4℃MS(ESI+)m/z 486(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.94(3H，s)，3.25-3.39(2H，m)，3.76(3H，s)，3.99-4.05(2H，m)，4.81(1H，d，J＝9.0Hz)，4.90(1H，d，J＝9.0Hz)，6.22(1H，s)，6.90-6.98(4H，m)，7.11-7.18(4H，m)，7.28(1H，brs)實(shí)施例475N-(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.145.0-145.1℃MS(ESI+)m/z 468(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.93(3H，s)，3.28-3.34(2H，m)，3.76(3H，s)，3.99-4.05(2H，m)，4.44(2H，dt，J＝3.5，14.9Hz)，6.15(1H，s)，6.41(1H，tt，J＝3.5，54.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11-7.18(4H，m)，7.27(1H，brs)
實(shí)施例476N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 487(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.94(3H，s)，3.29-3.35(2H，m)，3.85(3H，s)，4.00-4.06(2H，m)，4.83(1H，d，J＝9.0Hz)，4.92(1H，d，J＝9.0Hz)，6.28(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，brs)，7.61(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例477N-(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺固體MS(ESI+)m/z 469(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.03(3H，s)，3.51-3.60(2H，m)，3.92(3H，s)，4.07-4.13(2H，m)，4.46(2H，dt，J＝4.2，13.4Hz)，4.76(1H，t，J＝6Hz)，5.95(1H，s)，6.17(1H，tt，J＝4.2，55.4Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)
實(shí)施例478N-(2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)-2-羥基乙磺酰胺mp.139.1-139.4℃MS(ESI+)m/z 452(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.18-3.35(4H，m)，3.69-3.77(2H，m)，3.78(3H，s)，3.97-4.04(2H，m)，4.90(1H，t，J＝5.6Hz)，6.69(1H，s)，6.90-7.01(4H，m)，7.14-7.26(5H，m)實(shí)施例479N-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 439(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.03(3H，s)，3.51-3.60(2H，m)，3.94(3H，s)，4.08-4.14(2H，m)，4.75(1H，t，J＝5.6Hz)，6.68(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8.9Hz)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.08(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例480N-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.179.3-179.6℃MS(ESI+)m/z 469(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.42-1.72(6H，m)，2.85(3H，s)，3.52-3.69(2H，m)，3.75-3.92(2H，m)，3.78(3H，s)，4.15(2H，s)，6.85(1H，s)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.21-7.35(6H，m)，7.58(1H，brs)實(shí)施例481N-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-{[(甲磺?；?氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺mp.149.8-150.8℃MS(ESI+)m/z 443(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.21(3H，m)，2.86(3H，s)，2.98，3.29(3H，s)，3.40-3.78(2H，m)，3.78(3H，s)，4.13-4.17(2H，m)，6.86，6.88(1H，s)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.21-7.35(6H，m)，7.58(1H，brs)實(shí)施例482N-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.130.9-131.0℃MS(ESI+)m/z 400(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，2.84(3H，s)，2.96(1H，m)，3.76(3H，s)，4.14(2H，s)，6.47(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11-7.21(4H，m)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(1H，brs)
實(shí)施例483N-{4-[3-異丁酰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.155.8-155.9℃MS(ESI+)m/z 428(M+H)1HNMR(200MHz，)1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.86(3H，s)，3.68(1H，m)，3.79(3H，s)，4.15(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.06(1H，s)，7.22-7.35(6H，m)，7.58(1H，s)實(shí)施例484N-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.182.6-182.9℃MS(ESI+)m/z 470(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.42-1.72(6H，m)，2.86(3H，s)，3.53-3.69(2H，m)，3.75-3.9(2H，m)，3.87(3H，s)，4.16(2H，s)，6.89(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例485N-乙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-5-(4-{[(甲磺?；?氨基]甲基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺白色粉末
MS(ESI+)m/z 444(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.23(3H，m)，2.86(3H，s)，2.98，3.29(3H，s)，3.49，3.72(2H，q，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，4.16(2H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，brs)，7.65-7.74(1H，m)，8.13-8.14(1H，m)實(shí)施例486N-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 401(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.34(6H，d，J＝6.9Hz)，2.86(3H，s)，3.03(1H，m)，3.90(3H，s)，4.28(2H，d，J＝6.1Hz)，5.19(1H，t，J＝6.1Hz)，6.34(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例487N-{4-[3-異丁?；?1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.160.8-161.2℃MS(ESI+)m/z 429(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.16(6H，d，J＝6.8Hz)，2.86(3H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.5Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，t，J＝5.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例488N-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.94.0-94.3℃MS(ESI+)m/z 388(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.85(3H，s)，3.76(3H，s)，3.84(3H，s)，4.14(2H，s)，6.12(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57(1H，s)實(shí)施例489N-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺無定形物MS(ESI+)m/z 416(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.32(6H，d，J＝6.1Hz)，2.85(3H，s)，3.75(3H，s)，4.14(2H，s)，4.77(1H，m)，6.07(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57(1H，brs)實(shí)施例490N-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.130-131℃質(zhì)譜(ESI+)457(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.92(3H，s)，3.93(3H，s)，4.33(2H，d，J＝6.0Hz)，4.54-4.71(1H，m)，4.62(1H，d，J＝8.4Hz)，4.70(1H，d，J＝8.4Hz)，6.04(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例491N-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺mp.68.3-69.3℃質(zhì)譜(ESI+)392(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.85(3H，s)，3.77(3H，s)，4.14(2H，s)，6.76(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17-7.24(4H，m)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，s)實(shí)施例492N-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺油狀物質(zhì)譜(ESI+)393(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.86(3H，s)，3.86(3H，s)，4.16(2H，s)，6.82(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，brs)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.1(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例493N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺mp.165.0-166.0℃MS(ESI+)m/z 434(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.51(3H，s)，2.94(3H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.77(3H，s)，3.99-4.05(2H，m)，6.56(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(1H，t，J＝5.8Hz)
實(shí)施例494N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)苯磺酰胺無定形粉末質(zhì)譜(ESI+)503(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.64-2.72(2H，m)，2.91-3.02(2H，m)，3.88(3H，s)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03-7.21(5H，m)，7.56-7.80(7H，m)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例495N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-(4-{2-[(甲磺?；?氨基]乙基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 459(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.84-2.91(2H，m)，2.87(3H，s)，3.35-3.46(2H，m)，3.51(3H，s)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，4.26(1H，t，J＝6.2Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(1H，s)，7.12-7.29(6H，m)實(shí)施例496N-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-5-(4-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 460(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.80-2.93(2H，m)，2.88(3H，s)，3.36-3.47(2H，m)，3.50(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.28(1H，t，J＝6.2Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，7.20(4H，s)，7.56(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例497將異氰酸三甲基甲硅烷酯(73.8μl)加入(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺二鹽酸鹽(115.4mg)和Et3N(114μl)的溶液，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1.5小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。水層經(jīng)AcOEt反萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過10％MeOH/CHCl3展開。分離的硅膠經(jīng)10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)AcOEt-IPE結(jié)晶，獲得白色粉末狀N-(2-{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(40.1mg)。
白色粉末mp.94-98℃IR(KBr)3435，3388，3344，3333，1657，1631，1610，1577，1572，1562，1552，1502cm-11H NMR(DMSO-d6)δ2.10(3H，s)，3.28-3.27(2H，m)，3.86(3H，s)，3.91-3.97(2H，m)，5.15(1H，brs)，5.53(2H，s)，5.62(1H，brs)，6.16(1H，t，J＝5.5Hz)，6.84(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)下列化合物通過實(shí)施例497的類似方法獲得。
實(shí)施例498N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.108-111℃IR(KBr)3388，3342，1657，1631，1612，1593，1577，1562，1522cm-1質(zhì)譜(ESI+)383(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.54-3.62(2H，m)，3.79(3H，s)，3.96(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.44(2H，s)，5.03(1H，t，J＝5.5Hz)，5.88(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例499N-(2-{4-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲白色粉末mp.154.2-154.4℃IR(KBr)3398，3332，1658，1631，1612，1566，1518cm-1質(zhì)譜(ESI+)397(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.27-3.34(2H，m)，3.75(3H，s)，3.89-3.96(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，5.53(2H，s)，6.03(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.15(4H，m)實(shí)施例500將咪唑(680mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(903mg)在冰浴冷卻下依次加入5-[4-{2-(羥基)乙氧基}苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.91g)的DMF(15ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，將混合物在AcOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。收集殘余晶體，用正己烷洗滌，獲得5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.34g)。
粉末mp.86-87℃MS(ESI+)m/z 497(M+H)1H NMR(CDCl3)δ0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.82(3H，s)，3.94-3.97(2H，m)，4.01-4.04(2H，m)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，6.96(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例501將5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.3g)的THF(3ml)溶液于周圍環(huán)境溫度滴加入1M甲基溴化鎂溶液(3ml)。將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)，然后倒入碎冰與飽和氯化銨水溶液的混合物中。用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮，獲得油狀2-[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-丙醇(0.27g)。
油狀物MS(ESI+)m/z 483(M+H)1H NMR(CDCl3)δ0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.65(6H，s)，3.81(3H，s)，3.94-3.97(2H，m)，4.01-4.04(2H，m)，6.35(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz)以下化合物采用實(shí)施例501的類似方法獲得。
實(shí)施例502N-(2-{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲白色粉末mp.147-152℃IR(KBr)3333，3271，2976，1676，1664，1658，1612，1547，1537，1516，1502cm-1MS(ESI+)m/z 411(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(6H，s)，3.22-3.40(2H，m)，3.76(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，4.98(1H，s)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.6Hz)，6.49(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例503{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯粉末MS(ESI+)m/z 438(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.39(9H，s)，1.49(6H，s)，3.76(3H，s)，4.11(2H，d，J＝6.1Hz)，5.01(1H，s)，6.54(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(4H，brs)，7.4(1H，t，J＝6.1Hz)
實(shí)施例504{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯粉末MS(ESI+)m/z 439(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.39(9H，s)，1.49(6H，s)，3.85(3H，s)，4.12(2H，d，J＝6.1Hz)，5.05(1H，s)，6.59(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(4H，s)，7.40(1H，t，J＝6.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例505將2-[5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-丙醇(180mg)的DMF(2ml)溶液在冰浴冷卻下滴加入60％氫化鈉礦物油分散液(17mg)在DMF(1ml)中的懸浮液。10分鐘后，加入碘甲烷(63.5mg)，于相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)后于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。再加入碘甲烷直到消耗全部起始原料，加入飽和氯化銨溶液猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷洗脫，極性從20％-80％逐漸改變，獲得油狀5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(32.2mg)。
質(zhì)譜(ESI+)497(M+H)1H NMR(CDCl3)δ0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，1.58(3H，s)，1.63(3H，s)，3.22(3H，s)，3.81(3H，s)，3.93-4.04(4H，m)，6.42(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例506將1M四正丁基氟化銨的THF(0.24ml)溶液在冰浴冷卻下加入5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(98mg)的THF(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌1小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ虷2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過50％AcOEt/正己烷展開。分離的硅膠經(jīng)10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑，獲得油狀2-{4-[3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇(66mg)。
IR(純)3423，3398，3371，2976，2935，1647，1612，1566，1549，1512cm-1MS(ESI+)m/z 383(M+H)1H NMR(CDCl3)δ1.60(3H，s)，1.63(3H，s)，2.03(1H，t，J＝6.1Hz)，3.22(3H，s)，3.81(3H，s)，3.91-4.00(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，6.43(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例507將4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(2ml)溶液在冰浴冷卻下加入5-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg)的CH2Cl2(3ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于CH2Cl2(3ml)，加入Et3N(189mg)和異氰酸三甲基甲硅烷酯(108mg)，混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。再攪拌4小時(shí)，再加入異氰酸三甲基甲硅烷酯和Et3N以消耗所有起始原料。真空濃縮混合物，殘余物在乙酸乙酯和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余晶體懸浮于熱乙酸乙酯，冷卻并攪拌，收集后用乙酸乙酯洗滌，獲得白色粉末狀5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(217mg)。
MS(ESI+)m/z 425(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.27-3.36(2H，m)，3.79(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例508將1M NaOH(5ml)加入5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.75g)的THF(15ml)和MeOH(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌，真空濃縮。將殘余物溶于H2O，用1M HCl酸化，收集白色沉淀后依次用H2O和IPE洗滌，獲得白色粉末狀5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.58g)。
MS(ESI+)m/z 397(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.55(2H，m)，3.90-3.97(2H，m)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.7Hz)，6.89-7.03(5H，m)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)以下化合物通過實(shí)施例508的類似方法獲得。
實(shí)施例5095-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸白色粉末MS(ESI+)m/z 424(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.38(9H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，d，J＝6.1Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(1H，s)，7.20(4H，brs)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41(1H，t，J＝6.1Hz)，12.92(1H，brs)
實(shí)施例5105-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸粉末MS(ESI+)m/z 425(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，3.95(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.9Hz)，4.9(1H，brs)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例511將5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.56g)、二苯氧基磷酰疊氮(1.62g)和Et3N(597mg)的叔丁醇(5ml)混合物回流3小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物在乙酸乙酯和H2O之間分配。合并的有機(jī)層經(jīng)1M HCl洗滌兩次。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用乙酸乙酯洗脫，獲得無定形粉末狀[5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(519mg)。
MS(ESI+)m/z 468(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.76(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.55(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(4H，d，J＝8.9Hz)，9.74(1H，s)實(shí)施例512將4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(3ml)溶液加入[5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(478mg)的CH2Cl2(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌5小時(shí)，真空濃縮。殘余物在CHCl3和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用CHCl3反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用CHCl3∶MeOH∶28％NH4OH水溶液＝10∶1∶0.1洗脫，獲得無定形粉末狀N-(2-{4-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(244.6mg)。
MS(ESI+)m/z 368(M+H)IR(純)3400，3388，3342，3330，1658，1651，1643，1612，1579，1562，1554，1520cm-11H NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.37(2H，m)，3.73(3H，s)，3.89-3.95(2H，m)，4.83(2H，s)，5.52(2H，s)，5.73(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.85-6.92(4H，m)，7.03-7.12(4H，m)實(shí)施例513將37％甲醛水溶液(0.23ml)和氰基硼氫化鈉(53mg)加入N-(2-{4-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(103.1mg)的MeOH(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。向混合物加入37％甲醛水溶液(0.23ml)和氰基硼氫化鈉(53mg)，將反應(yīng)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌4天。真空濃縮混合物，殘余物在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過CHCl3∶MeOH∶28％NH4OH水溶液＝100∶10∶1展開。用相同的溶劑萃取分離的硅膠，真空蒸發(fā)溶劑，獲得無定形粉末狀N-(2-{4-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(59.9mg)。
MS(ESI+)m/z 396(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(6H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.74(3H，s)，3.89-3.96(2H，m)，5.52(2H，s)，5.78(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.87-6.92(4H，m)，7.05-7.15(4H，m)
實(shí)施例514向4-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(98.7mg)的DMF(2ml)溶液加入60％氫化鈉礦物油分散液(15.3mg)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物滴加入含(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(153mg)的DMF(1ml)，混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。將混合物倒入冰水，用AcOEt萃取，用H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用AcOEt反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于EtOH(2ml)。向溶液加入濃鹽酸(100μl)，混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物在AcOEt和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過AcOEt/正己烷＝60％展開。收集殘余晶體，用IPE洗滌，獲得白色粉末狀2-{4-[3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇(97mg)。
mp.120-122℃IR(KBr)3292，2924，1612，1577，1562，1531，1514cm-1質(zhì)譜(ESI+)354(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.81(6H，s)，3.66-3.72(2H，m)，3.74(3H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.86(1H，br)，6.02(1H，s)，6.86-6.94(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)以下化合物通過實(shí)施例514的類似方法獲得。
實(shí)施例515N-[5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N′，N′-三甲基脲油狀物IR(純)3410，2931，1658，1649，1641，1631，1612，1518，1502cm-1質(zhì)譜(ESI+)411(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)2.08(1H，t，J＝5.9Hz)，2.89(6H，s)，3.33(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92-4.00(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，6.15(1H，s)，6.84(4H，d，J＝9.1Hz)，7.14(2H，d，J＝9.1Hz)，7.19(2H，d，J＝9.1Hz)實(shí)施例5162-{4-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇白色粉末mp.67.7-69.2℃IR(ATR)3363，2993，2956，2925，2837，1610，1577，1552，1508cm-1質(zhì)譜(ESI+)355(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.01(1H，t，J＝6.0Hz)，3.79(3H，s)，3.92-4.00(2H，m)，4.04-4.10(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.87(1H，s)，6.77-6.85(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)
實(shí)施例5172-{4-[3-異丁氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 383(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，2.02(1H，t，J＝6.1Hz)，2.11(1H，m)，3.79(3H，s)，3.91-4.09(4H，m)，3.99(2H，d，J＝6.8Hz)，5.88(1H，s)，6.77-6.86(4H，m)，7.09-7.21(4H，m)實(shí)施例5182-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇油狀物質(zhì)譜(ESI+)385(M+H)+IR(純)3400，3390，3369，2935，1612，1517cm-1200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.31(3H，s)，3.62-3.73(4H，m)，3.75(3H，s)，3.94-3.99(2H，m)，4.22-4.27(2H，m)，4.85(1H，t，J＝5.5Hz)，6.04(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08-7.15(4H，m)
實(shí)施例5192-{4-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇油狀物IR(純)2972，2933，2873，1612，15S4，1518，1510cm-1質(zhì)譜(ESI+)399(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.04(1H，t，J＝6.1Hz)，3.61(2H，q，J＝7.0Hz)，3.78-3.83(2H，m)，3.79(3H，s)，3.93-4.00(2H，m)，4.04-4.07(2H，m)，4.38-4.44(2H，m)，5.92(1H，s)，6.82(4H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例5202-{[5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺白色粉末mp.106.6-107.1℃IR(KBr)3321，2939，1658，1643，1608，1518cm-1MS(ESI+)m/z 412(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.84(3H，s)，2.97(3H，s)，3.65-3.73(2H，m)，3.75(3H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.1Hz)，4.87(2H，s)，6.07(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)
實(shí)施例5212-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇白色粉末mp.92.2-92.5℃IR(KBr)3325，1614，1525，1504cm-1MS(ESI+)m/z 342(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)2.01(1H，t，J＝6.1Hz)，3.92-4.10(4H，m)，3.92(3H，s)，3.97(3H，s)，5.91(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，8.04(1H，d，J＝2.5Hz)實(shí)施例5222-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇白色粉末mp.81-82℃IR(KBr)3303，3298，1612，1516cm-1質(zhì)譜(樣品ID cox022145)(ESI+)356(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.65-3.74(2H，m)，3.84(3H，s)，3.95-4.01(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.87(1H，t，J＝5.4Hz)，6.09(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝2.6，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例523向5-(羥基)苯基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.0g)和2-溴乙氧基-叔丁基二甲基甲硅烷(6.87g)溶于DMF(100ml)的溶液于室溫分批加入NaH(919mg，50％的油分散液)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用水猝滅反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取水層兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌兩次。干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得(5.29g，73％)的5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝507.1(M+1)，529.0(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3).07(3H，s)，.09(3H，s)，.9(9H，s)，2.15(3H，s)，3.78(3H，s)，3.62-4.13(4H，m)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
實(shí)施例5242-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇mp 50.7-51.7℃質(zhì)譜(ESI+)409(M+H)+1HNMR(200MHz，CDCl3)1.99(1H，t，J＝6.0Hz)，3.80(3H，s)，3.92-4.00(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.62(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70(1H，d，J＝8.5Hz)，5.95(1H，s)，6.79-6.92(4H，m)，7.07-7.18(4H，m)實(shí)施例5252-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇油狀物質(zhì)譜(ESI+)391(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.99(1H，t，J＝6.1Hz)，3.80(3H，s)，3.92-4.00(2H，m)，4.05-4.09(2H，m)，4.47(2H，dt，J＝4.2，13.5Hz)，5.92(1H，s)，6.17(1H，tt，J＝4.2，55.5Hz)，6.79-6.87(4H，m)，7.09-7.20(4H，m)
實(shí)施例5262-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇mp.91.2-91.3℃質(zhì)譜(樣品ID cox031168)(ESI+)410(M+H)+1HNMR(200MHz，CDCl3)1.99(1H，t，J＝6.1Hz)，3.91(3H，s)，3.92-4.01(2H，m)，4.06-4.11(2H，m)，4.61(1H，d，J＝8.4Hz)，4.70(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例5272-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇油狀物質(zhì)譜(ESI+)392(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.92(3H，s)，3.93-4.00(2H，m)，4.06-4.11(2H，m)，4.46(2H，dt，J＝4.2，13.2Hz)，5.94(1H，s)，6.17(1H，tt，J＝4.2，55.5Hz)，6.71(1H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例528將羰基二咪唑(1.26g)加入5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基-1H-吡唑(2.4g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(22ml)的溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，加入2M二甲胺的THF(7.4ml)溶液，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝80％洗脫，獲得無定形粉末狀N′-[5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(2.35g)。
質(zhì)譜(ESI+)443(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.91(6H，s)，3.76(3H，s)，5.09(2H，s)，6.63(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34-7.44(5H，m)，9.02(1H，s)實(shí)施例529將N′-[5-[4-(羥基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(121.9mg)、2-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)乙基溴(166mg)和碳酸鉀(95.6mg)在DMF(1.5ml)中的混合物于75℃攪拌7小時(shí)。將2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基溴(83mg)和KI(57.4mg)加入反應(yīng)混合物，混合物于75℃攪拌過夜。冷卻混合物至周圍環(huán)境溫度，在乙酸乙酯和H2O之間分配。用乙酸乙酯反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用5％MeOH/CHCl3展開。分離的硅膠經(jīng)10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑，獲得無定形粉末狀N′-[5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(115mg)。將無定形粉末84.3mg用AcOEt-IPE結(jié)晶，獲得白色粉末狀N′-[5-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(79.5mg)。
mp.167.4-167.6℃IR(KBr)3317，1670，1612，1587，1572，1510cm-1質(zhì)譜(ESI+)397(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.91(6H，s)，3.65-3.74(2H，m)，3.76(3H，s)，3.94-4.00(2H，m)，4.87(1H，t，J＝5.5Hz)，6.62(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，9.02(1H，s)
實(shí)施例530將偶氮二羧酸二乙酯(308mg)加入N′-[5-[4-(羥基)-苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(415mg)、N-(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯(380mg)和三苯基膦(463mg)溶于THF(5ml)的溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜，真空濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物的CH2Cl2(5ml)溶液加入4M HCl的二氧雜環(huán)己烷(5ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。用AcOEt反萃取水層后真空濃縮。用甲苯共沸蒸發(fā)剩余的H2O，獲得無定形粉末狀N′-[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲鹽酸鹽(580mg)。
質(zhì)譜(ESI+)396(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.91(6H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.76(3H，s)，4.14-4.21(2H，m)，6.64(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，8.20(2H，brs)，9.04(1H，s)以下化合物通過實(shí)施例530的類似方法獲得。
實(shí)施例531N-[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N′，N′-三甲基脲鹽酸鹽無定形物質(zhì)譜(ESI+)410(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.79(6H，s)，3.13(3H，s)，3.14-3.24(2H，m)，3.80(3H，s)，4.15-4.20(2H，m)，6.27(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(2H，brs)
實(shí)施例5322-{[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽無定形物MS(ESI+)m/z 411(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.84(3H，s)，2.97(3H，s)，3.14-3.24(2H，m)，3.76(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，4.88(2H，s)，6.09(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07-7.29(4H，m)，8.21(2H，brs)實(shí)施例533將氰酸鉀(64.9mg)溶于H2O(0.5ml)的溶液加入N′-[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲鹽酸鹽(172.8mg)和乙酸鈉(65.6mg)溶于混合物DMF(1.5ml)和H2O(0.5ml)的溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物過夜。用H2O稀釋混合物，在AcOEt和H2O之間分配。水層經(jīng)AcOEt、飽和氯化鈉水溶液反萃取，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用10％MeOH/CHCl3展開。用10％MeOH/CHCl3萃取分離的硅膠，真空蒸發(fā)溶劑。用AcOEt-IPE結(jié)晶殘余物，獲得粉末狀N′-[5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基脲(87.0mg)。
mp.193-196℃IR(KBr)3437，3421，1660，1649，1620，1612，1581，1562，1554，1529，1512cm-1質(zhì)譜(ESI+)439(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.91(6H，s)，3.27-3.34(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93(2H，t，J＝5.5Hz)，5.53(2H，s)，6.16(1H，t，J＝5.7Hz)，6.62(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，9.02(1H，s)以下化合物通過實(shí)施例533的類似方法獲得。
實(shí)施例534N-[5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N′，N′-三甲基脲粉末mp.158.6-159.0℃IR(KBr)3433，3369，1687，1658，1643，1612，1514，1500cm-1質(zhì)譜(ESI+)453(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.79(6H，s)，3.12(3H，s)，3.27-3.34(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93(2H，t，J＝5.5Hz)，5.53(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.25(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例535N-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲白色粉末mp.131-132℃IR(KBr)3435，3429，3388，3350，1658，1612，1562，1554，1518cm-1質(zhì)譜(樣品ID cox022116)(ESI+)427(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.28-3.38(2H，m)，3.30(3H，s)，3.62-3.68(2H，m)，3.75(3H，s)，3.89-3.96(2H，m)，4.21-4.27(2H，m)，5.S3(2H，s)，6.05(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.15(4H，m)實(shí)施例536N-(2-{4-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲白色粉末mp.124.1-124.2℃IR(KBr)3388，3379，3340，1657，1643，1612，1562，1554，1518cm-1質(zhì)譜(ESI+)441(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，3.27-3.36(2H，m)，3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.66-3.71(2H，m)，3.75(3H，s)，3.89-3.96(2H，m)，4.21-4.26(2H，m)，5.53(2H，s)，6.06(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.15(4H，m)
實(shí)施例5372-{[5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺白色粉末mp.223-227℃IR(KBr)3402，3332，3201，3194，2925，1664，1612，1518，1502cm-1MS(ESI+)m/z 454(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.84(3H，s)，2.97(3H，s)，3.27-3.35(2H，m)，3.75(3H，s)，3.89-3.96(2H，m)，4.87(2H，s)，5.53(2H，s)，6.07(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例538N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲白色粉末mp.192.6-192.7℃IR(KBr)3390，3352，3311，3305，1657，1610，1583，1568，1525，1502cm-1MS(ESI+)m/z 384(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.27-3.36(2H，m)，3.34(3H，s)，3.85(3H，s)，3.91-3.97(2H，m)，5.53(2H，s)，6.11(1H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz)
實(shí)施例539N-(2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲白色粉末mp.133-138℃IR(KBr)3350，1657，1643，1612，1579，1562，1554，1518，1500cm-1；MS(ESI+)m/z 398(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.28-3.35(2H，m)，3.84(3H，s)，3.91-3.97(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，5.53(2H，s)，6.09(1H，s)，6.16(1H，t，J＝5.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例540N-(2-{4-[3-環(huán)丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.94-96℃MS(ESI+)m/z 394(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)0.72-0.78(2H，m)，0.87-0.95(2H，m)，1.87-2.01(1H，m)，3.23-3.42(2H，m)，3.85(3H，s)，3.90-3.97(2H，m)，5.52(2H，s)，6.12(1H，t，J＝5.6Hz)，6.30(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例541N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.152.0-152.2℃質(zhì)譜(ESI+)464(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.42-1.73(6H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.53-3.67(2H，m)，3.73-3.96(2H，m)，3.78(3H，s)，3.90-3.97(2H，m)，5.51(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.7Hz)，6.77(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝9,0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)實(shí)施例542N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.164-167℃質(zhì)譜(ESI+)465(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.42-1.73(6H，m)，3.22-3.40(2H，m)，3.52-3.70(2H，m)，3.75-3.95(2H，m)，3.87(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.81(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例5435-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙氧基}苯基)-N-乙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺mp.146.3-146.7℃MS(ESI+)m/z 439(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.23(3H，m)，2.98，3.28(3H，s)，3.28-3.37(2H，m)，3.40-3.53，3.63-3.77(2H，m)，3.87(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.82，6.85(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60-7.73(1H，m)，8.14-8.16(1H，m)實(shí)施例544N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.130-132℃MS(ESI+)m/z 451(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.27-3.33(2H，m)，3.76(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，4.81(1H，d，J＝9.0Hz)，4.90(1H，d，J＝9.0Hz)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.6Hz)，6.21(1H，s)，6.89-6.98(4H，m)，7.12-7.18(4H，m)實(shí)施例545N-(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.138.6-139.1℃MS(ESI+)m/z 432(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.27-3.36(2H，m)，3.76(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，4.44(2H，dt，J＝3.5，14.9Hz)，5.52(2H，s)，6.11-6.17(1H，m)，6.15(1H，s)，6.41(1H，tt，J＝3.5，54.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例546N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.134.8-134.9℃MS(ESI+)m/z 452(M+H)1HNMR(200MHz，)3.24-3.39(2H，m)，3.85(3H，s)，3.91-3.98(2H，m)，4.83(1H，d，J＝9Hz)，4.92(1H，d，J＝9Hz)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.27(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例547N-(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.146.9-147.3℃MS(ESI+)m/z 434(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.23-3.40(2H，m)，3.85(3H，s)，3.91-3.97(2H，m)，4.45(2H，dt，J＝3.5，14.9Hz)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.21(1H，s)，6.42(1H，tt，J＝3.5，54.6Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)
實(shí)施例5485-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-N-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺mp.184.7-185.1℃MS(ESI+)m/z 408(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.22(3H，m)，2.98，3.29(3H，s)，3.41-3.78(2H，m)，3.78(3H，s)，4.16(2H，d，J＝6.0Hz)，5.54(2H，s)，6.44(1H，t，J＝6Hz)，6.84，6.86(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.27(6H，m)實(shí)施例549N-{4-[3-異丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲無定形粉末MS(ESI+)m/z 365(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.27(6H，d，J＝7.0Hz)，2.95(1H，m)，3.76(3H，s)，4.15(2H，d，J＝6.0Hz)，5.53(2H，s)，6.42(1H，t，J＝6.0Hz)，6.44(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11-7.22(6H，m)實(shí)施例550N-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲mp.178.9-178.9℃MS(ESI+)m/z 435(M+H)1HNMR(400MHz，DMSOd6)1.47-1.70(6H，m)，3.55-3.66(2H，m)，3.78-3.89(2H，m)，3.87(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，5.55(2H，s)，6.45(1H，t，J＝6.0Hz)，6.86(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(4H，s)，7.70(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例5515-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-N-乙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺mp.172.6-172.8℃MS(ESI+)m/z 409(M+H)1HNMR(400MHz，DMSOd6)1.13，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.98，3.29(3H，s)，3.48，3.72(2H，q，J＝7.0Hz)，3.87(3H，s)，4.18(2H，d，J＝6.0Hz)，5.55(2H，s)，4.45(1H，t，J＝6.0Hz)，6.87-6.93(2H，m)，7.24(4H，s)，7.67-7.73(1H，m)，8.14-8.16(1H，m)實(shí)施例552N-{4-[3-異丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲mp.139-144℃MS(ESI+)m/z 366(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.27(6H，d，J＝7.0Hz)，2.97(1H，m)，3.85(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，5.53(2H，s)，6.43(1H，t，J＝6.0Hz)，6.50(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.26(4H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例553N-{4-[3-異丁?；?1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲mp.157.0-157.3℃MS(ESI+)m/z 394(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.16(6H，d，J＝6.8Hz)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，5.54(2H，s)，6.45(1H，t，J＝6.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)，7.25(4H，s)，7.76(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例554N-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲mp.206.0-260.9℃MS(ESI+)m/z 353(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.76(3H，s)，3.84(3H，s)，4.15(2H，d，J＝6.0Hz)，5.53(2H，s)，6.09(1H，s)，6.42(1H，t，J＝6.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，7.12-7.23(6H，m)實(shí)施例555N-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲固體MS(ESI+)m/z 381(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，3.76(3H，s)，4.15(2H，d，J＝6.0Hz)，4.76(1H，m)，5.53(2H，s)，6.04(1H，s)，6.43(1H，t，J＝6.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.22(6H，m)實(shí)施例556N-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲mp.125.5-126.2℃質(zhì)譜(ESI+)357(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.78(3H，s)，4.15(2H，d，J＝6.1Hz)，5.54(2H，s)，6.43(1H，t，J＝6.1Hz)，6.73(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14-7.24(6H，m)實(shí)施例557N-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲mp.111-115℃質(zhì)譜(ESI+)358(M+H)
1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.87(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.0Hz)，5.54(2H，s)，6.44(1H，t，J＝6.0Hz)，6.79(1H，s)，6.89(1H，d，J＝.8Hz)，7.23(4H，s)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例558N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲無定形粉末MS(ESI+)m/z 367(M+H)1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.02(3H，s)，3.32-3.36(2H，m)，3.74(3H，s)，3.92-3.96(2H，m)，5.51(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.55(1H，s)實(shí)施例559N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲粉末MS(ESI+)m/z 368(M+H)1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.03(3H，s)，3.31-3.36(2H，m)，3.83(3H，s)，3.94-3.98(2H，m)，5.51(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.62(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例560N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp.141.2-142.2℃MS(ESI+)m/z 399(M+H)
1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.50(3H，s)，3.27-3.36(2H，m)，3.77(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，5.52(2H，s)，6.14(1H，t，J＝5.6Hz)，6.56(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例561N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)脲mp.205-206℃MS(ESI+)m/z 406(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.64-2.72(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.88(3H，s)，5.42(2H，s)，5.95(1H，t，J＝5.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.17(1H，s)，7.24(4H，s)，7.75(1H，dd，J＝2.8，8.9Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例5625-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙基}苯基)-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 243(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.75-2.82(2H，m)，3.34-3.45(2H，m)，3.51(3H，s)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，4.46(2H，s)，4.92(1H，t，J＝5.5Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(1H，s)，7.11(4H，s)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例5635-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙基}苯基)-N-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 425(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.78-2.86(2H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.49(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.39(2H，s)，4.70(1H，t，J＝5.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.9Hz)，6.80(1H，s)，7.12-7.23(4H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例564將60％氫化鈉礦物油分散液(93.1mg)在冰浴冷卻下一次性加入N-[5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N′，N′-二甲基脲(1.43g)溶于DMF(10ml)的溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將MeI(688mg)加入反應(yīng)混合物，于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt-正己烷＝75％、80％洗脫，獲得油狀N-[5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N，N′，N′-三甲基脲(1.45g)。
質(zhì)譜(ESI+)457(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.79(6H，s)，3.12(3H，s)，3.77(3H，s)，5.09(2H，s)，6.25(1H，s)，6.91-7.00(4H，m)，7.14-7.19(4H，m)，7.32-7.46(5H，m)實(shí)施例565將N-(2-{4-[3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(111mg)、氯化鋰(64mg)和氯化銅(II)(81.2mg)在乙腈(2ml)中的混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌10分鐘。向該混合物加入亞硝酸異戊酯(62.3mg)，混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ惋柡吐然@水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化銨水溶液、H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用MeOH/CHCl3＝10％展開。分離的硅膠經(jīng)10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)AcOEt/IPE結(jié)晶，獲得白色粉末狀N-(2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(31.1mg)。
mp.140-142℃質(zhì)譜(ESI+)386(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)3.27-3.34(2H，m)，3.77(3H，s)，3.93(2H，t，J＝5.5Hz)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J＝5.7Hz)，6.68(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)實(shí)施例566將偶氮二羧酸二乙酯(0.17ml)滴加入3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-羥基苯基)-1H-吡唑(215.6mg)、N-(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯(352mg)和三苯基膦(286mg)在THF(3ml)中的懸浮液?；旌衔镉谥車h(huán)境溫度攪拌7小時(shí)。加入三苯基膦(19.1mg)和偶氮二羧酸二乙酯(11.5μl)，將混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。真空濃縮混合物。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％洗脫，獲得油狀(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(319mg)。
質(zhì)譜(ESI+)440(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.45(9H，s)，3.47-3.56(2H，m)，3.80(3H，s)，3.96-4.03(2H，m)，3.97(3H，s)，4.96(1H，brs)，5.87(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.09-7.20(4H，m)以下化合物采用實(shí)施例566的類似方法獲得。
實(shí)施例567(2-{4-[3-異丁氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯白色粉末質(zhì)譜(ESI+)482(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.03(6H，d，J＝6.7Hz)，1.45(9H，s)，2.11(1H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.79(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.97(1H，br)，5.88(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.7Hz)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.09-7.19(4H，m)實(shí)施例568(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯固體質(zhì)譜(ESI+)484(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，3.31(3H，s)，3.62-3.67(2H，m)，3.75(3H，s)，3.91-3.97(2H，m)，4.21-4.27(2H，m)，6.04(1H，s)，6.86-6.99(5H，m)，7.10-7.15(4H，m)實(shí)施例569(2-{4-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物質(zhì)譜(ESI+)498(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.09-1.21(3H，重迭)，1.37(9H，s)，3.25-3.34(2H，m)，3.66-3.71(2H，m)，3.75(3H，s)，3.90-4.15(4H，m)，4.21-4.26(2H，m)，6.06(1H，s)，6.86-6.96(4H，m)，7.01(1H，m)，7.12(4H，d，J＝8.9Hz)，
實(shí)施例570(2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯粉末MS(ESI+)m/z 441(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.45(9H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.92(3H，s)，3.97(3H，s)，3.98-4.03(2H，m)，4.99(1H，br)，5.90(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)實(shí)施例571(2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯白色粉末MS(ESI+)m/z 455(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37(9H，s)，3.22-3.33(2H，m)，3.84(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，4.19(2H，q)，6.08(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，t，J＝5.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例572[2-(4-{3-(二氟甲基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯質(zhì)譜(ESI+)m/z＝498.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，2.49(3H，s)，3.54(2H，q，J＝5.1Hz)，4.02(2H，t，J＝5.1Hz)，4.98(1H，b.s)，6.66(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55.1Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2(4H，s).
實(shí)施例573(2-{4-[3-環(huán)丙基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物MS ESI+)m/z 451(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)0.77-0.86(2H，m)，0.93-1.04(2H，m)，1.45(9H，s)，1.96-2.09(1H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.92(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.97(1H，brs)，6.10(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例574(2-{4-[3-(環(huán)戊氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 494(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，1.5-1.99(8H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.91(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.92-5.05(2H，m)，5.88(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.9Hz)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例575(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 508(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.81(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.62(1H，d，J＝8.5Hz)，4.70(1H，d，J＝8.5Hz)，4.95(1H，brs)，5.95(1H，s)，6.77-6.86(4H，m)，7.08-7.18(4H，m)實(shí)施例576(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 490(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.80(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.46(2H，dt，J＝4.3，13.4Hz)，4.96(1H，brs)，5.91(1H，s)，6.17(1H，tt，J＝4.3，55.5Hz)，6.77-6.88(4H，m)，7.09-7.18(4H，m)
實(shí)施例577(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 509(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.92(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.61(1H，d，J＝8.4Hz)，4.70(1H，d，J＝8.4Hz)，4.96(1H，brs)，5.97(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例578(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯固體MS(ESI+)m/z 513(M+Na)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.92(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.46(2H，dt，J＝4.2，13.4Hz)，4.96(1H，brs)，5.94(1H，s)，6.16(1H，tt，J＝4.2，55.5Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例579(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 424(M+H)200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.37(9H，s)，2.01(3H，s)，3.23-3.33(2H，m)，3.74(3H，s)，3.92-3.98(2H，m)，6.86-6.95(4H，m)，7.05-7.12(4H，m)，7.55(1H，s)實(shí)施例580(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 425(M+H)1HNMR(400MHz，CDCl3)1.42(9H，s)，2.09(3H，s)，3.52-3.57(2H，m)，3.91(3H，s)，4.01-4.04(2H，m)，4.98(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.58(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例581(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 456(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，2.58(3H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.81(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.96(1H，m)，6.36(1H，s)，6.77-6.86(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2(2H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例582向(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽(150mg)和三乙胺(121mg)溶于CH2Cl2(3ml)的溶液加入三氟甲磺酸酐(113mg)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物2小時(shí)。再加入三乙胺(92mg)，于周圍環(huán)境溫度持續(xù)攪拌4小時(shí)。真空濃縮混合物。殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝50％洗脫，獲得油狀1，1，1-三氟-N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)甲磺酰胺(109mg)。
IR(純)2960，1612，1522cm-1質(zhì)譜(ESI+)472(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.60-3.73(2H，m)，3.80(3H，s)，3.97(3H，s)，4.06-4.12(2H，m)，5.45(1H，brs)，5.89(1H，s)，6.70-6.87(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)實(shí)施例583向5-[4-(芐氧基)苯基]-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(2.0g)和K2CO3(2.23g)在DMSO(20ml)中的懸浮液加入硫酸二乙酯(1.24g)。于周圍環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)后，加入28％氫氧化銨水溶液和冰猝滅反應(yīng)。混合物在AcOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝40％洗脫，真空蒸發(fā)溶劑。殘余固體經(jīng)IPE重結(jié)晶，獲得粉末狀5-[4-(芐氧基)苯基]-3-乙氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑(1.44g)。
質(zhì)譜(ESI+)401(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，3.76(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，5.08(2H，s)，6.03(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.16(4H，m)，7.32-7.46(5H，m)以下化合物采用實(shí)施例583的類似方法獲得。
實(shí)施例5845-{5-[4-(芐氧基)苯基]-3-乙氧基-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶油狀物；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，5.90(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(5H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例585向4-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(515.5mg)的DMF(5ml)溶液于3℃加入60％氫化鈉礦物油分散液(79.7mg)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物40分鐘。向反應(yīng)混合物加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(558mg)溶于DMF(2ml)的溶液。于60℃攪拌混合物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水，用AcOEt萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)AcOEt結(jié)晶，收集后用IPE洗滌，獲得第一批產(chǎn)物白色粉末狀(2-{4-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(344mg)。真空濃縮母液，其經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/CHCl3＝10％洗脫，獲得第二批產(chǎn)物粉末狀(2-{4-[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(218mg)。
質(zhì)譜(ESI+)454(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，3.48-3.57(2H，m)，3.80(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.87(1H，s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.00-7.19(4H，m)實(shí)施例586將5-[4-(芐氧基)苯基]-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(1.5g)、1-溴-2-甲基丙烷(2.76g)和無水碳酸鉀(1.67g)在DMF(10ml)中的懸浮液加入后于100℃攪拌1小時(shí)。將混合物倒入冰水，用AcOEt萃取。有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％洗脫，獲得固體5-[4-(芐氧基)苯基]-3-異丁氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(1.64g)。
粉末質(zhì)譜(ESI+)429(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，2.11(1H，m)，3.80(3H，s)，3.99(2H，d，J＝6.6Hz)，5.04(2H，s)，5.88(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.20(4H，m)，7.35-7.43(5H，m)采用實(shí)施例586的類似方法獲得以下化合物。
實(shí)施例5875-[4-(芐氧基)苯基]-3-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑粉末質(zhì)譜(ESI+)431(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.46(3H，s)，3.73-3.80(2H，m)，3.79(3H，s)，4.39-4.44(2H，m)，5.04(2H，s)，5.91(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.34-7.42(5H，m)
實(shí)施例5885-[4-(芐氧基)苯基]-3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑油狀物質(zhì)譜(ESI+)445(M+H)+400MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，3.61(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79-3.82(2H，m)，3.80(3H，s)，4.39-4.42(2H，m)，5.04(2H，s)，5.91(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.36-7.41(5H，m)實(shí)施例5892-{[5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺粉末質(zhì)譜(ESI+)458(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.84(3H，s)，2.97(3H，s)，3.76(3H，s)，4.87(2H，s)，5.09(2H，s)，6.08(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.17(4H，m)，7.34-7.43(5H，m)實(shí)施例5905-[5-[4-(芐氧基)苯基]-3-(環(huán)戊氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲氧基吡啶固體MS(ESI+)m/z 442(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.52-1.98(8H，m)，3.92(3H，s)，4.98-5.05(1H，m)，5.05(2H，s)，5.88(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例5915-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑油狀物MS(ESI+)m/z 455(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.76(3H，s)，4.81(1H，d，J＝9.0Hz)，4.90(1H，d，J＝9.0Hz)，5.09(2H，s)，6.21(1H，s)，6.91-7.01(4H，m)，7.13-7.19(4H，m)，7.34-7.46(5H，m)實(shí)施例5925-[4-(芐氧基)苯基]-3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑油狀物MS(ESI+)m/z 437(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.80(3H，s)，4.46(2H，dt，J＝4.2，13.5Hz)，5.04(2H，s)，5.91(1H，s)，6.17(1H，tt，J＝4.2，55.5Hz)，6.81-6.91(4H，m)，7.10-7.19(4H，m)，7.34-7.43(5H，m)實(shí)施例5935-[5-[4-(芐氧基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲氧基吡啶油狀物質(zhì)譜(ESI+)456(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.93(3H，s)，4.61(1H，d，J＝8.4Hz)，4.69(1H，d，J＝8.4Hz)，5.05(2H，s)，5.97(1H，s)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.36-7.43(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.7，9Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例5945-[5-[4-(芐氧基)苯基]-3-(2，2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲氧基吡啶油狀物MS(ESI+)m/z 438(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.93(3H，s)，4.46(2H，dt，J＝4.2，13.3Hz)，5.05(2H，s)，5.94(1H，s)，6.16(1H，tt，J＝4.2，55.4Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例595將5-{5-[4-(芐氧基)苯基]-3-羥基-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶(800mg)、碳酸二甲酯(0.9ml)和碳酸鉀(888mg)在DMF(8ml)中的懸浮液于120℃攪拌5小時(shí)。將混合物倒入冰水，用AcOEt萃取。有機(jī)層經(jīng)H2O、飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％洗脫，獲得固體5-{5-[4-(芐氧基)苯基]-3-甲氧基-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基-吡啶(1.069g)。
粉末MS(ESI+)m/z 388(M+H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)3.92(3H，s)，3.97(3H，s)，5.05(2H，s)，5.90(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.43(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例596將4，4，4-三氟-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1，3-丁二酮(670mg)和(4-硝基苯基)肼鹽酸鹽(439mg)溶于AcOH(5ml)和H2O(0.5ml)的溶液于周圍環(huán)境溫度攪拌過夜。真空濃縮混合物，殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)1M HCl(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3次)和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝10％和15％洗脫，獲得油狀乙酸2-{4-[1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(501mg)。
MS(ESI+)m/z 420(M+H)+，442(M+Na)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，4.22(2H，t，J＝6.8Hz)，7.22-7.37(5H，m)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，8.30(2H，d，J＝9.0Hz)采用實(shí)施例596的類似方法獲得以下化合物。
實(shí)施例5975-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑質(zhì)譜(ESI+)m/z＝439.1(M+1)，461.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.15(3H，s)，3.79(3H，s)，5.06(2H，s)，6.8(2H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.342-7.44(5H，m).
實(shí)施例598乙酸2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯質(zhì)譜(ESI+)m/z＝346.1(M-Ac+2)，388.1(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.04(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，3.94(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，6.72(1H，s)，6.77(1H，t，J＝55Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝3.9，8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝3.9Hz).
實(shí)施例599向氯化銨(58.8mg)溶于H2O(0.5ml)的溶液加入鐵粉(368mg)和EtOH(2ml)。將反應(yīng)混合物油浴升溫，加入乙酸2-{4-[1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(460.7mg)溶于EtOH(3ml)的溶液?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至周圍環(huán)境溫度，過濾除去不溶物。真空濃縮濾液。將殘余物溶于AcOEt，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)IPE重結(jié)晶，獲得粉末狀乙酸2-{4-[1-(4-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(182.3mg)。
MS(ESI+)m/z 390(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.96(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，5.46(2H，s)，6.54(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，s)，7.18-7.28(4H，m)實(shí)施例600將乙酸2-{4-[1-(4-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(165.6mg)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(112mg)在AcOH(3ml)中的混合物于50℃攪拌3小時(shí)。加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.22ml)，于50℃攪拌混合物2小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝20％展開。用10％MeOH/CHCl3萃取分離的硅膠，真空蒸發(fā)溶劑，獲得油狀乙酸2-{4-[1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(136.1mg)。
MS(ESI+)m/z 440(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)1.95(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，6.29(2H，t，J＝2.0Hz)，7.18(1H，s)，7.23-7.32(4H，m)，7.39-7.47(4H，m)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)
實(shí)施例601將1M NaOH(436μl)在冰浴冷卻下加入乙酸2-{4-[1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(128mg)溶于THF(1.5ml)和MeOH(0.3ml)的溶液?；旌衔镉?℃至周圍環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。將混合物用1M HCl(436μl)中和，在AcOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝50％展開。用10％MeOH/CHCl3萃取分離的硅膠，真空蒸發(fā)溶劑，獲得無定形粉末狀2-{4-[1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙醇(96.5mg)。
IR(KBr)3404，2924，2883，1612，1522cm-1MS(ESI+)m/z 398(M+H)+200MHz 1H NMR(DMSO-d6，d)2.67-2.75(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，4.64(1H，t，J＝5.1Hz)，6.30(2H，t，J＝2.0Hz)，7.16(1H，s)，7.19-7.28(4H，m)，7.40-7.48(4H，m)，7.70(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例602將10％Pd-C 50％濕重(100mg)和5-(4-氰基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1g)在THF(10ml)、MeOH(5ml)和1MHCl(2.9ml)中的混合物在H2(1atm)下于周圍環(huán)境溫度氫化6.5小時(shí)。催化劑經(jīng)賽力特硅藻土墊濾除，用MeOH洗滌所述墊。真空濃縮濾液和合并的洗滌液。將殘余物溶于EtOH后真空濃縮。殘余物經(jīng)AcOEt結(jié)晶，獲得粉末狀5-[4-(氨基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(984mg)。
MS(ESI+)m/z 352(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.80(3H，s)，4.01(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(1H，s)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，8.30(2H，brs)以下化合物采用實(shí)施例602的類似方法獲得。
實(shí)施例6035-[4-(氨基甲基)苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽粉末MS(ESI+)m/z 353(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，3.97-4.06(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.47(2H，brs)實(shí)施例604{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺鹽酸鹽油狀物MS(ESI+)m/z 310(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.76(3H，s)，3.85(3H，s)，3.91-4.26(2H，m)，6.16(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，8.41(2H，brs)
實(shí)施例605{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺鹽酸鹽粉末MS(ESI+)m/z 338(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.32(6H，d，J＝6.2Hz)，3.76(3H，s)，4.00(2H，s)，4.77(1H，m)，6.11(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，8.31(2H，brs)實(shí)施例606將Et3N(326mg)加入，然后將二碳酸二叔丁酯(594mg)溶于CH2Cl2(3ml)的溶液加入5-[4-(氨基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(960mg)在CH2Cl2(9ml)中的懸浮液。于周圍環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在乙酸乙酯和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)AcOEt/正己烷重結(jié)晶，獲得粉末狀5-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.045g)。
MS(ESI+)m/z 452(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(9H，s)，3.79(3H，s)，4.11(2H，d，J＝6.2Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(1H，s)，7.20(4H，s)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40(1H，t，J＝6.2Hz)采用實(shí)施例606的類似方法獲得以下化合物。
實(shí)施例6075-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粉末質(zhì)譜(ESI+)m/z 453(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(9H，s)，3.88(3H，s)，4.12(2H，d，J＝6.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.10(1H，s)，7.19-7.28(4H，m)，7.41(1H，t，J＝6.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例608將5-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg)和甲醇鈉(239mg)在甲酰胺(5ml)中的混合物于70℃攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至周圍環(huán)境溫度，在AcOEt和鹽水之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮，獲得油狀{4-[3-(氨基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯(512mg)。
MS(ESI+)m/z 423(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，3.78(3H，s)，4.11(2H，d，J＝6.1Hz)，6.93(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19-7.43(8H，m)，7.64(1H，brs)實(shí)施例609將磷酰氯(0.22ml)在冰浴冷卻下加入DMF(2ml)。向所述溶液滴加入{4-[3-(氨基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯(499mg)溶于DMF(3ml)的溶液。于4℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入磷酰氯(0.15ml)，將反應(yīng)混合物于4℃攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝40％展開。將分離的硅膠用10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑，獲得油狀{4-[3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基氨基甲酸叔丁酯(136mg)。
MS(ESI+)m/z 427(M+Na)+，(ESI-)m/z 403(M-H)+200MHz 1H NMR(CDCl3，d)1.46(9H，s)，3.83(3H，s)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，4.75(1H，br)，6.83(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11-7.26(6H，m)實(shí)施例610向5-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.2g)溶于EtOH(200ml)的溶液于室溫加入濃HCl(20ml)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配。分離有機(jī)層，用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜分析(Hex/EtOAc＝2∶1-1∶1)，獲得2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇晶體(2.05g，51％)。
質(zhì)譜(ESI+)e/z＝415.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.15(3H，s)，1.99(1H，t，J＝6.2Hz)，2.15(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.08-4.10(2H，m)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝9Hz).
實(shí)施例611向4-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯酚(5.0g)溶于DMF(20ml)的溶液在冰冷卻下(5～20℃)在25分鐘內(nèi)加入NaH(0.75g)(氣體)，于3℃攪拌10分鐘。將N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.48g)的DMF(5ml)溶液在10分鐘內(nèi)加入混合物，于60℃(70℃浴溫)攪拌6小時(shí)后靜置過夜。
將混合物倒入水(50ml)和EtOAc(30ml)，分離后用EtOAc(10ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)水(25×3)和鹽水(25ml)洗滌，MgSO4干燥后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(75ml，15v/w，AcOEt/己烷(2∶1-1∶1))，蒸發(fā)后獲得7.0g油狀(2-{4-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝516.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，2.49(3H，s)，3.49-3.58(2H，m)，4.02(2H，t，J＝10.2Hz)，4.97(1H，b.s)，6.68(1H，s)，6.84(2H，d，J＝17.5Hz)，7.14(2H，d，J＝17.5Hz)，7.21(4H，s).
采用實(shí)施例611的類似方法獲得以下化合物。
實(shí)施例612(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯質(zhì)譜(ESI+)m/z＝514.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，2.15(3H，s)，3.52-3.56(2H，m)，3.79(3H，s)，4.02(2H，t，J＝5.1Hz)，4.99(1H，b.s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例613向(2-{4-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽(7.5g)在H2O(150ml)和EtOH(75ml)中的懸浮液于室溫加入NaOCN(2.27g)。用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至6.3。將混合物在pH6.0-7.0條件下攪拌5小時(shí)。用EtOAc萃取反應(yīng)混合物，用稀釋的NaCl溶液洗滌(兩次)。硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(CH2Cl2/MeOH)后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)IPE/EtOH結(jié)晶。用EtOH/H2O(最終50ml-50ml)重結(jié)晶，干燥后獲得4.10g(54％)的N-(2-{4-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝459.1(m+Na)1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.05(3H，s)，3.33(2H，q，J＝5.6Hz)，3.95(2H，t，J＝5.6Hz)，5.54(2H，b.s)，6.16(1H，t，J＝5.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz).
Windows Ver.4.08的HORIBA FT-IR(cm-1)3399.89，3197.40，1650.77，1614.13，1554.34，1475.28，1459.85，1442.49，1232.29，1160.94，1126.22，1087.66，1049.09，970.019，827.312.
以下化合物采用實(shí)施例613的類似方法獲得。
實(shí)施例614N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲mp150.5-151.1℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝457.2(m+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.15(3H，s)，3.6(2H，dt，J＝5，5.4Hz)，3.78(3H，s)，4.04(2H，t，J＝5Hz)，4.5(2H，b.s)，5.08(1H，t，J＝5.4Hz)，6.8(2H，d，J＝9Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝9Hz).
實(shí)施例615N-[2-(4-{3-(二氟甲基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]脲mp184.3-184.7℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝441.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.5(3H，s)，3.33(2H，dt，J＝5.6，6.3Hz)，3.95(2H，t，J＝5.6Hz)，5.53(2H，b.s)，6.15(1H，t，J＝6.3Hz)，6.85(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，t，J＝54.1Hz)，7.2(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.3(2H，d，J＝8.7Hz).
實(shí)施例616N-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)脲mp194-196℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝410.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，dt，J＝5.6，7.3Hz)，3.88(3H，s)，5.42(2H，b.s)，5.95(1H，t，J＝5.6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，s)，7.11(1H，t，J＝54.4Hz)，7.23(4H，s)，7.7(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz).
實(shí)施例617N-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲晶體。mp147-149℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝414.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.93(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6Hz)，4.52(2H，b.s)，5.08(1H，t，J＝6Hz)，6.73(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz).
實(shí)施例618N-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲質(zhì)譜(ESI+)m/z＝396.1(m+Na).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)3.87(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6Hz)，5.55(2H，b.s)，6.45(1H，t，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，s)，7.11(1H，t，J＝53.2Hz)，7.27(4H，s)，7.71(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz).
實(shí)施例619將N-(2-{4-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(250mg)和mCPBA(326mg)在CH2Cl2(10ml)中的混合物攪拌18小時(shí)。加入飽和NaHCO3和CH2Cl2。分離水層后萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3洗滌(兩次)，干燥后蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物207mg(79.9％)。其經(jīng)制備型TLC柱色譜提純，獲得無定形N-(2-{4-[1-[4-(甲基亞磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(207mg，80％)。
質(zhì)譜(ESI+)475.1(m+Na).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.79(3H，s)，3.3-3.34(2H，m)，3.95(2H，t，J＝5.6Hz)，5.53(2H，b.s)，6.15(1H，t，J＝5.6Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz).
實(shí)施例620將N-(2-{4-[1-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲(250mg)和mCPBA(326mg)在CH2Cl2(10ml)中的混合物攪拌18小時(shí)。加入飽和NaHCO3和CH2Cl2。分離水層后萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHCO3洗滌(兩次)，干燥后蒸發(fā)，獲得207mg(79.9％)的粗產(chǎn)物。其經(jīng)制備型TLC柱色譜提純，獲得116mg(43％)的無定形N-(2-{4-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝491.0(m+Na).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)3.28(3H，s)，3.28-3.34(2H，m)，3.96(2H，t，J＝5.4Hz)，5.54(2H，b.s)，6.16(1H，t，J＝5.4Hz)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz).
實(shí)施例621向乙酸2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(10g)溶于THF(120ml)和MeOH(30ml)的溶液于室溫加入1NNaOH(60ml)。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌4小時(shí)，然后用1NHCl(60ml)中和，蒸發(fā)后用EtOAc萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純，用IPE結(jié)晶，過濾獲得3.0g的2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙醇。蒸發(fā)濾液后過濾，獲得第二批晶體4.65g。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝368.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)1.49(1H，t，J＝5.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.5Hz)，3.88(2H，dt，J＝5.8，6.5Hz)，6.71(1H，s)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝2.8Hz).
實(shí)施例622向2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙醇(7.4g)和Et3N(4.5ml)的CH2Cl2(75ml)溶液在冰冷卻下加入MsCl(2.5ml)。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)水猝滅后分離。用CH2Cl2萃取水層，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得油狀10.5g(定量)的甲磺酸2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝446.1(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.9(3H，s)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，3.94(3H，s)，4.42(2H，t，J＝6.8Hz)，6.73(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，t，J＝55Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝2.6Hz).
實(shí)施例623將甲磺酸2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(7.4g)和Ph(CO)2NK(3.88g)在DMF(50ml)中的混合物于60℃攪拌8小時(shí)。加入水。用EtOAc萃取有機(jī)層兩次。用水(兩次)和鹽水洗滌水層，硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)。用IPE研磨殘余物，過濾后干燥，獲得7.65g固體2-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
質(zhì)譜(ESI+)475.2(M+1)，497.2(M+Na).
1HNMR(400MHz，CDCl3)3(2H，t，J＝7.6Hz)，3.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.95(3H，s)，6.7(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，t，J＝55Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，7.71-7.73(2H，m)，7.83-7.85(2H，m)，8.1(1H，d，J＝2.7Hz).
實(shí)施例624將2-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(5.0g)和NH2NH2(2.8ml)在CH3CN(50ml)中的混合物于60℃攪拌8小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物。減壓蒸發(fā)濾液。加入4N HCl/二氧雜環(huán)己烷，然后加入IPE。研磨產(chǎn)物，過濾后減壓干燥，獲得3.94g(90％)固體(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)胺二鹽酸鹽。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝345.2(M(自由)+1).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)2.9-2.95(2H，m)，3.01-3.06(2H，m)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，s)，7.13(1H，t，J＝56.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.3(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz).
采用實(shí)施例602的類似方法獲得以下化合物。
實(shí)施例625{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺二鹽酸鹽質(zhì)譜(ESI+)m/z＝332.2(M-NH2)，349.1(M+H).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)3.88(3H，s)，6.94(1H，d，J＝9.6Hz)，7.25(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.8(1H，dd，J＝2.9，9.6Hz)，8.45(1H，d，J＝2.8Hz).
實(shí)施例626{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-芐基}胺鹽酸鹽質(zhì)譜(ESI+)m/z＝314.2(M-NH2)，331.1(M+1).
1HNMR(400MHz，DMSOd6)3.88(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，7.14(1H，t，J＝54Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).
實(shí)施例627向5-肼基-2-甲氧基吡啶二鹽酸鹽(4.78g)和Et3N(7.01g)溶于EtOH(50ml)的溶液加入{(2R，3S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-環(huán)氧乙烷基}(環(huán)丙基)甲酮(5.10g)，回流9小時(shí)。真空濃縮混合物。向殘余物加入AcOEt和1M HCl，不溶物經(jīng)賽力特硅藻土墊濾除。分配濾液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2(50ml)。在冰浴冷卻下向所述溶液依次加入Et3N(5.26g)和甲磺酰氯(2.98g)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物2小時(shí)?；旌衔锝?jīng)1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝20％洗脫，獲得固體5-{5-[4-(芐氧基)苯基]-3-環(huán)丙基-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶(4.20g)。
MS(ESI+)m/z 398(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)0.69-0.78(2H，m)，0.87-0.97(2H，m)，1.89-1.99(1H，m)，3.85(3H，s)，5.09(2H，s)，6.30(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34-7.46(5H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例628向(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(313.9mg)、哌啶(88.4mg)和1-羥基苯并三唑(140mg)在DMF(3ml)中的混合物在冰浴冷卻下加入水溶性碳二亞胺鹽酸鹽(199mg)?；旌衔镉谥車h(huán)境溫度攪拌過夜，然后在AcOEt和H2O之間分配。分離有機(jī)層，用1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝70％洗脫。殘余物經(jīng)IPE結(jié)晶，獲得白色粉末狀2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基-羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(332.5mg)。
MS(ESI+)m/z 521(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，1.53-1.79(6H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.67-3.81(2H，m)，3.82(3H，s)，3.88-4.02(2H，m)，3.98-4.04(2H，m)，4.96(1H，brs)，6.77(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)以下化合物采用實(shí)施例628的類似方法獲得。
實(shí)施例629(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯粉末MS(ESI+)m/z 522(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，1.54-1.78(6H，m)，3.49-3.57(2H，m)，3.69-3.82(2H，m)，3.86-3.99(2H，m)，3.94(3H，s)，3.99-4.05(2H，m)，4.96(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例630(2-{4-[3-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯粉末質(zhì)譜(ESI+)m/z 496(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.08-1.22(3H，m)，1.37(9H，s)，2.98，3.29(3H，s)，3.23-3.32(2H，m)，3.42-3.53，3.63-3.75(2H，m)，3.87(3H，s)，3.93-4.00(2H，m)，6.82，6.84(1H，s)，6.87-7.00(4H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61-7.72(1H，m)，8.13-8.15(1H，m)
實(shí)施例6312-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇mp.121.9-123.8℃質(zhì)譜(ESI+)m/z 422(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.42-1.74(6H，m)，3.53-3.70(2H，m)，3.65-3.73(2H，m)，3.70-3.92(2H，m)，3.78(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.86(1H，t，J＝5.4Hz)，6.77(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例6322-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙醇mp.123.4-124.0℃質(zhì)譜(ESI+)m/z 423(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.45-1.74(6H，m)，3.50-3.69(2H，m)，3.65-3.74(2H，m)，3.71-3.90(2H，m)，3.87(3H，s)，3.96-4.02(2H，m)，4.86(1H，t，J＝5.4Hz)，6.81(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)
實(shí)施例633{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯無定形粉末MS(ESI+)m/z 491(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，1.55-1.8(6H，m)，3.68-3.82(2H，m)，3.82(3H，s)，3.97-4.00(2H，m)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(1H，brs)，6.82(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.15-7.25(6H，m)實(shí)施例634{4-[3-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯無定形粉末MS(ESI+)m/z 465(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.20-1.31(3H，m)，1.46(9H，s)，3.11，3.40(3H，s)，3.61，3.85(2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，4.86(1H，brs)，6.81-6.90(3H，m)，7.16-7.25(6H，m)實(shí)施例635{4-[3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯固體MS(ESI+)m/z 467(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，3.51(3H，s)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz)，4.87(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，s)，7.15-7.26(6H，m)
實(shí)施例636{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-哌啶基羰基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 492(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.39(9H，s)，1.46-1.75(6H，m)，3.52-3.69(2H，m)，3.75-3.93(2H，m)，3.87(3H，s)，4.13(2H，d，J＝6.1Hz)，6.86(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，7.19-7.28(4H，m)，7.41(1H，t，J＝6.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例637{4-[3-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 466(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.09-1.22(3H，m)，1.39(9H，s)，2.98，3.28(3H，s)，3.73-3.77(2H，m)，3.87(3H，s)，4.13(2H，d，J＝6.0Hz)，6.87-6.93(2H，m)，7.18-7.30(4H，m)，7.41(1H，t，J＝6.0Hz)，7.65-7.74(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)實(shí)施例638{4-[3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯粉末MS(ESI+)m/z 468(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.39(9H，s)，3.37(3H，s)，3.77(3H，s)，3.87(3H，s)，4.13(2H，d，J＝6.1Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，7.25(4H，s)，7.42(1H，t，J＝6.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例6395-[4-(2-羥乙基)苯基]-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 382(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.44(1H，t，J＝5.8Hz)，2.83-2.90(2H，m)，3.51(3H，s)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，3.84-3.89(2H，m)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，s)，7.13-7.26(6H，m)實(shí)施例6405-[4-(2-羥乙基)苯基]-N-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 383(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.84-2.91(2H，m)，3.51(3H，s)，3.85(3H，s)，3.81-3.92(2H，m)，3.95(3H，s)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，s)，7.20(4H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.8，8.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)實(shí)施例641向{4-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯(1.1g)和Et3N(1.02g)的溶液加入甲磺酰氯(576mg)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物過夜。真空濃縮混合物。殘余物在AcOEt和1M HCl之間分配。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝25％洗脫。收集純凈部分，真空濃縮，獲得固體{4-[3-異丙烯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯(857mg)。
MS(ESI+)m/z 420(M+H)1HNMR(200MHz，)1.46(9H，s)，2.21(3H，s)，3.81(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(1H，brs)，5.13(1H，brs)，5.60(1H，brs)，6.60(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.26(6H，m)以下化合物采用實(shí)施例641的類似方法獲得。
實(shí)施例642{4-[3-異丙烯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 421(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.39(9H，s)，2.10(3H，s)，3.86(3H，s)，4.12(2H，d，J＝6.2Hz)，5.15(1H，brs)，5.63(1H，brs)，6.88(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(4H，s)，7.40(1H，t，J＝6.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例643將0.76M異丙基溴化鎂的THF(8.5ml)溶液于10-15℃滴加入{4-[3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯(1g)的THF(10ml)溶液。混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1M HCl和冰的混合物。用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝20％、25％洗脫，再用10％MeOH/CHCl3洗脫。真空濃縮合并的純凈部分，獲得無定形粉末{4-[3-異丁?；?1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯(318mg)。
MS(ESI+)m/z 450(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.72-3.87(1H，m)，3.83(3H，s)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz)，4.75-4.93(1H，m)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，s)，7.14-7.27(6H，m)以下化合物通過實(shí)施例643的類似方法獲得。
實(shí)施例644{4-[3-異丁酰基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]芐基}氨基甲酸叔丁酯油狀物MS(ESI+)m/z 451(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)1.16(6H，d，J＝6.8Hz)，1.38(9H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.13(2H，d，J＝6.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，s)，7.19-7.29(4H，m)，7.41(1H，t，J＝6.1Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例645向4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(197mg)的THF(2ml)溶液在冰浴冷卻下加入氫化鋁鋰(30mg)。于相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后于周圍環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。加入5％酒石酸鈉鉀水溶液(ca.0.5ml)猝滅反應(yīng)。將混合物用AcOEt稀釋，硫酸鎂干燥后經(jīng)賽力特硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液，獲得油狀{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]芐基}胺(200mg)。
MS((ESI+)m/z 379(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.75(2H，s)，3.85(3H，s)，4.84(1H，d，J＝9Hz)，4.93(1H，d，J＝9Hz)，6.32(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)以下化合物采用實(shí)施例645的類似方法獲得。
實(shí)施例6461-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}甲胺油狀物MS(ESI+)m/z 314(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.69(2H，s)，3.78(3H，s)，6.72(1H，s)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.3(2H，d，J＝8.2Hz)實(shí)施例6471-{4-[3-氯-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}甲胺粉末MS(ESI+)m/z 315(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.70(2H，s)，3.86(3H，s)，6.78(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例648將5-[4-(芐氧基)苯基]-3-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(4.0g)、氯化鋰(2.28g)和氯化銅(II)(2.90g)的乙腈(50ml)混合物于周圍環(huán)境溫度攪拌10分鐘。向混合物加入亞硝酸異戊酯(2.52g)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液的混合物。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物片刻，然后分配。用乙酸乙酯反萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用20％AcOEt/正己烷洗脫。收集純凈部分，真空濃縮，獲得固體5-[4-(芐氧基)苯基]-3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(2.81g)。
MS ESI+)m/z 391(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)3.81(3H，s)，5.05(2H，s)，6.35(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.43(5H，m)實(shí)施例649將4-芐氧基苯基·乙基酮(5g)的N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(20ml)溶液回流24小時(shí)。真空濃縮混合物。將殘余物溶于甲苯后真空濃縮。再重復(fù)該步驟一次。將殘余物溶于EtOH。向所述溶液加入4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽(3.63g)，回流混合物3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至周圍環(huán)境溫度，在AcOEt和1M HCl之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝30％洗脫，獲得粉末狀5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑(5.31g)。
MS(ESI+)m/z 371(M+H)200MHz 1H NMR(CDCl3，d)2.10(3H，s)，3.79(3H，s)，5.06(2H，s)，6.80(2H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.31-7.48(5H，m)，7.55(2H，s)以下化合物采用實(shí)施例649的類似方法獲得。
實(shí)施例6505-{5-[4-(芐氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-甲氧基吡啶粉末MS(ESI+)m/z 372(M+H)200MHz 1H NMR(CDCl3，d)2.10(3H，s)，3.91(3H，s)，5.06(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36-7.52(6H，m)，7.59(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例651將亞硝酸叔丁酯(1.14ml)的CHCl3(3ml)溶液滴加入5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基-1H-吡唑(1.5g)和二甲二硫醚(1.15ml)的CHCl3(10ml)溶液。在全部亞硝酸叔丁酯溶液加入后，將反應(yīng)混合物升溫至回流。回流停止后，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物1小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己烷＝25％洗脫，獲得油狀5-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑(635.2mg)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z 403(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.58(3H，s)，3.81(3H，s)，5.04(2H，s)，6.36(1H，s)，6.81-6.91(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.43(5H，m)實(shí)施例652將3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-吡唑(90mg)、異氰酸三甲基甲硅烷酯(152mg)和Et3N(0.18ml)在CH2Cl2(5ml)中的混合物于室溫?cái)嚢琛嚢?小時(shí)后(經(jīng)TLC檢查)，加入水和CHCl3。分離有機(jī)層。用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌。硫酸鎂干燥，過濾后減壓蒸發(fā)，獲得48mg(52％)的N-{4-[3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝370.1(M+Na).
1HNMR(200MHz，CDCl3)3.83(H，s)，4.38(2H，d，J＝6Hz)，4.42(2H，b.s)，4.902-(1H，m)，6.82(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例653向(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)胺鹽酸鹽(150mg)的CHCl3(2ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)的混合物在冰浴冷卻下加入硫光氣(68.8mg)。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物5小時(shí)。向混合物加入28％氫氧化銨水溶液(1ml)，于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物過夜。向混合物加入28％氫氧化銨水溶液(1ml)和MeOH(1ml)，于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反應(yīng)混合物在AcOEt和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。用ACOEt-IPE結(jié)晶殘余物。獲得的粉末經(jīng)AcOEt-正己烷重結(jié)晶，獲得粉末狀N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)硫脲(116mg)。
mp.141.6-142.3℃MS(ESI+)m/z 399(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)3.61-3.89(2H，m)，3.75(3H，s)，3.83(3H，s)，3.98-4.12(2H，m)，6.04(1H，s)，6.92(4H，d，J＝8.9Hz)，7.09(2H，brs)，7.13(4H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，t，J＝5.2Hz)實(shí)施例654將甲磺酰氯(328mg)的CH2Cl2(2ml)溶液在冰浴冷卻下加入5-[4-(2-羥乙基)苯基]-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(840mg)和Et3N(334mg)的CH2Cl2(10ml)溶液。于相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。用CHCl3稀釋混合物，用1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純，用AcOEt/正己炕＝80％、90％洗脫。收集純凈部分后真空濃縮，獲得油狀甲磺酸2-{4-[3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(1.01g)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z 460(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.89(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.8Hz)，3.51(3H，s)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6.8Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(1H，s)，7.18-7.26(6H，m)下列化合物通過實(shí)施例654的類似方法獲得。
實(shí)施例655甲磺酸2-{4-[3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 461(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)2.91(3H，s)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.43(2H，t，J＝6.8Hz)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，s)，7.32(4H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例656將甲磺酸2-{4-[3-{[甲氧基(甲基)氨基]-羰基}-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酯(1.02g)、15-冠-5(489mg)、疊氮化鈉(722mg)在六甲基磷酰三胺(6ml)中的混合物于55℃攪拌1小時(shí)。將混合物倒入冰水，用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于MeOH(6ml)。向該溶液加入6M HCl(0.37ml)溶于MeOH(2ml)和10％碳載鈀(50％濕重)(200mg)的溶液。將混合物在H2(1atm)下于周圍環(huán)境溫度氫化2小時(shí)。過濾除去催化劑。真空濃縮濾液，獲得油狀5-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(0.93g)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z 381(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.79-3.16(4H，m)，3.38(3H，s)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，6.95(1H，s)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15-7.36(6H，m)，8.00(2H，brs)以下化合物采用實(shí)施例656的類似方法獲得。
實(shí)施例6575-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 382(M+H)1HNMR(200MHz，DMSOd6)2.80-3.15(4H，m)，3.38(3H，s)，3.77(3H，s)，3.88(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，7.22-7.36(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.02(2H，brs)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例658向0.76M異丙基溴化鎂的THF(2.0ml)溶液于4℃滴加入5-(4-{2-[(氨基羰基)氨基]乙基}苯基)-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(130mg)的THF(2ml)溶液。于周圍環(huán)境溫度攪拌混合物過夜。再加入0.76M異丙基溴化鎂的THF(2.0ml)溶液，于50℃攪拌混合物5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍環(huán)境溫度，加入飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)。用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過MeOH/CHC3(10％)展開。分離的硅膠經(jīng)10％MeOH/CHCl3萃取，真空蒸發(fā)溶劑，獲得無定形粉末狀N-(2-{4-[3-異丁?；?1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)脲(30mg)。
MS(ESI+)m/z 407(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.77-2.85(2H，m)，3.37-3.48(2H，m)，3.72-3.87(1H，m)，3.83(3H，s)，4.32(2H，s)，4.57(1H，t，J＝4.9Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，6.96(1H，s)，7.14(4H，s)，7.24(2H，d，J＝8.9Hz)以下化合物采用實(shí)施例658的類似方法獲得。
實(shí)施例659N-(2-{4-[3-異丁?；?1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)甲磺酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 4421HNMR(200MHz，CDCl3)1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.84-2.91(2H，m)，2.87(3H，s)，3.35-3.46(2H，m)，3.73-3.87(1H，m)，3.84(3H，s)，4.21(1H，t，J＝6.1Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(1H，s)，7.13-7.29(6H，m)
實(shí)施例660N-(2-{4-[3-異丁?；?1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)脲油狀物MS(ESI+)m/z 408(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.87(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.77-(1H，m)，3.95(3H，s)，4.35(2H，s)，4.57(1H，t，J＝5.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，s)，7.17(4H，s)，7.60(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例661N-(2-{4-[3-異丁?；?1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)甲磺酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 443(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.85-2.93(2H，m)，2.88(3H，s)，3.36-3.47(2H，m)，3.77(3H，m)，3.95(3H，s)，4.24(1H，t，J＝6.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，7.19(4H，s)，7.57(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)實(shí)施例662向環(huán)丙基溴化鎂溶液(通過常規(guī)方法用環(huán)丙基溴(257mg)和鎂(57mg)在THF(1ml)中制備)于周圍環(huán)境溫度滴加入5-(4-{2-[(氨基羰基)-氨基]乙基}苯基)-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(90mg)的THF(3ml)溶液。于50℃攪拌混合物5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍環(huán)境溫度，加入飽和氯化銨水溶液猝滅。用AcOEt萃取混合物。有機(jī)層經(jīng)1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)制備型薄層硅膠色譜法提純，通過MeOH/CHC3(10％)展開。用10％MeOH/CHCl3萃取分離的硅膠，真空蒸發(fā)溶劑，獲得粉末狀N-(2-{4-[3-(環(huán)丙基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)脲(23mg)。
質(zhì)譜(ESI+)m/z 405(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)0.99-1.09(2H，m)，1.22-1.30(2H，m)，2.77-2.84(2H，m)，3.13(1H，m)，3.37-3.48(2H，m)，3.84(3H，s)，4.33(2H，s)，4.59(1H，t，J＝5.4Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，6.96(1H，s)，7.14(4H，s)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)以下化合物采用實(shí)施例662的類似方法獲得。
實(shí)施例663N-(2-{4-[3-(環(huán)丙基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)甲磺酰胺油狀物MS(ESI+)m/z 440(M+H1HNMR(200MHz，CDCl3)0.99-1.09(2H，m)，1.22-1.31(2H，m)，2.80-2.91(2H，m)，2.87(3H，s)，3.14(1H，m)，3.35-3.46(2H，m)，3.84(1H，s)，4.22(1H，t，J＝5.7Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(1H，s)，7.12(4H，s)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)
實(shí)施例664N-(2-{4-[3-(環(huán)丙基羰基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙基)甲磺酰胺油狀物質(zhì)譜(ESI+)m/z 441(M+H)1HNMR(200MHz，CDCl3)1.03-1.11(2H，m)，1.24-1.32(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，2.88(3H，s)，3.11(1H，m)，3.36-3.47(2H，m)，3.96(3H，s)，4.22(1H，t，J＝6.0Hz)，6.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.00(1H，s)，7.20(4H，s)，7.60(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)
權(quán)利要求
1.一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其鹽 其中R1為氫或低級烷基；R2為任選被鹵素、羥基、低級烷氧基亞氨基或低級烷氧基取代的低級烷基；低級烯基；環(huán)烷基；氰基；低級烷?；?；環(huán)烷基羰基；N，N-二(低級)烷基氨基甲?；?；氨基甲?；?；N-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲酰基；氨基；二(低級)烷基氨基；低級烷氧基羰基氨基；N，N-二(低級)烷基氨基甲?；被?；N-(N，N-二(低級)烷基氨基甲?；?-N-低級烷基氨基；鹵素；羥基；羧基；低級烷氧基羰基；芳?；?；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基；低級烷基磺?；蝗芜x被低級烷氧基、N，N-二(低級)烷基氨基甲?；螓u素取代的低級烷氧基；環(huán)烷氧基；低級烷硫基；或低級烷基亞磺?；?；R3為任選被氨基、氨基甲?；被虻图壨榛酋；被〈牡图壨榛畸u素；氰基；羥基；低級烷酰氧基；低級亞烷基二氧基；任選被以下基團(tuán)取代的低級烷氧基芳基、羥基、氰基、氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被虬被柞；被幌趸?；氨基；雜環(huán)基；低級烷硫基；低級烷基亞磺?；换虻图壨榛酋；籖4為氫；氰基；任選被鄰苯二甲酰基或低級烷基取代的氨基；芳基；雜環(huán)基；低級烷氧基；羥基；低級烷基磺酰氧基；低級烷酰氧基；被三苯甲基氨基和低級烷氧基羰基、氨基和低級烷氧基羰基、氨基和羧基、氨基和氨基甲?；?、或者氨基和羥基取代的低級烷基；N-低級烷氧基羰基-N-低級烷基氨基；任選被鹵素取代的低級烷酰基；羧基；低級烷基磺?；换腔?；低級烷基甲硅烷基氧基；低級烷氧基羰基；任選被低級烷基取代的氨磺?；?；任選被低級烷基取代的氨基甲酰基；低級烷硫基；低級烷基亞磺?；?；氨基甲?；趸?；硫脲基；或以下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)R5-G-J-其中G為-CO-或-SO2-；J為-N-(R6)-(其中R6為氫或低級烷基)；且R5為任選被低級烷氧基羰基或低級烷基取代的氨基；任選被羥基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷酰氧基、氨基或鹵素取代的低級烷基；低級烷氧基；氫；雜環(huán)基；或芳基；X為O、S、SO或SO2；Y為CH或N；Z為低級亞烷基或低級亞烯基；且m為0或1；前提條件是當(dāng)R4為氫時(shí)；則R3為被氨基、氨基甲?；被虻图壨榛酋；被〈牡图壨榛?；或被以下基團(tuán)取代的低級烷氧基芳基、羥基、氰基、氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被虬被柞；被?。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為任選被鹵素、羥基、低級烷氧基亞氨基或低級烷氧基取代的低級烷基；環(huán)烷基；鹵素；任選被鹵素取代的低級烷氧基；或低級烷硫基；R3為任選被以下基團(tuán)取代的低級烷氧基芳基、羥基、氰基、氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被虬被柞；被?；R4為以下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)R5-G-J-其中R5、G和J與權(quán)利要求1的定義相同；X為O或S；且Z為低級亞烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為任選被鹵素取代的低級烷基；環(huán)烷基；鹵素；或任選被鹵素取代的低級烷氧基；R3為低級烷氧基；R4為以下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)R5-G-J-其中G為-CO-或-SO2-，J為-NH-且R5為氨基或低級烷基；且X為O。
4.權(quán)利要求3的化合物，其為1)N-(2-{4-[3-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲，2)N-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}甲磺酰胺，3)N-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]芐基}脲，4)N-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲，5)N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲，6)N-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲，7)N-(2-{4-[3-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲，8)N-(2-{4-[3-(二氟甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲，9)N-(2-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)乙酰胺，或10)N-(2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}乙基)脲。
5.一種制備以下結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽的方法 其中R1為氫或低級烷基；R2為任選被鹵素、羥基、低級烷氧基亞氨基或低級烷氧基取代的低級烷基；低級烯基；環(huán)烷基；氰基；低級烷?；?；環(huán)烷基羰基；N，N-二(低級)烷基氨基甲酰基；氨基甲?；?；N-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲?；?；氨基；二(低級)烷基氨基；低級烷氧基羰基氨基；N，N-二(低級)烷基氨基甲?；被籒-(N，N-二(低級)烷基氨基甲?；?-N-低級烷基氨基；鹵素；羥基；羧基；低級烷氧基羰基；芳?；?；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基；低級烷基磺?；?；任選被低級烷氧基、N，N-二(低級)烷基氨基甲?；螓u素取代的低級烷氧基；環(huán)烷氧基；低級烷硫基；或低級烷基亞磺酰基；R3為任選被氨基、氨基甲?；被虻图壨榛酋；被〈牡图壨榛畸u素；氰基；羥基；低級烷酰氧基；低級亞烷基二氧基；任選被以下基團(tuán)取代的低級烷氧基芳基、羥基、氰基、氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺酰基氨基或氨基甲?；被幌趸?；氨基；雜環(huán)基；低級烷硫基；低級烷基亞磺酰基；或低級烷基磺?；?；R4為氫；氰基；任選被鄰苯二甲?；虻图壨榛〈陌被环蓟?；雜環(huán)基；低級烷氧基；羥基；低級烷基磺酰氧基；低級烷酰氧基；被三苯甲基氨基和低級烷氧基羰基、氨基和低級烷氧基羰基、氨基和羧基、氨基和氨基甲?；?、或者氨基和羥基取代的低級烷基；N-低級烷氧基羰基-N-低級烷基氨基；任選被鹵素取代的低級烷?；?；羧基；低級烷基磺?；?；磺基；低級烷基甲硅烷基氧基；低級烷氧基羰基；任選被低級烷基取代的氨磺?；蝗芜x被低級烷基取代的氨基甲?；?；低級烷硫基；低級烷基亞磺酰基；氨基甲?；趸?；硫脲基；或以下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)R5-G-J-其中G為-CO-或-SO2-；J為-N-(R6)-(其中R6為氫或低級烷基)；且R5為任選被低級烷氧基羰基或低級烷基取代的氨基；任選被羥基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷酰氧基、氨基或鹵素取代的低級烷基；低級烷氧基；氫；雜環(huán)基；或芳基；X為O、S、SO或SO2；Y為CH或N；Z為低級亞烷基或低級亞烯基；且m為0或1；前提條件是當(dāng)R4為氫時(shí)；則R3為被氨基、氨基甲?；被虻图壨榛酋；被〈牡图壨榛?；或被以下基團(tuán)取代的低級烷氧基芳基、羥基、氰基、氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基磺?；被虬被柞；被?；該方法包括，1)使以下結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽 與以下結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽在酸性條件下反應(yīng) 獲得以下結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽 在上述結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和m與上文定義相同，或者2)使以下結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽 與以下結(jié)構(gòu)式化合物(V)或其鹽反應(yīng)R4-Z-Q(V)獲得以下結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽 在上述結(jié)構(gòu)式中R1、R2、R3、R4、Y和Z與上文定義相同，Xa為O或S，且Q為羥基或酸殘基。
6.一種藥用組合物，其包含作為有效成分的權(quán)利要求1化合物和無毒藥用載體或賦形劑。
7.用作藥物的權(quán)利要求1化合物。
8.一種治療和/或預(yù)防炎癥性疾病、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病、各種免疫性疾病、痛覺缺失、血栓形成、癌癥或神經(jīng)變性疾病方法，該方法包括對人或動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1化合物。
9.權(quán)利要求1化合物在制備用于治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物的下列疾病的藥物中的用途炎癥性疾病、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病、各種免疫性疾病、痛覺缺失、血栓形成、癌癥或神經(jīng)變性疾病。
10.一種包含權(quán)利要求1化合物的鎮(zhèn)痛藥物，其可用于治療和/或預(yù)防由急慢性炎癥引起或伴有的疼痛而不引起胃腸紊亂。
11.權(quán)利要求10的鎮(zhèn)痛藥物，其可用于治療或預(yù)防下列疾病而不引起胃腸紊亂類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或青少年關(guān)節(jié)炎引起或伴有的疼痛；腰痛；頸-肩-臂綜合征；肩周炎；術(shù)后或創(chuàng)傷后的疼痛和腫脹。
12.一種包含藥用組合物和書面材料的商售藥盒，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1定義的化合物(I)，其中所述書面材料說明化合物(I)可以或應(yīng)當(dāng)用于預(yù)防或治療炎癥性疾病、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病、各種免疫性疾病、痛覺缺失、血栓形成、癌癥或神經(jīng)變性疾病。
全文摘要
可用作藥物的結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其鹽，式(I)中R
文檔編號(hào)C07D413/04GK1717393SQ200380104548
公開日2006年1月4日 申請日期2003年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月2日
發(fā)明者白井文幸, 薊英范, 茅切奈津子, 奧村和央, 中村克哉 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社