一種含有阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體的說，它涉及一種含有阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑 的復(fù)方膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 小劑量（30~325mg/天）的阿司匹林自1977年首次被證實可預(yù)防并治療血栓以 來，全球已有超過300項大型隨機臨床研究結(jié)果奠定了其在缺血性腦卒中和心血管事件防 治中的基石地位。并且從經(jīng)濟效益學(xué)層面來看，它是各種心血管疾病防治藥物中最便宜的 一種。然而，阿司匹林所伴隨的胃腸道副反應(yīng)也是不容忽視的，尤其是潰瘍和出血，這會使 得患者中斷治療，因此在長期使用小劑量阿司匹林抗血栓的同時控制胃腸道的副反應(yīng)是十 分重要的。
[0003] 質(zhì)子栗抑制劑，包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等，是 目前治療消化性潰瘍最先進的一類藥物。它們可使正常人和潰瘍患者的基礎(chǔ)胃酸分泌及由 組胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌明顯受到抑制；還對胃黏膜有保護作用，尤其對阿司匹 林、乙醇、應(yīng)激所致的胃黏膜損傷有保護作用；也可增強抗菌藥對幽門螺桿菌的根除從而達 到快速治愈潰瘍的目的。
[0004] ACCF/ACG/AHA (美國心臟病學(xué)會基金會/美國胃腸病協(xié)會/美國心臟學(xué)會）、 ESC (歐洲心臟病協(xié)會）和NICE (英國國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)選機構(gòu)）等都推薦使用小劑量阿司 匹林抗血栓的患者同時服用質(zhì)子栗抑制劑。其臨床聯(lián)用的歷史超過十年，有報道稱聯(lián)合用 藥后可使消化性潰瘍降低73%，胃腸道出血降低50%。
[0005] 日本武田藥品工業(yè)株式會社于2014年6月在日本上市了阿司匹林與蘭索拉唑的 復(fù)方干包衣片，商品名為TAKELDAfe.其專利信息披露在CN104080446A中，要求保護以阿 司匹林的腸溶包衣片為內(nèi)核、外層含質(zhì)子栗抑制劑的腸溶微顆粒的干包衣片。分析其專利 內(nèi)容可見干包衣片的生產(chǎn)技術(shù)較難，外層壓制時極易破壞質(zhì)子栗抑制劑的腸溶包衣膜，并 且由于兩種活性成分在一個制劑單元中會使得質(zhì)量控制較難。該上市干包衣片較厚（厚度 為5. 4_)，這會使得患者吞咽困難，尤其對于老年人和長期應(yīng)用的患者順應(yīng)性較差。
[0006] 英國阿斯利康公司于2011年11月首次在德國上市了阿司匹林和埃索美拉唑的復(fù) 方膠囊，商品名為AXANUM?，但一直未獲得FDA的批準。原研公司并未申請該復(fù)方膠囊 的處方和制劑專利。該復(fù)方硬膠囊中含有阿司匹林腸溶微丸和埃索美拉唑腸溶微丸。而上 市產(chǎn)品中早已有阿司匹林腸溶微丸（伯基）和埃索美拉唑腸溶微丸（NEXIUM)，該復(fù)方膠囊 僅通過簡單地混合兩種活性成分的腸溶微丸，復(fù)方優(yōu)勢不明顯，技術(shù)體現(xiàn)不大。
[0007] 專利CN103479653A公開了阿司匹林與埃索美拉唑復(fù)方腸溶微丸制劑及制備方 法。該復(fù)方腸溶微丸有兩種形式：一種為阿司匹林和埃索美拉唑分別制備成腸溶微丸后混 合；另一種為以阿司匹林腸溶微丸為丸芯，依次包裹隔離層、埃索美拉唑載藥層、隔離層和 腸溶衣層。
[0008] 專利CN103191136A公開了阿司匹林和艾普拉唑的腸溶微丸膠囊。
[0009] 專利CN103338774A公開了阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的疊層口腔崩解片。
[0010] 專利US20020051814A1公開了阿司匹林和奧美拉唑以各種形式制備的片劑或膠 囊劑。
[0011] 專利US20100178334A1公開了阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的復(fù)方片劑或膠囊劑。
[0012] 專利US20110293713A1公開了阿司匹林和奧美拉唑或埃索美拉唑的復(fù)方制劑，一 種形式為兩種活性成分分別壓制成微型片后灌裝膠囊，另一種形式為分別制備成微丸后壓 片。
[0013] 專利US20120177736A1公開了以阿司匹林為片芯，奧美拉唑為外層的復(fù)方片劑。
[0014] 對于阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的復(fù)方制劑，有一些關(guān)鍵點必須要滿足才能制備出 安全又有效的制劑來。這些關(guān)鍵點包括：
[0015] ①阿司匹林會直接刺激胃黏膜，破壞胃黏膜的疏水保護屏障，如果在胃內(nèi)崩解還 會使白三烯等毒性物質(zhì)的釋放增多，進一步刺激并損傷胃黏膜。因而對于阿司匹林的胃腸 道給藥方式，需要通過腸溶包衣或腸溶膠囊來避免其在胃內(nèi)的崩解。
[0016] ②質(zhì)子栗抑制劑在酸性胃液中很不穩(wěn)定，與胃酸接觸易被破壞，而其吸收部位卻 在腸道，因而對于質(zhì)子栗抑制劑，也需要制備成腸溶制劑。
[0017] ③從藥理學(xué)上分析阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的作用，不難發(fā)現(xiàn)質(zhì)子栗抑制劑需要 先從制劑中溶出與質(zhì)子栗結(jié)合抑制胃酸的分泌，才能減輕阿司匹林對胃腸道的刺激。而上 述已公開的專利中多數(shù)都忽略了這一點。因而對于阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的復(fù)方制劑， 首先應(yīng)提供一個濃度的質(zhì)子栗抑制劑。然而，質(zhì)子栗抑制劑的半衰期卻較短，平均在〇. 7~ I. 6h，而阿司匹林的半衰期在4h左右，這會使得后期阿司匹林發(fā)揮作用時胃腸道粘膜失去 質(zhì)子栗抑制劑的保護。所以，控制阿司匹林與質(zhì)子栗抑制劑的協(xié)同釋藥也是十分重要的。
[0018] ④無論是阿司匹林還是質(zhì)子栗抑制劑長期給藥都存在著一定的副作用，這與其血 藥濃度峰谷波動脫不了關(guān)系，因此維持阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑平緩的血藥濃度對制劑的 安全性也有很大的幫助。
[0019] ⑤從兩種活性成分的配伍來看，質(zhì)子栗抑制劑顯酸性，阿司匹林顯堿性，因此對于 這兩者的復(fù)方制劑一定要確保活性成分互不接觸。
[0020] 從上述關(guān)鍵點出發(fā)，本發(fā)明欲公開一種含阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的復(fù)方膠囊， 該復(fù)方膠囊既可先提供一個濃度的質(zhì)子栗抑制劑，又可控制阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑協(xié)同 釋藥，同時還能確保制劑的穩(wěn)定性和安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明的目的是解決以上提出的問題，提供一種含阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的復(fù) 方膠囊。
[0022] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0023] 本發(fā)明公開了一種含有阿司匹林和質(zhì)子栗抑制劑的復(fù)方膠囊，所述復(fù)方膠囊除明 膠膠囊殼外主要包括三部分：第一部分為阿司匹林的腸溶緩釋微丸，第二部分為質(zhì)子栗抑 制劑的腸溶速釋微丸，第三部分為質(zhì)子栗抑制劑的腸溶緩釋微丸。
[0024] 作為進一步地改進，所述復(fù)合膠囊單片所含阿司匹林的劑量在30~325mg之間， 三部分中阿司匹林的腸溶緩釋微丸、質(zhì)子栗抑制劑的腸溶速釋微丸和質(zhì)子栗抑制劑的腸溶 緩釋微丸三種活性物質(zhì)的質(zhì)量比依次為4~23 :1 :2。
[0025] 作為進一步地改進，所述質(zhì)子栗抑制劑可以為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷 貝拉唑和埃索美拉唑及其它們的藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體及水合物。
[0026] 下面對本發(fā)明的復(fù)方膠囊的三個部分進行詳細地說明。
[0027] 第一部分
[0028] 作為進一步地改進，本發(fā)明所述的第一部分一一阿司匹林的腸溶緩釋微丸（下文 簡稱第一部分）主要包括含藥丸芯、隔離衣層和腸溶衣層，所述腸溶衣層包住所述隔離衣 層。
[0029] 作為進一步地改進，本發(fā)明所述第一部分的藥丸芯包括阿司匹林、骨架材料、穩(wěn)定 劑、致孔劑和粘合劑，其中，阿司匹林占10~50份，骨架材料占20~60份，穩(wěn)定劑占1~ 10份，致孔劑占10~40份，粘合劑占1~10份。
[0030] 作為進一步地改進，本發(fā)明所述第一部分的骨架材料可以為親水型凝膠骨架材 料、溶蝕性骨架材料以及不溶性骨架材料或其組合。也可以為纖維素類衍生物（如甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素醋酸纖維素酯、鄰苯二甲 酸醋酸纖維素酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維