專利名稱:制備質(zhì)子泵抑制劑的異構(gòu)純前體藥物的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及制備質(zhì)子泵抑制劑的異構(gòu)純前體藥物的合成方法。更具體而言,本發(fā)明涉及一種制備已知的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑(OMEPRAZOLE)和泮托拉唑(PANTOPRAZOLE)的異構(gòu)純前體藥物的改進(jìn)的合成方法。
背景技術(shù):
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些能抑制胃H,K-ATP酶的苯并咪唑類化合物在人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有重大的藥物用途,并以下述名稱所公知蘭索拉唑(LANSOPRAZOLE)(美國(guó)專利US 4,628,098)、奧美拉唑(美國(guó)專利US4,255,431和5,693,818)、泮托拉唑(美國(guó)專利US 4,758,579)和雷貝拉唑(RABEPRAZOLE)(美國(guó)專利US 5,045,552)。這些藥物通常被認(rèn)為屬于“質(zhì)子泵抑制劑”(ppi)這一大類,用于治療以下疾病和癥狀,包括胃潰瘍、燒心、反流性食管炎、腐蝕性食管炎、非潰瘍性消化不良、幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori)感染,喉炎和哮喘等。
現(xiàn)有技術(shù)中還開(kāi)發(fā)了質(zhì)子泵抑制劑藥物的前體藥物。這是一種在服藥后經(jīng)過(guò)自發(fā)轉(zhuǎn)化或者酶催化轉(zhuǎn)化成為生理活性種類的化合物。美國(guó)專利US 6,093,734、6,599,167和PCT公開(kāi)文本W(wǎng)O 00109498敘述了目前主要使用的四種質(zhì)子泵抑制劑(即蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑)的所述前體藥物,其中苯并咪唑環(huán)的其中一個(gè)氮原子被芳基磺?;〈?。已知的ppi藥物奧美拉唑和泮托拉唑分別在苯并咪唑環(huán)部分包括CH3O或HF2CO取代基,因此咪唑部分上的兩個(gè)氮原子并不是化學(xué)等價(jià)的。在前述制備奧美拉唑和泮托拉唑前體藥物的方法中通常形成兩個(gè)異構(gòu)體,其中芳基磺?;糠峙c苯并咪唑部分的兩個(gè)不同的氮原子相連。兩種異構(gòu)體可以但并不一定等量形成,并且其生物活性和穩(wěn)定性的程度可能不同。盡管所述異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)(例如高壓液相色譜)分離,但現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要一種可以制備異構(gòu)純的各種前體藥物異構(gòu)體的改進(jìn)方法。本發(fā)明提供了這樣一種合成方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及合成式1、式2、式3和式4化合物的方法 式1 式2 式3 式4其中一般而言R表示烷基磺?;⒎蓟酋;?、取代芳基磺?;?、雜芳基磺?;蛉〈s芳基磺?;?。
特別地,R定義為選自式(i)至式(viii)的基團(tuán);其中虛線表示連接R與SO2基的鍵,
Y是1至8個(gè)碳的直鏈或支鏈二取代烷基,或者Y是N;R1和R2獨(dú)立地是H、包括一或兩個(gè)R5基團(tuán)的1至12個(gè)碳的直鏈或支鏈二取代或三取代烷基、或包括一或兩個(gè)R5基團(tuán)及任選還包括一至三個(gè)X基團(tuán)的不多于12個(gè)碳的直鏈或支鏈飽和烴骨架,其中X獨(dú)立地選自-O-、-S-、-NR6-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCO-、-COO-、-OCO-和可以任選地被一或兩個(gè)鹵原子取代或被一或兩個(gè)R3基團(tuán)取代的二取代苯基;或者R5不存在插入的R1或R2基團(tuán)而直接與芳環(huán)或雜芳環(huán)相連或與式(i)至式(viii)的Y基團(tuán)相連;R3和R4獨(dú)立地是H、1至3個(gè)碳的烷基、1至3個(gè)碳的氟代烷基、1至3個(gè)碳的烷氧基、1至3個(gè)碳的氟代烷氧基、1至3個(gè)碳的烷硫基、1至3個(gè)碳的氟代烷硫基;R5獨(dú)立地是H、COOH或四唑部分;R6是H或1至3個(gè)碳的烷基;以下為前提條件R1和R2中至少一個(gè)不是H,至少一個(gè)R5不是H且不多于兩個(gè)R5是COOH或四唑,因此所述化合物包括至少一個(gè)但不多于兩個(gè)的COOH或四唑基;當(dāng)Y是-N時(shí),R1和R2均不是H,或者合成所述化合物可藥用鹽的方法。
或者,就本發(fā)明方法的目的而言,R也可定義為美國(guó)專利US6,093,734和6,559,167所述的前體藥物中與磺?;噙B的基團(tuán)。
本發(fā)明的方法概括地表示在反應(yīng)路線
圖1中,其中變量R定義如上。XO基團(tuán)在制備奧美拉唑異構(gòu)純前體藥物的方法中表示CH3O,在制備泮托拉唑異構(gòu)純前體藥物的方法中表示HF2CO。如果希望得到XO基團(tuán)與苯并咪唑部分的5位相連的前體藥物,則XO基團(tuán)與式5化合物的苯基的4位相連(如結(jié)構(gòu)式旁的編號(hào)所示)。如果希望得到XO基團(tuán)與苯并咪唑部分的6位相連的前體藥物,則XO基團(tuán)與式5化合物的苯基的5位相連(如結(jié)構(gòu)式旁的編號(hào)所示)。
式5化合物是如上所述按照所需方式被XO基在4或5位上取代的1-芳基磺?;被?2-氨基苯(“二氨基化合物”)。所述式5的1-芳基磺?;被?2-氨基苯衍生物既可以根據(jù)化學(xué)科學(xué)和專利文獻(xiàn)獲得,也可以通過(guò)將本發(fā)明所述反應(yīng)結(jié)合特定實(shí)施例進(jìn)行改變而獲得,所述改變依據(jù)本發(fā)明公開(kāi)文本易于由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解。
如反應(yīng)路線圖1所示,式5的二氨基化合物通過(guò)硫代羰基二咪唑(Im2C=S)的處理閉環(huán)得到式6的2-硫代苯并咪唑衍生物?;蛘?,異氰酸苯酯(C6H5NCS)或硫光氣(CSCl2)也可用于閉環(huán)。在式6化合物中,XO基團(tuán)依據(jù)式5原料中相同基團(tuán)的位置與苯并咪唑部分所需的5位或6位相連。然后式6的2-硫代苯并咪唑衍生物與式7的2-氯甲基吡啶衍生物反應(yīng),得到式8的N-1-磺?;?2-[(2-吡啶基)甲基硫代]苯并咪唑衍生物。
式8中的變量X1、X2和X3表示吡啶環(huán)上的取代基,從而分別得到奧美拉唑和泮托拉唑的適合的取代吡啶部分。因此,在制備奧美拉唑前體藥物的方法中,式7中的X1和X3表示與吡啶3位和5位相連的甲基,X2表示與吡啶環(huán)4位相連的甲氧基(CH3O)。在制備泮托拉唑前體藥物的方法中,式7中的X1和X2表示與吡啶3位和4位相連的甲氧基(CH3O),X3表示氫。
式8化合物的硫醚鍵通過(guò)3-氯過(guò)氧苯甲酸(間氯過(guò)苯甲酸,m-ClPBA)或其它適合的試劑(例如單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂)的處理被氧化為亞砜水平,從而得到式9的奧美拉唑或泮托拉唑的所需異構(gòu)純前體藥物。
包含于以下實(shí)施例部分的反應(yīng)路線圖2至15公開(kāi)了依據(jù)本發(fā)明方法制得的示例性優(yōu)選化合物的目前優(yōu)選合成路線。
反應(yīng)路線圖1由所述方法制得的所述化合物的生物活性、用途,施藥方式一般而言,由本發(fā)明方法所制得的質(zhì)子泵抑制劑前體藥物可以如美國(guó)專利US 6,093,734和6,599,167所述使用,以上專利通過(guò)引用的方式納入本發(fā)明中。
簡(jiǎn)單概括,依據(jù)本發(fā)明方法所制得的化合物的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)在于,所述化合物可以在哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)通過(guò)水解自發(fā)釋放出活性形式的質(zhì)子泵抑制劑。水解可以化學(xué)水解或者酶水解的方式發(fā)生。由于本發(fā)明的化合物通過(guò)體內(nèi)水解自發(fā)釋放出活性形式的質(zhì)子泵抑制劑藥物,因此所述化合物可以獲得更長(zhǎng)的體內(nèi)有效藥物濃度持續(xù)時(shí)間。因此,本發(fā)明的化合物是一種通過(guò)體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為活性藥物、并且具有較長(zhǎng)的有效濃度持續(xù)時(shí)間的前體藥物。通過(guò)本發(fā)明化合物的自發(fā)水解所獲得的較長(zhǎng)的抑制活性持續(xù)時(shí)間使得抑制胃酸分泌更有效,從而能夠更好地治療上述酸相關(guān)疾病。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)口服給藥抑制胃酸分泌。所述化合物的常規(guī)日劑量取決于各種因素,例如各病人的個(gè)體需要。一般而言,口服和腸胃外的劑量為每日5至300mg。關(guān)于生物試驗(yàn)中所獲得結(jié)果的詳細(xì)內(nèi)容,參考美國(guó)專利6,093,734和6,599,167。
除此之外,依據(jù)本發(fā)明所述的新方法所制得的在式1至4的指定R部分包括有一個(gè)或多個(gè)酸官能團(tuán)(例如羧基)的化合物與缺少酸官能團(tuán)的化合物(例如美國(guó)專利6,093,734和6,599,167的化合物)相比,其溶解度和生物利用率均有改進(jìn)。
具體實(shí)施例方式
如反應(yīng)路線圖1所示,優(yōu)選將本發(fā)明的方法用于制備所述奧美拉唑和泮托拉唑的前體藥物,其各自的CH3O或HF2CO取代基在苯并咪唑部分的5位上。目前優(yōu)選依據(jù)本發(fā)明制備奧美拉唑前體藥物。
本發(fā)明的方法或合成方法還可能包括附加的反應(yīng)步驟。實(shí)施例部分詳細(xì)地?cái)⑹隽怂龇磻?yīng)步驟。由于目前優(yōu)選制備取代基R具有至少一個(gè)羧酸部分(特別地,與R相連的R5為羧酸)的式1至4的化合物,因此制備所述化合物的合成方法通常包括通過(guò)堿處理使羧酸基團(tuán)的酯皂化的附加步驟。
本發(fā)明的方法還可能包括附加步驟以制備式5的1-芳基磺酰基氨基-2-氨基苯衍生物(“二氨基化合物”),如反應(yīng)路線圖1所示,所述式5化合物在第一步中閉環(huán)得到苯并咪唑部分。
實(shí)施例部分?jǐn)⑹隽吮景l(fā)明目前最優(yōu)選的具體合成方法,所述方法包括特定步驟以獲得對(duì)應(yīng)于式5的特定中間體。
實(shí)施例
反應(yīng)路線圖2在以下反應(yīng)路線圖和實(shí)施例中,如整個(gè)公開(kāi)文本中一樣,除非另有說(shuō)明,試劑和/或原料均可以為市售,或依據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于獲得的化學(xué)科學(xué)和專利文獻(xiàn)制備而成。
(4-氯磺?;?3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中間體A1)在快速攪拌下,將3,5-二甲基苯氧基乙酸甲酯(19.4g,0.10mol)滴入-20℃浴中冷卻的氯磺酸(58g,0.50mol)中,滴加時(shí)間約30分鐘。20分鐘后,混合物緩慢升至室溫。2小時(shí)后,將混合物緩慢倒入400mL冰/水中。用400mL二氯甲烷萃取懸浮液,有機(jī)層水洗并濃縮。殘余物通過(guò)快速硅膠色譜法(己烷->二氯甲烷)純化,得到7.6g(27%)題述化合物。
乙酸甲酯(中間體A2)(4-氯磺酰基-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中間體A1,7.6g,0.026mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(4.0g,0.024mol)和吡啶(50mL)的混合物室溫下攪拌16小時(shí),90℃浴中攪拌5小時(shí),130℃浴中攪拌30分鐘?;旌衔锢鋮s并與甲苯攪拌10分鐘。將所得懸浮液過(guò)濾,濾液濃縮,用150mL甲苯和100mL乙酸乙酯稀釋,用1M鹽酸和水洗滌,然后濃縮至約50mL?;旌衔镌诒?freezer)中靜置過(guò)夜。將固體收集并用數(shù)份冷的甲苯洗滌。干燥后稱重8.2g(74%)。通過(guò)水相萃取和甲苯濾液二次產(chǎn)品的結(jié)晶又回收得到0.45g題述化合物。
乙酸甲酯(中間體A3)將200mL乙酸乙酯中的[4-(4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基磺?;?3,5-二甲基苯氧基]乙酸甲酯(中間體A2,8.1g,0.019mol)與雷尼鎳(Raney nickel,0.75g)攪拌30分鐘,再用100mL乙酸乙酯使其通過(guò)硅藻土板(celite pad)過(guò)濾。濾液與氧化鉑(0.40g,0.0018mol)混合并氫化,得到7.8g(100%)題述化合物。
{4-[(2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺酰基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中間體A4)將[4-(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基磺?;?3,5-二甲基苯氧基]乙酸甲酯(中間體A3,7.5g,0.019mol)、硫代羰基二咪唑(5.1g,0.029mol)和吡啶(100mL)混合并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入1L快速攪拌的水中。2小時(shí)后,將所得固體收集,用數(shù)份水洗滌,風(fēng)干得到8.9g(110%)被部分吡啶雜質(zhì)污染的所需題述化合物。所述不純產(chǎn)物在烷基化步驟中使用。
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物室溫通氬氣條件下,向4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶甲醇(25.1g,0.15mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入亞硫酰氯(18.8g,0.158mol)的二氯甲烷(100mL)溶液,加入時(shí)間30分鐘。室溫下再攪拌30分鐘后,減壓除去溶劑。將固體殘余物懸浮于己烷(200mL)中并過(guò)濾。固體用己烷(50mL)洗滌,風(fēng)干后得到33.3g(100%)白色固體狀題述化合物。
{4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)甲基]硫代}苯并咪唑基)磺?;鵠-3,5-二甲基苯氫基}乙酸甲酯(中間體A5)將2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(4.4g,0.020mol)加至{4-[(2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中間體A4,8.2g,0.019mol)、碳酸鉀(5.7g,0.041mol)和二甲基甲酰胺(80mL)的混合物中。混合物攪拌1.5小時(shí),然后將其倒入含有40mL 1.2M鹽酸的150mL快速攪拌的冰水中。將所得固體收集并用數(shù)份水洗滌。部分風(fēng)干后,將10g固體溶于100mL二氯甲烷中。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾并濃縮。殘余物與沸騰的甲醇混合,收集得到8.9g(80%)題述化合物。
{4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中間體A6){4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)甲基]硫代}苯并咪唑基)磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中間體A5,7.1g,0.12mol)溶于100mL四氫呋喃的溶液和3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.6g,0.15mol)溶于20mL相同溶劑的溶液在冰箱中冷卻1小時(shí)后混合。溶液在冰箱中靜置約16小時(shí),用乙酸乙酯稀釋,并各用數(shù)份5%偏亞硫酸氫鈉、5%碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相濃縮,然后通過(guò)快速硅膠法(己烷->乙酸乙酯->1%甲醇/乙酸乙酯)純化?;厥盏念}述化合物稱重3.3g(46%)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺酰基]-3,5-二甲基苯氧基}乙酸鈉鹽(化合物1)快速攪拌{4-[(5-甲氧基-2{[4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}乙酸甲酯(中間體A6,2.96g,0.493mol)溶于250mL二甲氧基乙烷的溶液,同時(shí)加入49mL的0.100N氫氧化鈉水溶液。抽壓濃縮混合物(浴溫<22℃)。殘余物從200mL二甲氧基乙烷中再濃縮,高真空度下靜置片刻,然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。水層用數(shù)份乙酸乙酯洗滌,然后在高真空度下濃縮。殘余物在pH 3時(shí)于乙酸乙酯和水之間分配。水層再用一份乙酸乙酯萃取,使合并的有機(jī)層體積減小并用己烷稀釋。將所得固體收集,并與濾液回收的二次產(chǎn)物合并。該物質(zhì)用10∶1的乙醚∶四氫呋喃洗滌,溶于二甲氧基乙烷中,用0.0100N氫氧化鈉中和,然后用乙酸乙酯洗滌。題述化合物產(chǎn)物稱重0.925g(31%)。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s,1H);7.2-6.6(復(fù)合(complex),5H);4.9-4.6(AB,2H);4.4(s,2H);3.7(s,3H);3.5(s,3H);2.2(s,6H);2.0(s,3H);1.9(s,3H)。
化合物2反應(yīng)路線圖32,2-二甲基-3-(4-甲苯磺?;?丙酸甲酯(中間體A7)將2,2-二甲基-3-羥基丙酸甲酯(100g,0.76mol)、4-甲苯磺酰氯(151g,0.80mol)、4-二甲基氨基吡啶(4.6g,0.038mol)和吡啶(200mL)的混合物攪拌20小時(shí),然后用200mL甲苯稀釋,攪拌30分鐘過(guò)濾。將濾液抽壓濃縮至250mL,用100mL甲苯稀釋,過(guò)濾并濃縮。使殘余物懸浮于200mL己烷中,抽壓除去溶劑,得到被微量甲苯磺酰氯污染的題述化合物(235g,100%)。
3-(3,5-二甲基苯基氧)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A8)反應(yīng)容器中加入2,2-二甲基-3-(4-甲苯磺?;?丙酸甲酯(中間體A7,100g,0.35mol)、3,5-二甲基苯酚(45g,0.37mol)、碳酸鉀(73g,0.53mol)和二甲基乙酰胺(300mL)?;旌衔镌谡羝∩霞訜?6小時(shí)、170℃浴中加熱6小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用1L水稀釋并用2×200mL乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、0.5M氫氧化鈉(兩次)、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。抽壓高真空度下除去溶劑。殘余物用二氯甲烷吸收,用數(shù)份1M氫氧化鈉、水和飽和氯化鈉洗滌。溶液濃縮,2毫米汞柱下蒸餾殘余物得到43.5g(52%)題述化合物。
3-(4-氯磺?;?3,5-二甲基苯基氧)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A9)3-(3,5-二甲基苯基氧)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A8,23.6g,0.100mol)滴入快速攪拌的氯磺酸(46.6g,0.400mol)中,滴加時(shí)間30分鐘,同時(shí)保持反應(yīng)溫度-2℃。然后將反應(yīng)混合物倒入攪拌的300g冰與300mL二氯甲烷的混合物中。水相再用二氯甲烷萃取,合并的有機(jī)層用水、0.5M碳酸氫鈉(×2)和水洗滌。抽壓除去溶劑,殘余物通過(guò)數(shù)次快速色譜(硅膠∶己烷->2%乙酸乙酯/己烷)純化,得到9.6(29%)題述化合物。
3-({4-[4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺?;鶀-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯將3-(4-氯磺?;?3,5-二甲基苯基氧)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A9,8.3g,0.025mol)、3-甲氧基-2-硝基苯胺(3.9g,0.023mol)和吡啶(40mL)混合,浸于100℃浴中攪拌1.5小時(shí),室溫下攪拌4天?;旌衔镉?50mL甲苯稀釋,過(guò)濾。抽壓濃縮濾液,殘余物在1.2M鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層水洗并濃縮。將泡沫狀的殘余物與50mL2∶1的己烷∶乙酸乙酯攪拌。收集所得固體并用數(shù)份相同的溶劑洗滌。產(chǎn)品干燥后,題述化合物稱重9.1g(85%)。
3-({4-[4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺?;鶀-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(中間體A10)3-({4-[4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺?;鶀-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(8.5g,0.018mol)溶于二甲氧基乙烷的溶液中加入54mL(0.054mol)的0.100N氫氧化鈉。約20小時(shí)后,混合物用60mL 1.2M鹽酸和100g冰稀釋。所得懸浮液用數(shù)份乙酸乙酯萃取,合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌,然后濃縮。殘余物與己烷攪拌1小時(shí),再用己烷收集,得到8.2g(100%)題述化合物。
3-{4-[4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A11)用45mL二氯甲烷稀釋3-{4-[4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基]-3,5-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸(中間體A10,24.2g,0.054mol)與羰基二咪唑(9.5g,0.059mol)的混合物,36℃浴中保溫15分鐘。然后加入4-甲苯磺?;掖?,浴溫升至55℃,通氮吹去溶劑。1.5小時(shí)后停止通氮,2.5小時(shí)后將冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1.2M鹽酸之間分配。用乙酸乙酯萃取水層,合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌,抽壓高真空度下濃縮。題述化合物(34g,99%)產(chǎn)品不再進(jìn)行純化。
3-({4-[2-氨基-4-甲氧基-苯基]氨基磺酰基}-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A12)在乙酸乙酯中用氧化鉑(1.7g,0.0075mol)作催化劑氫化3-{4-[4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A11,34g,0.54mol)。題述化合物產(chǎn)品不再進(jìn)行純化。
3-(4-[{2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑基}磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A13)將3-({4-[2-氨基-4-甲氧基-苯基]氨基磺?;鶀-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A12,4.1g,0.0068mol)和硫代羰基二咪唑(1.8g,0.010mol)溶于吡啶(40mL)中。約16小時(shí)后將混合物倒入400mL水中。懸浮液用數(shù)份乙酸乙酯萃取,合并的有機(jī)層用兩份1.2M鹽酸洗滌,然后濃縮。將殘余物從二氯甲烷中再濃縮,得到4.3g(98%)題述化合物。
3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基]-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯將3-(4-[{2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑基}磺酰基]-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A13,4.2g,0.0065mol)與碳酸鉀(1.97g,0.014mol)在二甲基甲酰胺(41mL)中混合。然后一次性加入2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸化物(1.5g,0.0068mol)。90分鐘后將反應(yīng)混合物倒入快速攪拌的16mL 1.2M鹽酸與45g冰的混合物中。所得油狀懸浮液在玻璃棒充分刮擦(extensive scratching)下開(kāi)始結(jié)晶。然后攪拌數(shù)天。將題述化合物產(chǎn)品過(guò)濾收集,用數(shù)份水洗滌。干燥后稱重4.8g(93%)。
3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基亞磺?;鵠苯并咪唑基}磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中間體A14)將3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(4.63g,0.00582mol)和70%的3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.8g,0.00728mol)分別溶于30mL四氫呋喃中,并在冰箱中冷卻40分鐘。溶液合并,在冰箱中靜置16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯與5%偏亞硫酸氫鈉的混合物中。有機(jī)層再用一份亞硫酸鹽溶液洗滌,用數(shù)份5%碳酸氫鈉溶液洗滌,再用飽和氯化鈉洗滌。真空下除去溶劑后,通過(guò)快速色譜(硅膠1∶1的己烷∶乙酸乙酯->0.5%甲醇/乙酸乙酯)將殘余物分離,得到1.4g(30%)題述化合物。
3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基亞磺?;鵠苯并咪唑基}磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸鈉鹽(化合物2)將溶于乙腈(9mL)中的3-(4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基亞磺?;鵠苯并咪唑基}磺酰基]-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A14,1.4g,0.0017mol)與異丙醇(3mL)和3mL含碳酸氫鈉(0.17g,0.0020mol)的水混合?;旌衔镌?0℃浴中加熱約6小時(shí),然后抽壓濃縮后在高真空度下濃縮。殘余物用乙酸乙酯洗滌,然后用乙酸乙酯從二氯甲烷/異丙醇溶液中沉淀出來(lái),最后減壓下從水中濃縮。將殘余物再溶于水和乙酸乙酯中。調(diào)pH至4,有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉塞(plug)過(guò)濾、然后濃縮。高真空度下干燥數(shù)天后,將此酸溶于二甲氧基乙烷中,加入化學(xué)計(jì)量的0.100N氫氧化鈉中和。先抽壓后高真空度下將溶劑除去,用乙醚收集殘余物。干燥后題述化合物產(chǎn)品稱重0.71g(64%)。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.9(s,1H);7.2-6.5(復(fù)合,5H);4.9-4.5(AB,2H);3.9(m,2H);3.7(s,3H);3.5(s,3H);2.2(s,6H);2.0(s,3H);1.9(s,3H);1.0(d,6H)。
反應(yīng)路線圖42-羧基甲氧基-4-氯磺?;窖趸宜?中間體A15)攪拌下在30分鐘內(nèi)將2-羧基甲氧基苯氧基乙酸(15.3g,0.0675mol)分批加入冰/甲醇浴中冷卻的氯磺酸(59.0,0.506mol)中。使混合物升至室溫,升溫時(shí)間2.5小時(shí),然后將其緩慢倒入攪拌的冰水中。將所得固體過(guò)濾收集、水洗,然后在高真空度下通過(guò)氫氧化鈉干燥。題述化合物產(chǎn)品稱重6.54g(30%)。
4-氯磺?;?2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A16,即中間體36)將2-羧基甲氧基-4-氯磺?;窖趸宜?中間體A15,6.54g,0.0202mol)和15mL(0.202mol)亞硫酰氯加熱回流。1小時(shí)后用20mL甲苯稀釋混合物,抽壓及高真空度下濃縮至干。將結(jié)晶殘余物溶于300mL二氯甲烷中,并與2-(4-甲苯磺?;?乙醇(8.89g,0.044mol)混合。然后滴入含吡啶(3.6mL,0.044mol)的100mL二氯甲烷,滴加時(shí)間15分鐘。再過(guò)1.75小時(shí)后,用1M硫酸洗滌反應(yīng)混合物,硫酸鎂干燥,然后濃縮。殘余物在快速硅膠(二氯甲烷->7.5%乙酸乙酯/二氯甲烷)上純化,得到9.74g(70%)題述化合物。
4-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)氨基磺?;?2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A17)將4-甲氧基-2-硝基苯胺(2.3g,0.014mol)和4-氯磺?;?2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A16,9.6g,0.014mol)溶于40mL吡啶中,在氮?dú)庹龎合聰嚢?。約16小時(shí)后用50mL甲苯和20mL二氯甲烷稀釋混合物,抽壓濃縮。殘余物在快速硅膠柱(二氯甲烷->5∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯)上純化,得到6.7g(58%)題述化合物。
4-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)氨基磺?;?2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A18)用氧化鉑作催化劑氫化4-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)氨基磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中間體A17,6.6g,0.0080mol)。混合物過(guò)濾并濃縮。高真空度下干燥后,殘余的題述化合物產(chǎn)品稱重5.9g(93%)。
4-[(2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺?;鵠-2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A19)將35mL吡啶中的4-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)氨基磺酰基-2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中間體A18,5.9g,0.0075mol)和硫代羰基二咪唑(2.0g,0.011mol)的混合物在通氮條件下攪拌4小時(shí)。然后將混合物倒入400mL快速攪拌的水中。此懸浮液攪拌約16小時(shí),然后用甲苯、乙醚、二氯甲烷(兩份)和1∶1的二氯甲烷∶甲醇(三份)萃取。萃取液洗滌、合并、濃縮,得到5.9(96%)題述化合物。
4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)]甲基硫代)-苯并咪唑基}磺?;鵠-2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中間體A20)將4-[(2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑基)磺?;鵠-2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺酰基)乙酯(中間體A19,5.9g,0.0072mol)溶于50mL二甲基甲酰胺中,然后與碳酸鉀(2.2g,0.016mol)混合(N2氣氛)。然后一次性加入2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸化物(1.7g,0.0076mol)。約2.5小時(shí)后,高真空度下將混合物體積減小至約20mL(浴溫<22℃)。將殘余溶液倒入快速攪拌的10mL 1.2M鹽酸與200mL冰水的混合物中。攪拌懸浮液直至沉淀呈顆粒狀。然后將固體收集、水洗并使其風(fēng)干。然后將固體與1∶1的異丙醇水?dāng)嚢?4小時(shí)。棄去上層清液,殘余物用二氯甲烷吸收,然后濃縮至干。殘余物在快速硅膠柱(4%乙酸乙酯/二氯甲烷->乙酸乙酯)上純化,得到4.8g(75%)題述化合物。
4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)]甲基亞磺酰基)苯并咪唑基}磺?;鵠-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A21)將4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)]甲基硫代)-苯并咪唑基}磺?;鵠-2-(2-[4-甲苯磺?;鵠乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A20,4.8g,0.0054mol)溶于20mL四氫呋喃中,溶液在冰箱中靜置40分鐘。將3-氯過(guò)氧苯甲酸(1.3g,0.0075mol)溶于6mL四氫呋喃的溶液冷卻30分鐘。兩種溶液合并,在冰箱中靜置16小時(shí)。然后將混合物倒入快速攪拌的5%偏亞硫酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯的混合物中。兩層分離,有機(jī)層用兩份2.5%碳酸氫鈉水溶液洗滌,再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。溶液通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,抽壓濃縮。殘余物在快速硅膠柱(2∶1的乙酸乙酯∶己烷->乙酸乙酯)上分離,得到2.0g(41%)題述化合物。
(2-羧基甲氧基-4-[{5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基亞磺酰基]苯并咪唑基}磺?;鵠苯氧基)乙酸二鈉鹽(化合物3)將4-[{5-甲氧基-2-([4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)]甲基亞磺?;?苯并咪唑基}磺?;鵠-2-(2-[4-甲苯磺酰基]乙氧基羰基甲氧基)苯氧基乙酸-2-(4-甲苯磺?;?乙酯(中間體A21,2.0g,0.0033mol)溶于15mL乙腈和5mL異丙醇中。將此溶液與10mL水中的碳酸氫鈉(0.61g,0.0072mol)混合,在70℃浴中加熱攪拌75分鐘。抽壓除去溶劑(浴溫<22℃),殘余物在高真空度下靜置過(guò)夜。然后用兩份乙醚和兩份乙酸乙酯研制。將殘余物溶于水中,用三份乙酸乙酯洗滌。然后在pH 5、4、3條件下用乙酸乙酯萃取水溶液,最后在pH 3條件下用量不斷增大的氯化鈉萃取。將合并的有機(jī)萃取液濃縮,用1∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯收集產(chǎn)品。濾液與經(jīng)類似方式得到的物質(zhì)合并,經(jīng)過(guò)相同的中和及酸性萃取過(guò)程。獲得總量為1.1g(49%的合并產(chǎn)率)的題述化合物。
NMR(300MHz)(D2O)δ7.7-6.8(復(fù)合,7H);4.7(AB,2H);4.4(s,2H);4.3(s,2H);3.9(s,3H);3.8(s,3H);2.0(s,6H)。
化合物4反應(yīng)路線圖52-[4-(氯磺?;?苯氧基]乙酸甲酯(中間體A22)-5℃下將苯氧基乙酸甲酯(99.9g,0.6mol)滴入氯磺酸(279.6g,159.5mL,2.4mol)中,滴加速率應(yīng)使內(nèi)部溫度保持在0至-5℃(滴加時(shí)間約60分鐘)。加入過(guò)程中有部分固體形成。移去冷卻浴,反應(yīng)混合物室溫下再攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入0℃下劇烈攪拌的二氯甲烷(900mL)與甲醇(100mL)的混合物中。15分鐘后移去冷卻浴,所得混合物室溫下攪拌1小時(shí),用冰冷的水(2×250mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(1×250mL)反萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1×200mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂(15g)干燥,減壓濃縮,得到132g(83%)白色固體狀的題述化合物。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2-7.2(AB,4H),4.95(s,2H),3.95(s,3H)。
2-(4-([4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺?;?苯氧基)乙酸甲酯(中間體A23)室溫通氬氣條件下,將2-[4-(氯磺?;?苯氧基]乙酸甲酯固體(中間體A22,63.5g,0.24mol)加至4-甲氧基-2-硝基苯胺(33.6g,0.2mol)的吡啶(1l)溶液中。所得混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物在1.5M鹽酸(1000mL)與乙酸乙酯(500mL)之間分配。水層分離并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1×200mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂(15g)干燥,減壓濃縮得到橙色固體。將固體溶于沸騰的乙酸乙酯(500mL),室溫下靜置1小時(shí),冰箱中靜置4小時(shí)。收集黃色晶體,風(fēng)干后得到64.2g(81%)題述化合物。
1H NMR(CDCl360MHz)δ9.4(s,1H),7.0-8.0(m,7H),4.8(s,2H),4.0(s,3H),3.95(s,3H)。
2-(4-([2-氨基-4-甲氧基苯基]氨基磺?;?苯氧基)乙酸甲酯(中間體A24)將2-(4-([4-甲氧基-2-硝基苯基]氨基磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯(中間體A23,22.57g,0.057mol)的乙酸乙酯(500mL)溶液與雷尼鎳(3g)攪拌成漿狀,過(guò)濾,然后用氧化鉑(IV)(0.5g)氫化直至氫氣吸收停止。完成時(shí)反應(yīng)混合物中含有部分固體產(chǎn)物。將固體收集,風(fēng)干得到含0.5g催化劑的15.6g粗產(chǎn)品。濾液減壓濃縮,又得到3.1g產(chǎn)品。題述化合物產(chǎn)品總重為18.2g(87%)。
1H NMR(d6-DMSO 60MHz)δ6-8.2(m,9H),5.2(br.s,3H),3.9(s,3H),3.7(s,3H)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸甲酯(中間體A25)
將2-(4-([2-氨基-4-甲氧基苯基]氨基磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯粗產(chǎn)品(中間體A24,17.93g,約0.05mol)溶于吡啶(200mL)中,并通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾以除去之前制備過(guò)程中所引入的催化劑。溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(13.1g,0.0735mol),室溫下通氬氣攪拌過(guò)夜。然后向反應(yīng)混合物中加入水(2.5L),繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。收集所得固體,用2L水洗滌,風(fēng)干得到20g(100%)題述化合物。
1H NMR(d6-DMSO 60MHz)δ7.0-8.8(m,8H),5.1(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H)。
2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;?苯氧基]乙酸甲酯(中間體A26)在研缽中用研杵研磨無(wú)水碳酸鉀(14.88g,0.108mol),然后將其加入至2-{4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯(中間體A25,19.99g,0.049mol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。然后向混合物中加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(11.42g,0.051mol),室溫通氬氣條件下劇烈攪拌。2小時(shí)后HPLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)混合物中加入CH2Cl2/IPA(75∶25)(800mL)混合物,再加入水(400mL)。攪拌10分鐘后分離有機(jī)層,水(400mL)洗然后鹽水(400mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上先抽壓后高真空度下除去溶劑得到棕色固體。在含35%乙酸乙酯的己烷(250mL)混合物中研制所述棕色固體并攪拌1小時(shí)。收集固體,用含35%乙酸乙酯的己烷(100mL)混合物洗滌,風(fēng)干得到21g(71%)題述化合物。
1H NMR(CDCl360MHz)δ7.7-8.4(m,4H),6.8-7.3(m,4H),4.85(s,2H),4.8(s,2H),3.9(s,3H),3.85(s,6H),2.4(s,3H),2.3(s,3H)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸甲酯(中間體A27)向硫醚(中間體A26,22.84g,0.041mol)的THF(500mL)冷溶液中加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(12.64g,70%,0.051mol)的THF(150mL)溶液。將所得混合物在冰箱中靜置過(guò)夜(19小時(shí))。HPLC分析顯示含有58%的亞砜甲酯、6%未反應(yīng)的原料硫醚和其它兩種未確定的雜質(zhì)(8%和24%)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(750mL)稀釋,然后用5%偏亞硫酸氫鈉(2×200mL)、5%碳酸氫鈉(2×200mL)和鹽水(2×200mL)洗滌。所得溶液通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到26g泡沫體。泡沫體通過(guò)快速色譜法(硅膠,乙酸乙酯->1%甲醇/乙酸乙酯)純化,得到16.2g泡沫狀粗產(chǎn)品。將所述泡沫狀產(chǎn)品與10%乙酸乙酯/己烷(100mL)研制。收集白色固體,風(fēng)干得到15.25g(65%)題述化合物。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.0-8.7(m,4H),7.7-7.3(m,4H),5.2(未解析d,4H),3.95(s,3H),3.8(s,3H),3.75(s,3H),2.4(s,3H),2.2(s,3H)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸向裝有機(jī)械攪拌器的3L三口燒瓶中加入于甘醇二甲醚(1200mL)中的2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸甲酯(中間體A27,13.75g,0.024mol)。向劇烈攪拌的所述溶液中加入0.1N NaOH溶液(300mL)。所得混合物47℃時(shí)減壓濃縮。殘余物與新鮮的乙酸乙酯(100mL)研制四次。高真空度下殘余物靜置1小時(shí),得到17g粘性固體。將于水(250mL)中的16g所述固體(相當(dāng)于13.3g鈉鹽,0.0226mol)放入裝有機(jī)械攪拌器的1L三口燒瓶中。攪拌條件下用乙酸乙酯(250mL)洗滌溶液1小時(shí),然后分離兩層。乙酸乙酯層的HPLC分析顯示含有64%的奧美拉唑和33%未反應(yīng)的亞砜甲酯。向水層中加入250mL新鮮的乙酸乙酯。所得混合物攪拌并用約40mL的0.5N鹽酸酸化至pH 3-4。由于產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶,因此需將乙酸乙酯層快速分離,然后在冰箱中靜置過(guò)夜。收集晶體,風(fēng)干得到6.7g(53%)2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸甲酯。
2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸鈉鹽(化合物4)將亞砜酸(sulfoxide acid)(4.81g,0.0086mol)懸浮于甘醇二甲醚(500mL)中。用磁性攪拌棒攪拌所得混合物,同時(shí)加入1N氫氧化鈉(8.6mL,0.0086mol),加入時(shí)間20分鐘。過(guò)濾不溶物質(zhì),真空下濾液濃縮得到棕褐色固體。將所述固體懸浮于乙酸乙酯(100mL)中并攪拌1小時(shí)。收集固體,風(fēng)干得到4.1g題述化合物。
1H NMR(CDCl3,d6-DMSO,60MHz)δ6.9-8.2(m,8H),4.7-5.1(dd,2H),4.3(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.25(s,3H),2.15(s,3H)。
反應(yīng)路線圖63-(氯磺?;?-4-甲氧基苯甲酸(中間體A28)室溫下向氯磺酸(139.8g,80mL,1.2mol)中分批加入4-甲氧基苯甲酸固體(45.6g,0.3mol)。鼓泡基本停止后將反應(yīng)混合物加熱至80℃1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入劇烈攪拌的碎冰(500g)中,再加入水(500mL)。30分鐘后將白色固體收集、水(2L)洗、干燥,得到50g(66%)題述化合物。
3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺?;?乙酯(中間體A29)3-(氯磺?;?-4-甲氧基苯甲酸(中間體A28,13.78g,0.055mol)與亞硫酰氯(39.27g,25mL,0.33mol)的混合物回流1小時(shí)。先在大氣壓下后減壓下將過(guò)量的亞硫酰氯蒸餾除去,得到15g淺棕色?;裙腆w。室溫下向于二氯甲烷(100mL)中的酰基氯(15g)與2-(對(duì)甲苯磺?;?乙醇(10.46g,0.0522mol)的混合物中加入三乙胺(5.56g,0.055mol)。TLC(乙酸乙酯)顯示反應(yīng)混合在1小時(shí)后結(jié)束。反應(yīng)混合物用水(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到油狀物。將所述油狀物與含15%乙酸乙酯的己烷(100mL)研制,固體收集并干燥,得到19.4g(81%)白色固體狀的題述化合物(磺酰氯醚)。
4-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;?苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中間體A30)將磺酰氯(中間體A29,18.17g,0.042mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(7.06g,0.042mol)和吡啶(100mL)混合,并在室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(250mL)中,用3M鹽酸(3×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到橘紅色油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,20%乙酸乙酯/己烷->50%乙酸乙酯/己烷)純化,得到13.8g(57%)泡沫狀的題述化合物(硝基磺酰胺)。
3-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-4-甲氧基苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺?;?乙酯(中間體A31)將硝基磺酰胺(中間體A30,13.54g,0.024mol)的乙酸乙酯(400mL)溶液與雷尼鎳(3g)攪拌15分鐘,通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾,然后用氧化鉑(IV)(1g)氫化過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到11.8g(92%)泡沫狀的題述化合物(胺)。
4-甲氧基-3-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯甲酸-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙酯(中間體A32)向胺(中間體A31,11.75g,0.022mol)的吡啶(150mL)溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(5.88g,0.033mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí),然后加入水(600mL)。攪拌1.5小時(shí)后,將固體收集、水(1L)洗、干燥,得到10.4g(82%)題述化合物(硫醇)。
4-甲氧基-3-({5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基)甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;?苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺?;?乙酯(中間體A33)在研缽中用研杵研磨無(wú)水碳酸鉀(5.38g,0.039mol),然后將其加入至硫醇(中間體A32,10.2g,0.0177mol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。向混合物中加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(4.13g,0.186mol)。2小時(shí)后向反應(yīng)物中加入150mL含25%異丙醇的二氯甲烷。反應(yīng)物用水(2×75mL)和鹽水(1×75mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到棕色油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,40%乙酸乙酯/己烷->乙酸乙酯)純化,得到11g(96%)泡沫狀的題述化合物(硫醚)。
4-甲氧基-3-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺酰基}苯并咪唑基)磺?;鵠苯甲酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中間體A34)將硫醚(中間體A33,10.77g,0.0166mol)溶于四氫呋喃(200mL)中,并在冰箱中儲(chǔ)存1小時(shí)。加入冷的間氯過(guò)氧苯甲酸(5.1g,70%,0.0207mol)的四氫呋喃(100mL)溶液后,將反應(yīng)混合物放回至冰箱中并儲(chǔ)存過(guò)夜。用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應(yīng)混合物,用5%偏亞硫酸氫鈉(3×100mL)、飽和碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。有機(jī)層通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮。濃縮物通過(guò)快速色譜法(硅膠,50%乙酸乙酯/己烷->4%甲醇/乙酸乙酯)純化,得到5.7g(52%)泡沫狀的題述化合物(亞砜)。
4-甲氧基-3-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠苯甲酸鈉鹽(化合物5)將亞砜(中間體A34,5.52g,0.0083mol)溶于乙腈(45mL)、異丙醇(15mL)與水(30mL)的混合物,向該溶液中加入碳酸氫鈉(0.837g,0.00996mol)。所得混合物在78℃下加熱45分鐘,減壓濃縮得到泡沫體。將所述泡沫體與含2%甲醇的二氯甲烷研制,得到4.5g固體。將固體溶于水(150mL),然后加入含4%甲醇的氯仿(100mL)混合物,用3M鹽酸(3mL)酸化。用含4%甲醇的氯仿(2×100mL)萃取水層。合并的有機(jī)層水(1×100mL)洗,減壓濃縮至恒重,得到3.6g泡沫體。將所述泡沫體溶于甘醇二甲醚(100mL)中并加入0.2N氫氧化鈉(7.45mL)。所得混合物減壓濃縮,與乙醚(50mL)研制,干燥后得到2.45g固體。將所述固體溶于熱的二氯甲烷中,趁熱過(guò)濾,減壓濃縮得到1.8g(43%)題述化合物。
1H NMR(300MHz)δ9.15(s,1H),8.55(s,1H),8.25(dd,1H),7.45-7.25(m,2H),6.9(m,2H),5.05(q,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.8(s,3H),2.45(s,3H),2.35(s,3H)。
反應(yīng)路線圖72,2-二甲基-3-(甲苯磺?;?丙酸甲酯(中間體A35)將2,2-二甲基-3-羥基丙酸甲酯(100g,0.76mol)、4-甲苯磺酰氯(151g,0.80mol)、4-二甲基氨基吡啶(4.6g,0.038mol)與吡啶(200mL)的混合物攪拌20小時(shí),然后用200mL甲苯稀釋,攪拌30分鐘后過(guò)濾。濾液減壓濃縮至250mL,用100mL甲苯稀釋,過(guò)濾并濃縮。將殘余物懸浮于200mL己烷中,減壓下除去溶劑以得到題述化合物,所需產(chǎn)品(235g,100%)被微量4-甲苯磺酰氯污染。
2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯(中間體A36)將2,2-二甲基-3-(4-甲苯磺?;?丙酸甲酯(中間體A35,80g,0.28mol)、苯酚(28g,0.029mol)、碳酸鉀(58g,0.42mol)與250mLN,N-二甲基乙酰胺的混合物攪拌并加熱回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物,用乙酸乙酯稀釋,并將其倒入水中。有機(jī)相水洗,減壓濃縮。將殘余物溶于己烷中,用水和1M氫氧化鈉洗滌,再用一份水洗滌。15毫米汞柱(34~37℃)下蒸餾濃縮的溶液,得到25g(42%)2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯。
3-(4-氯磺酰基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A37)將2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯(中間體A36,36g,0.17mol)滴入快速攪拌的氯磺酸中,滴加時(shí)間60分鐘,滴加過(guò)程保持-5℃?;旌衔锷潦覝兀^續(xù)攪拌90分鐘,然后將其倒入快速攪拌的冷的二氯甲烷(250mL)與甲醇(30mL)的混合物中?;旌衔镌诶鋮s條件下攪拌30分鐘,然后室溫?cái)嚢?0分鐘。用數(shù)份冰-水洗滌。合并的水層用少量二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌,硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑,殘余物與己烷攪拌,過(guò)濾收集得到19g(36%)題述化合物(磺酰氯)。
3-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;?苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A38)將磺酰氯(中間體A37,18.4g,0.06mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(8.4g,0.05mol)和吡啶(500mL)混合,室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物,將殘余物在1.5M鹽酸(300mL)與乙酸乙酯(300mL)之間分配。水層分離,用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(2×150mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓濃縮得到橙色油狀殘余物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,己烷->35%乙酸乙酯/己烷)純化,得到20.8g(95%)乳油狀的題述化合物(硝基-磺酰胺)。
3-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A39)將硝基磺酰胺(中間體A38,20.6g,0.047mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液與雷尼鎳(1.5g)攪拌15分鐘,通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾,然后用氧化鉑(IV)(0.5g)氫化過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到16.3g(85%)泡沫狀的題述化合物(胺)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A40)向胺(中間體A39,16.1g,0.0395mol)的吡啶(200mL)溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(10.56g,0.0592mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后加入水(2.5L)。攪拌1小時(shí)后,將固體收集、水(3L)洗、干燥,得到16.5g(93%)棕褐色固體狀的題述化合物(硫醇)。
3-(4-{[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑基]磺?;鶀苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(中間體A41)向硫醇(中間體A40,16.2g,0.036mol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入碳酸鉀(10.93g,0.079mol)?;旌衔镏屑尤?-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物固體(8.39g,0.0378mol)。1小時(shí)后向反應(yīng)中加入800mL含25%異丙醇的二氯甲烷混合物。反應(yīng)物水(2×400mL)洗。合并的水層用100mL含25%異丙醇的二氯甲烷反萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1×400mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂(20g)干燥,減壓濃縮得到油狀物。所述油狀物靜置固化,用含25%乙酸乙酯的己烷(200mL)研制。將題述化合物產(chǎn)品(硫醚)收集并干燥得到20.2g(93%)。
3-[4-({5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5,-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸鋰鹽(中間體A42)向硫醚(中間體A41,9.58g,0.016mol)的甘醇二甲醚(800mL)溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(240mL),加入時(shí)間30分鐘。3.5小時(shí)后加入乙酸(28.8g)調(diào)pH約6.5。減壓除去大部分甘醇二甲醚。殘余物中加入水(250mL),混合物用二氯甲烷(2×125mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮。向殘余物(10g)的二氯甲烷溶液中加入0.5M氫氧化鋰溶液(100mL),然后加入鹽水(100mL)。所得混合物攪拌30分鐘,固體收集、水(50mL)洗、干燥,得到4.1g(43%)題述化合物鋰鹽(硫醚)。
3-[4-({5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基亞磺?;?苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸(中間體A43)將硫醚的鋰鹽(中間體A42,4.02g,0.0068mol)溶于四氫呋喃(250mL)中,冰箱中冷卻1小時(shí)。加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(5.03g,0.0204mol)后,將所得混合物放回至冰箱中并儲(chǔ)存過(guò)夜。用乙酸乙酯(600mL)稀釋反應(yīng)混合物,用5%偏亞硫酸氫鈉(3×150mL)、水(2×150mL)和鹽水(2×150mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到固體殘余物。所述固體通過(guò)快速色譜法(硅膠,乙酸乙酯)純化,得到1.3g(29%)泡沫狀的題述化合物(亞砜)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}-2,2-二甲基丙酸鈉鹽(化合物6)將1N氫氧化鈉(2mL)加入至亞砜(中間體A43,1.2g,0.002mol)的甘醇二甲醚(25mL)溶液中。所得混合物減壓濃縮得到固體殘余物。將所述固體殘余物與乙酸乙酯(25mL)研制。將產(chǎn)品收集并干燥,得到1.05g(85%)灰白色固體狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz)(d6-DMSO)δ8.1-7.9(AB,4H),7.35(d,1H),7.25(3d,3H),5.1-4.8(AB,2H),3.9(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),1.1(s,6H)。
反應(yīng)路線圖8制備硝基磺酰胺中間體A45的方法12-(4-氨磺?;窖趸?乙酸甲酯(中間體A44)在裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的2L三口燒瓶中放入磺酰氯(中間體A22,68.77g,0.26mol)的甲醇(650mL)溶液,升溫至30℃獲得溶液。向所述溶液中加入甲醇銨(159mL,4.9M)。室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí),然后在冰箱中儲(chǔ)存4小時(shí)。固體收集,用甲醇(100mL)和己烷(300mL)洗滌,干燥后得到55g(86%)白色固體狀的題述化合物(磺酰胺)。
3-氟-4-硝基茴香醚在冰水浴中冷卻3-氟-4-硝基苯酚(75g,0.48mol)的丙酮(700mL)溶液。然后加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一碳烯(145g,0.96mol),加入時(shí)間約5分鐘。最后加入碘代甲烷(135g,0.96mol),加入時(shí)間10分鐘?;旌衔锸覝?cái)嚢?6小時(shí)。再加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一碳烯(73g,0.48mol)和碘代甲烷(68g,0.48mol),混合物升溫至50℃1小時(shí)。過(guò)濾除去固體后,將濃縮的濾液與乙酸乙酯和1M鹽酸混合。有機(jī)層用鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌,濃縮,在含1%乙酸乙酯的己烷中攪拌。將所得固體收集并干燥,得到72g(88%)題述化合物。
2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙酸甲酯(中間體A45)將磺酰胺(中間體A44,44.6g,0.18mol)、碳酸鉀(41.4g,0.3mol)、3-氟-4-硝基茴香醚(25.65g,0.15mol)和N,N-二甲基乙酰胺(250mL)加熱回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入碎冰(800g)與水(400mL)的混合物中。所得混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1×200mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,己烷->50%乙酸乙酯/己烷)純化,得到9.4g(16%)黃色固體狀的題述化合物(硝基磺酰胺)。
制備硝基磺酰胺中間體A45的方法22-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙酸甲酯(中間體A46)將磺酰氯固體(中間體A22,29.1g,0.11mol)分批加入至間氨基苯甲醚(12.3g,0.1mol)的吡啶(250mL)溶液中。所得混合物在室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冷的3M鹽酸(1L)溶液中,并攪拌30分鐘。將粉紅色固體收集、水洗并干燥,得到33g(94%)磺酰胺。
2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙酸甲酯(中間體A45)-10℃下將冷的硝酸(90mL,70%)與乙酸(140mL)的混合物加入至磺酰胺(中間體A46,31.59g,0.09mol)的二氯甲烷(750mL)溶液中,加入時(shí)間15分鐘。3.5小時(shí)后將水(1L)加入反應(yīng)混合物中。有機(jī)層分離,用水(1×300mL)、飽和碳酸氫鈉(1×300mL)和鹽水(1×300mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到40g深棕色油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,30%乙酸乙酯/己烷->乙酸乙酯)純化,得到19.2g殘余物,該殘余物與乙酸乙酯研制后得到7.5g(21%)題述化合物(硝基磺酰胺)。
2-(4-{[(2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯(中間體A47)將硝基磺酰胺(中間體A45,17.5g,0.0044mol)的四氫呋喃(700mL)溶液用雷尼鎳(2g)處理15分鐘,通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾,然后用氧化鉑(IV)(1.5g)氫化直至氫氣吸收停止。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到16.2g(100%)棕褐色固體狀的題述化合物(胺)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸甲酯(中間體A48)將胺(中間體A47,16g,0.0437mol)溶于吡啶(200mL)中。向所述溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(11.68g,0.0655mol),室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水(400mL),攪拌1小時(shí)。將所得固體收集、水(600mL)洗、干燥,得到16.9g(95%)題述化合物(硫醇)。
2-[4-({6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-35-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;?苯氧基]乙酸甲酯(中間體A49)在研缽中用研杵研磨無(wú)水碳酸鉀(12.45g,0.09mol),然后將其加入至硫醇(中間體A48,16.7g,0.041mol)的N,N-二甲基甲酰胺(275mL)溶液中。向混合物中加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(9.56g,0.043mol)。1小時(shí)后加入水(1L),室溫下再攪拌15分鐘。固體收集、水(1L)洗、干燥,得到20.3g(89%)題述化合物(硫醚)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基亞磺?;?苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸甲酯(中間體A50)將硫醚(中間體A49,20.05g,0.036mol)溶于四氫呋喃(350mL)中,冰箱中儲(chǔ)存1小時(shí)。加入冷的間氯過(guò)氧苯甲酸(11.6g,70%,0.047mol)的四氫呋喃(150mL)溶液后,將反應(yīng)混合物放回至冰箱中并儲(chǔ)存過(guò)夜。用乙酸乙酯(750mL)稀釋反應(yīng)混合物,用5%偏亞硫酸氫鈉(2×200mL)洗滌,用飽和碳酸氫鈉(2×200mL)和鹽水(2×200mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮。濃縮物通過(guò)快速色譜法(硅膠,己烷->乙酸乙酯)純化,得到14.5g泡沫體。將所述泡沫體與含35%乙酸乙酯的己烷研制,得到13g(63%)白色固體狀的題述化合物(亞砜)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺酰基]苯氧基}乙酸鈉鹽(化合物7)將0.1N的氫氧化鈉(20mL)溶液加入至亞砜(中間體A50,11.46g,0.02mol)的甘醇二甲醚(750mL)溶液中。所得混合物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。合并的有機(jī)層用1∶1的水-鹽水(200mL)反萃取。合并的水層用3M鹽酸(20mL)酸化。加入鹽水(200mL)后,所得溶液用乙酸乙酯(5×250mL)萃取。合并的有機(jī)層通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到固體殘余物。將所述固體殘余物與乙酸乙酯(100mL)研制。產(chǎn)品收集并干燥,得到4.5g(40%)2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺酰基}苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酸(亞砜酸)。
向亞砜酸(4.47g,0.008mol)的甘醇二甲醚(75mL)懸浮液中加入碳酸氫鈉(0.672g,0.008mol)的水(50mL)溶液。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(2×25mL)反萃取。將合并的水層冷凍干燥,得到4.1g(88%)題述化合物。
1H NMR(D2O,300MHz)δ7.65(t,3H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.7(m,3H),4.7-4.5(AB,2H),4.65(結(jié)晶水),4.15(s,2H),3.5(s,3H),3.35(s,3H),1.5(s,3H),1.75(s,3H)。
反應(yīng)路線圖93-[4-(氯磺酰基)苯基]丙酸(中間體A51)-5℃至0℃下將3-苯基丙酸(45g,0.3mol)固體分批加入至氯磺酸(174.75g,100mL,1.5mol)中,加入時(shí)間45分鐘。1小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入劇烈攪拌的碎冰(500g)中。30分鐘后將白色固體收集、水(1.5L)洗、干燥,得到兩種異構(gòu)體共12g。所需異構(gòu)體通過(guò)快速色譜法(硅膠,50%乙酸乙酯/己烷->1%甲醇/乙酸乙酯)分離,得到9g(12%)題述化合物。
3-(4-氯磺?;交?丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中間體A52)3-[4-(氯磺?;?苯基]丙酸(中間體A51,8.2g,0.033mol)與亞硫酰氯(23.56g,0.198mol)的混合物回流1小時(shí)。先大氣壓后減壓下將過(guò)量的亞硫酰氯蒸餾除去,得到9g?;扔蜖钗?。室溫下向于二氯甲烷(25mL)中的?;?9g)與2-(對(duì)甲苯磺?;?乙醇(6.28g,0.0313mol)的混合物中加入三乙胺(3.33g,0.033mol)。TLC(乙酸乙酯)顯示1小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)混合物用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,己烷->50%乙酸乙酯/己烷)純化,得到7.5g(56%)白色固體狀的題述化合物(磺酰氯酯)。
3-(4-{[(4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺?;鶀苯基)丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中間體A53)將磺酰氯(中間體A52,7.75g,0.018mol)、4-甲氧基-2-硝基苯胺(3.02g,0.018mol)和吡啶(60mL)混合,室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物,將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中,用3M鹽酸(2×75mL)和鹽水(1×100mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到紅色油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,15%乙酸乙酯/己烷->乙酸乙酯)純化,得到7.7g(76%)紅色粘性油狀物的題述化合物(硝基磺酰胺)。
3-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸-2-(4-甲基苯基磺?;?乙酯(中間體A54)將硝基磺酰胺(中間體A53,7.47g,0.0133mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液與雷尼鎳(3g)攪拌15分鐘,通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾,然后用氧化鉑(IV)(0.25g)氫化過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到6.85g(97%)淺黃色泡沫狀的題述化合物(胺)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯基}丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中間體A55)向胺(中間體A54,6.7g,0.0126mol)的吡啶(100mL)溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(3.37g,0.0189mol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(150mL)稀釋,用3∶1的二氯甲烷/異丙醇(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1×100mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到8g粘性油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,20%乙酸乙酯/己烷->75%乙酸乙酯/己烷)純化,得到5.8g(80%)淺黃色泡沫狀的題述化合物(硫醇)。
3-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;?苯基]丙酸-2-(4-甲基苯基磺酰基)乙酯(中間體A56)在研缽中用研杵研磨無(wú)水碳酸鉀(3.04g,0.022mol),然后將其加入至硫醇(中間體A55,5.74g,0.01mol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(2.33g,0.0105mol)。2小時(shí)后將100mL含25%異丙醇的二氯甲烷加入至反應(yīng)混合物中。然后用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌反應(yīng)物,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到淺棕色油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,20%乙酸乙酯/己烷->75%乙酸乙酯)純化,得到6.47g(100%)泡沫狀的題述化合物(硫醚)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基亞磺?;?苯并咪唑基)磺?;鵠苯基}丙酸-2-(4-甲基苯基磺?;?乙酯(中間體A57)將硫醚(中間體A56,6.47g,0.01mol)溶于四氫呋喃(100mL)中,冰箱中儲(chǔ)存1小時(shí)。加入冷的間氯過(guò)氧苯甲酸(3.08g,70%,0.0125mol)的四氫呋喃(50mL)溶液后,將反應(yīng)混合物放回至冰箱中并儲(chǔ)存過(guò)夜。然后用乙酸乙酯(250mL)稀釋反應(yīng)混合物,用5%偏亞硫酸氫鈉(2×100mL)、飽和碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。有機(jī)層通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮。濃縮物通過(guò)快速色譜法(硅膠,25%乙酸乙酯/己烷->1%甲醇/乙酸乙酯)純化,得到3.8g(57%)白色泡沫狀的題述化合物(亞砜)。
3-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺酰基]苯基}丙酸鈉鹽(化合物8)將亞砜(中間體A57,3.71g,0.005mol)溶于乙腈(30mL)、異丙醇(10mL)與水(20mL)的混合物,向該溶液中加入碳酸氫鈉(0.5g,0.006mol)。所得混合物在78℃下加熱60分鐘,減壓濃縮得到玻璃狀固體。將該產(chǎn)物溶于含2%甲醇的二氯甲烷(75mL)中,過(guò)濾除去不溶物,然后減壓濃縮得到3.45g棕褐色泡沫體。將所述泡沫體溶于水(25mL)中,并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。水層減壓濃縮,得到1.35g(54%)棕褐色固體狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz)(D2O)δ7.75-7.5(m,4H),7.15(d,2H),6.9-6.75(m,2H),4.8-4.6(dd,2H),4.7(s,結(jié)晶水),3.6(s,3H),3.4(s,3H),2.65(t,2H),2.2(t,2H),1.9(s,3H),1.85(s,3H)。
化合物9反應(yīng)路線圖10N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺將間氨基苯甲醚(50g,0.406mol)加入至乙酸(25mL)中,并在冰浴中冷卻。攪拌下滴加乙酸酐(45.6g,0.447mol),滴加時(shí)間10分鐘。攪拌所得混合物并升至室溫。1.5小時(shí)后將混合物減壓濃縮直至結(jié)晶開(kāi)始。將晶體收集,通風(fēng)櫥中風(fēng)干過(guò)夜,最后在干燥器中干燥得到66.5g(99%)N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。
N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酰胺(中間體A58)將N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(14.23g,0.086mol)溶于乙腈(200mL)中,并冷卻至0℃。分四次加入四氟硼酸硝鎓固體(14.79g,0.106mol)。每次加入過(guò)程中溫度均升至約5℃,且在每次加入步驟之間降至0℃。最后一次加入四氟硼酸硝鎓后,向反應(yīng)混合物中加入水(200mL),混合物減壓濃縮得到約200mL黑色油狀物。將所述黑色油狀物溶于二氯甲烷(200mL)中,然后水(6×150mL)洗。有機(jī)層減壓濃縮,干燥以得到16.1g深紅色油狀物。所述深紅色油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,25%乙酸乙酯/己烷)純化,得到4.53g(27%)粗產(chǎn)品。將所述粗產(chǎn)品與25%的乙酸乙酯/己烷研制,得到3.0g(17%)題述化合物。
5-甲氧基-2-硝基苯胺(中間體A59)將N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酰胺(中間體A58,3.62g,0.0173mol)加入至6N HCl(20mL)中,加熱至回流,然后冷卻。將反應(yīng)混合物過(guò)濾,濾液用1N NaOH和飽和碳酸氫鈉堿化,然后用乙酸乙酯萃取。固體在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。將兩層乙酸乙酯層合并,水洗兩次。乙酸乙酯層減壓濃縮,干燥,得到2.92g(100%)題述化合物。
2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙酰胺(中間體A60)將5-甲氧基-2-硝基苯胺(中間體A59,5.1g,0.030mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(150mL)中。向混合物中加入叔丁醇鉀(4.0g,0.034mol)并且攪拌1小時(shí)。然后加入磺酰氯(10.0g,0.035mol),反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將水緩慢加入至反應(yīng)混合物中以使產(chǎn)品結(jié)晶出來(lái)。固體收集、真空干燥,得到6.6g棕色固體。所述固體用丙酮重結(jié)晶,得到3.5g(31%)題述化合物。
2-(4-{[(2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙酰胺(中間體A61)在N,N-二甲基乙酰胺中用氧化鉑(IV)催化劑(0.2g)氫化2-(4-{[(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙酰胺(中間體A60,2.0g,0.0052mol)直至氫氣吸收停止。過(guò)濾除去催化劑,減壓濃縮所得混合物。將所得固體與乙酸乙酯研制,得到1.7g(93%)題述化合物(“氨基磺酰胺”)。
2-{4-[(6-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酰胺(中間體A62)將氨基磺酰胺(中間體A61,11.1g,0.032mol)和吡啶(220mL)溶于220mL二氯甲烷中。然后加入硫代羰基二咪唑,反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后開(kāi)始形成沉淀,將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物過(guò)濾,固體用二氯甲烷(2×50mL)洗滌,風(fēng)干得到10.55g題述化合物(硫代苯并咪唑,85%)。
2-[4-({6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;?苯氧基]乙酰胺(中間體A63)在160mL二甲基甲酰胺中將硫代苯并咪唑(中間體A62,12.2g,0.031mol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸化物(6.9g,0.031mol)和碳酸鉀(9.4g,0.068mol)混合。向所述溶液中加入120mL水,產(chǎn)物在5分鐘之內(nèi)開(kāi)始從溶液中沉淀出來(lái)。8小時(shí)后將反應(yīng)物過(guò)濾,固體用水(2×300mL)和丙酮(1×200mL)洗滌,得到12g題述化合物(硫醚,71%)。
1-(4-甲氧基甲酰胺基苯磺酰基)-6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑(化合物9)室溫下將溶于20mL THF的間氯過(guò)氧苯甲酸加入至硫醚(中間體A63,6.0g,0.011mol)溶于960mL THF的溶液中。105分鐘后用200mL 5%偏亞硫酸氫鈉和800mL水稀釋所述溶液。層分離,水層用氯化鈉飽和,層再次分離。最后用200mL乙酸乙酯萃取水相,有機(jī)層備用。將THF層合并,真空下濃縮得到的水性漿狀物(aqueous slurry)用上述乙酸乙酯溶液萃取。然后將有機(jī)層直接加入快速硅膠柱中。所述柱用乙酸乙酯至5%甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脫,得到4.05g(66%)題述化合物。
1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.9(s,3H),4.6(s,2H),4.8-5.2(AB,4H),7.0-8.3(m,10H)。
反應(yīng)路線圖112-氨基甲?;籽趸窖趸阴0?中間體A64)將鄰苯二酚(100g,0.91mol)與2-氯乙酰胺(178.6g,1.91mol)的丙酮(1.5L)溶液與碳酸鉀(263.6g,1.91mol)和碘化鈉(28.6g,0.191mol)混合,并且加熱回流過(guò)夜?;旌衔镉?.5L水稀釋,將所得固體收集、水洗、與丙酮研制,干燥后得到146.8g(72%)題述化合物。
2-氨基甲?;籽趸?4-氯磺?;窖趸阴0?中間體A65)將2-氨基甲酰基甲氧基苯氧基乙酰胺(中間體A64,112g,0.50mol)分批加入至快速攪拌的氯磺酸(582.5g,5.0mol)中,加入時(shí)間15分鐘,并且冷卻至0℃。然后加入二氯甲烷(120mL),混合物在60℃-70℃浴中加熱3小時(shí)。將混合物緩慢倒入1.5Kg碎冰中,加入水(500mL)。將所得固體收集、用水和丙酮洗滌,再懸浮于丙酮中、過(guò)濾、用丙酮洗滌,風(fēng)干得到125g(77%)題述化合物。
2-氨基甲?;籽趸?4-氨基磺?;窖趸阴0?中間體A66)將2-氨基甲?;籽趸?4-氯磺?;窖趸阴0?中間體A65,12.9g,0.040mol)溶于甲醇銨中,并攪拌16小時(shí)。抽壓除去溶劑,殘余物在水中結(jié)晶。將所得固體用熱水洗滌并后再用數(shù)份水洗滌。題述化合物產(chǎn)品稱重8.6g(71%)。
3-氟-4-硝基茴香醚在冰水浴中冷卻3-氟-4-硝基苯酚(75g,0.48mol)的丙酮(700mL)溶液。然后加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一碳烯(145g,0.96mol),加入時(shí)間約5分鐘。最后加入碘代甲烷(135g,0.96mol),加入時(shí)間10分鐘?;旌衔锸覝?cái)嚢?6小時(shí)。再加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一碳烯(73g,0.48mol)和碘代甲烷(68g,0.48mol),混合物升溫至50℃1小時(shí)。過(guò)濾除去固體后,將濃縮的濾液與乙酸乙酯和1M鹽酸混合。有機(jī)層用鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌,濃縮,在含1%乙酸乙酯的己烷中攪拌。將所得的3-氟-4-硝基茴香醚固體(72g,88%)收集并風(fēng)干。
2-氨基甲?;籽趸?4-{(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基磺?;鶀苯氧基乙酰胺(中間體A67)將4-氨基磺酰基-2-氨基甲?;籽趸窖趸阴0?中間體A66,12.1g,0.040mol)、碳酸鉀(11.0g,0.80mol)和二甲基乙酰胺(160mL)加熱回流,同時(shí)滴入于40mL二甲基乙酰胺中的3-氟-4-硝基茴香醚(6.84g,0.040mol),滴加時(shí)間40分鐘。再回流30分鐘后,使混合物冷卻過(guò)夜。然后用200mL水稀釋,再用另外的水過(guò)濾。濾液調(diào)pH至5,將所得固體收集并水洗。風(fēng)干后,題述化合物產(chǎn)品稱重15g(80%)。
2-氨基甲?;籽趸?4-{(5-甲氧基-2-氨基苯基)氨基磺?;鶀苯氧基乙酰胺(中間體A68)用氧化鉑(0.50g,0.0022mol)作催化劑氫化100mL二甲基乙酰胺中的2-氨基甲酰基甲氧基-4-{(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基磺?;鶀苯氧基乙酰胺(中間體A67,14g,0.031mol)。過(guò)濾除去催化劑后,將混合物在高真空度下濃縮。殘余物繼續(xù)與1∶1的己烷∶乙酸乙酯和2∶1的二氯甲烷∶己烷研制。收集的題述化合物固體風(fēng)干后稱重12.8g(97%)。
2-氨基甲?;籽趸?4-[{6-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基}磺酰基]苯氧基乙酰胺(中間體A69)將吡啶(100mL)中的2-氨基甲?;籽趸?4-{(2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基磺酰基}苯氧基乙酰胺(中間體A68,12.7g,0.030mol)與吡啶(50mL)中的硫代羰基二咪唑(8.0g,0.045mol)混合。約18小時(shí)后,將混合物在高真空度下濃縮。殘余物與含10mL吡啶的400mL水混合,并攪拌過(guò)夜。將所得固體收集、水洗、與丙酮研制。干燥后題述化合物產(chǎn)品稱重11.3g(81%)。
1-(3,4-二甲氧基甲酰胺基苯磺?;?-6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑(中間體A70)將2-氨基甲?;籽趸?4-[{6-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基}磺?;鵠苯氧基乙酰胺(中間體A69,11.2g,0.024mol)與碳酸鉀(7.3g,0.053mol)和二甲基甲酰胺(200mL)混合。然后加入于200mL二甲基甲酰胺中的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(5.3g,0.024mol)。15分鐘后用400mL水稀釋混合物。3.5小時(shí)后將所得題述化合物固體收集、水洗、風(fēng)干,得到13.7g(93%)。
2-氨基甲酰基甲氧基-4-{[6-甲氧基-2-({4-甲氧基-3,5-二甲基[2-吡啶基]}甲基亞磺?;?苯并咪唑基]磺?;鶀苯氧基乙酰胺(化合物10)
將1-(3,4-二甲氧基甲酰胺基苯磺?;?-6-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑(中間體A70,6.15g,0.0100mol)溶于溫的乙酸(50mL)中。將所述溶液浸于冰-水浴中,并且加入冷的單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂水合物(5.88,84%,0.0100mol)的乙酸(50mL)溶液。34分鐘后用含110mL濃氫氧化銨的600mL冰水稀釋混合物。將混合物浸在冰浴中攪拌30分鐘,室溫下再攪拌30分鐘。將所得固體收集、用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌、懸浮于甲醇中,再次收集,用甲醇洗滌。由此所獲得的3.8g與2.3g以類似方式得到的物質(zhì)合并,用熱的甲醇洗滌,用二甲基乙酰胺/甲醇重結(jié)晶,得到5.0g(44%合并)題述化合物。
NMR(300MHz)(d6-DMSO)δ7.9-7.0(復(fù)合,11H);5.1-4.8(AB,2H);4.6(s,2H);4.5(s,2H);3.9(s,3H);3.7(s,3H);2.3(s,3H);2.2(s,3H)。
化合物11反應(yīng)路線圖126-(2-苯氧基乙酰基氨基)己酸甲酯(中間體A71)向溶于四氫呋喃(210mL)的苯氧基乙酸(50.0g,0.33mol)中緩慢加入1,1′-羰基二咪唑(56.0g,0.35mol)與四氫呋喃(30mL)。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后,立刻加入三乙胺(92mL,0.66mol)。然后分批加入6-氨基己酸甲酯鹽酸化物(66.0g,0.36mol),加入時(shí)間20分鐘。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜,50℃下加熱20分鐘,然后室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮,將其加入至1N鹽酸(750mL)中,并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有機(jī)層用1N鹽酸(1×100mL)和水(1×100mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得到黃色油狀物。NMR分析表明有苯氧基乙酸存在。將濃縮物溶于甲苯(450mL)中,并且與25%碳酸氫鈉(200mL)攪拌15分鐘。有機(jī)層通過(guò)1PS紙過(guò)濾,減壓濃縮,用己烷稀釋,然后再次濃縮,得到76.89g(84%)黃色油狀的題述化合物(酰胺)。
6-{2-[4-氯磺?;窖趸鵠乙?;被鶀己酸甲酯(中間體A72)向反應(yīng)燒瓶中加入氯磺酸(20.9g,12mL,0.179mol),并用冰-甲醇浴冷至-10℃。向攪拌的反應(yīng)混合物中分批加入酰胺(中間體A71,10.0g,0.036mol)固體,加入時(shí)間30分鐘。用二氯甲烷(30mL)稀釋反應(yīng)混合物,并加熱至40℃30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入快速攪拌的冰中。水層用二氯甲烷(2×25mL)萃取,合并的有機(jī)層水(1×15mL)洗、通過(guò)1PS紙干燥,減壓濃縮得到11.58g(85%)黃色油狀的題述化合物(磺酰氯)。
6-[2-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)苯氧基)乙?;被鵠己酸甲酯(中間體A73)向4-甲氧基-2-硝基苯胺(8.9g,0.053mol)的吡啶(120mL)溶液中加入磺酰氯(中間體A72,20.0g,0.055mol)的吡啶(80mL)溶液。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后,反應(yīng)混合物減壓濃縮,并在乙酸乙酯(125mL)與1.2N鹽酸(150mL)之間分配。層分離,水層用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(40mL)洗滌,通過(guò)1PS紙過(guò)濾,減壓濃縮,用含少量乙酸乙酯的二氯甲烷吸收,再次濃縮得到24.4g紅色油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,己烷∶乙酸乙酯(9∶1)->乙酸乙酯)純化,得到20.7g橙色油狀物粗產(chǎn)品。將所述油狀物與含20%乙酸乙酯的己烷研制,得到17.1g(63%)黃色固體狀的題述化合物硝基磺酰胺。
6-[2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙?;被鵠己酸甲酯(中間體A74)將硝基磺酰胺(中間體A73,7.0g,0.014mol)的乙酸乙酯(160mL)溶液與雷尼鎳(0.75g)攪拌30分鐘,通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾,然后用氧化鉑(IV)(0.15g)氫化過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到6.58g(98%)橙色泡沫狀的題述化合物(胺)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙?;被?己酸甲酯(中間體A75)向胺(中間體A74,6.5g,0.014mol)的吡啶(100mL)溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(3.6g,0.020mol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物倒入快速攪拌的水(1L)中,并攪拌3小時(shí)。將固體收集、水(3×100mL)洗,用橡膠擋板(rubber dam)充分按壓,風(fēng)干得到5.83g(80%)棕褐色固體狀的題述化合物(硫醇)。
6-{2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;?苯氧基]乙酰基氨基}己酸甲酯(中間體A76)向硫醇(中間體A75,5.5g,0.011mol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碳酸鉀(3.3g,0.024mol)。反應(yīng)混合物劇烈攪拌10分鐘,并加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(2.5g,0.0093mol)。1小時(shí)后將反應(yīng)混合物加入至3∶1的二氯甲烷/異丙醇(280mL)中,并且水(2×150mL)洗。合并的水層用3∶1的二氯甲烷/異丙醇(40mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(150mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、減壓濃縮,得到6.5g固體。將所述固體與3∶1的己烷/乙酸乙酯研制20分鐘然后收集,得到6.30g(85%)棕褐色固體狀的題述化合物(硫醚甲酯)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酰基氨基)己酸甲酯(化合物11)將硫醚甲酯(中間體A76,1.0g,0.0015mol)溶于四氫呋喃(30mL)中,在冰箱中靜置1.5小時(shí)。加入間氯過(guò)氧苯甲酸(0.46g,0.0019mol)后,將反應(yīng)混合物放回至冰箱中過(guò)夜。用乙酸乙酯(75mL)稀釋反應(yīng)混合物,用5%偏亞硫酸氫鈉(2×50mL)、5%碳酸氫鈉(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)相通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮。濃縮物通過(guò)快速色譜法(硅膠,己烷∶乙酸乙酯(1∶4)->甲醇∶乙酸乙酯=5∶95)純化,得到0.64g(64%)黃色泡沫狀的題述化合物。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2(s,1H),8.1-7.8(m,3H),7.0-7.3(m,4H),6.5(br t,1H),5.1(未解析q,2H),4.5(s,2H),3.8(s,6H),3.65(s,3H),3.3(q,2H),2.3(m,8H),1.6(m,4H),1.35(m,2H)。
反應(yīng)路線圖133,5-二甲基苯氧基乙酸(中間體A77)在裝有機(jī)械攪拌器和冷凝管的2L三口燒瓶中加入氫氧化鈉(168g,4.2mol)的水(1L)溶液。加入3,5-二甲基苯酚(146.4g,1.2mol),將所得混合物攪拌得到溶液。加入氯乙酸(226.8g,2.4mol),所得混合物在蒸氣浴上加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰-水浴中冷卻,用濃鹽酸(150mL)與碎冰(100g)的混合物酸化。攪拌30分鐘后收集固體,水(500mL)洗并懸浮于己烷(1L)中。懸浮液攪拌1小時(shí),固體收集、風(fēng)干,得到162g(75%)3,5-二甲基苯氧基乙酸。
6-[2-(3,5-二甲基苯氧基)乙酰基氨基]己酸甲酯(中間體A78)在裝有機(jī)械攪拌器和滴液漏斗的5L三口燒瓶中加入于二氯甲烷(1L)中的1,1′-羰基二咪唑(94.4g,0.583mol)。通氬氣條件下加入3,5-二甲基苯氧基乙酸(中間體A77,95.4g,0.53mol)的二氯甲烷(1250mL)溶液,加入時(shí)間60分鐘。加入三乙胺(107.1g,1.06mol),然后分五次加入6-氨基己酸甲酯鹽酸化物(101.1g,0.555mol)的二氯甲烷(250mL)懸浮液。1小時(shí)后用3M HCl(1×1L)、2M氫氧化銨(1×1L)和水(1×1L)洗滌反應(yīng)混合物。然后通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾有機(jī)相,減壓濃縮得到油狀物。將所述油狀物蒸餾,得到101.5g(62%)題述化合物(酰胺),沸點(diǎn)197-202℃(1mm)。油狀物靜置固化。
6-{2-[4-(氯磺?;?-3,5-二甲基苯氧基]乙酰基氨基}己酸甲酯(中間體A79)-10℃下向酰胺(中間體A78,30.7g,0.01mol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氯磺酸,加入速率應(yīng)保持內(nèi)部溫度為-10℃。1小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入碎冰(250g)中,所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層水(1×100mL)洗、無(wú)水硫酸鈉(20g)干燥,減壓濃縮得到17g(42%)油狀題述化合物(酰胺磺酰氯)。
6-[2-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基)乙?;被鵠己酸甲酯(中間體A80)將酰胺磺酰氯(中間體A79,16.6g,0.041mol)的吡啶(50mL)溶液加入至4-甲氧基-2-硝基苯胺(6.2g,0.037mol)的吡啶(100mL)溶液中,所得混合物室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。所得混合物減壓濃縮。向殘余物中加入1M鹽酸(500mL),用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(2×100mL)洗滌,無(wú)水硫酸鎂(7g)干燥,減壓濃縮得到紅色油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,己烷->75%乙酸乙酯/己烷)純化,得到13.3g(67%)橘黃色油狀的題述化合物(硝基磺酰胺)。
6-[2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺?;鶀-3,5-二甲基苯氧基)乙?;被鵠己酸甲酯(中間體A81)將硝基磺酰胺(中間體A80,12.89g,0.024mol)的乙酸乙酯(150mL)溶液用雷尼鎳(1.5g)處理10分鐘,通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾,然后用氧化鉑(IV)(1g)氫化過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到11g(90%)棕色泡沫狀的題述化合物(胺)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}乙酰基氨基)己酸甲酯(中間體A82)向胺(中間體A81,10.9g,0.0215mol)的吡啶(150mL)溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(5.75g,0.032mol)。所得混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜,然后將其倒入水(2L)中。用二氯甲烷萃取所得混合物。合并的有機(jī)層通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到棕色粘性油狀物。所述油狀物通過(guò)快速色譜法(硅膠,40%乙酸乙酯/己烷->乙酸乙酯)純化,得到8.8g(75%)泡沫狀題述化合物(硫醇)。
6-{2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)-3,5-二甲基苯氧基]乙?;被鶀己酸甲酯(中間體A83)通氬氣條件下,在裝有機(jī)械攪拌器的1L三口燒瓶中加入于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中的硫醇(中間體A82,8.7g,0.0158mol)。加入碳酸鉀(4.8g,0.0348mol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸化物(3.69g,0.0166mol),所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用含25%異丙醇的二氯甲烷(200mL)稀釋反應(yīng)混合物,然后水(2×100mL)洗。合并的水層用含25%異丙醇的二氯甲烷(1×100mL)反萃取。合并的有機(jī)層減壓濃縮得到油狀物。將所述油狀物與甲醇(150mL)研制,在冰箱中儲(chǔ)存2小時(shí)。固體收集、干燥,得到7.7g(70%)白色固體狀的題述化合物(硫醚)。
6-(2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基]亞磺?;鶀苯并咪唑基)磺?;鵠-3,5-二甲基苯氧基}乙酰基氧基)己酸甲酯(化合物12)將硫醚(中間體A83,1.0g,0.00143mol)溶于四氫呋喃(30mL)中,在冰箱中靜置1小時(shí)。加入間氯過(guò)氧苯甲酸(0.46g,0.0019mol)后,將反應(yīng)混合物放回至冰箱中過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(75mL)稀釋,用5%偏亞硫酸氫鈉(2×50mL)、5%碳酸氫鈉(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮。濃縮物通過(guò)快速色譜法(硅膠,50%乙酸乙酯/己烷->2%甲醇/乙酸乙酯)純化,得到0.55g(51%)白色泡沫狀的題述化合物。
1H NMR(CDCl360MHz)δ8.2(s,1H),7.5-7.0(m,3H),6.7(s,2H),6.5(br t,1H),4.8(未解析t,2H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),3.65(s,3H),3.3(q,2H),2.55(s,6H),2.3(m,8H),1.6(m,4H),1.35(m,2H)。
化合物13反應(yīng)路線圖142-[2-(氨基甲?;籽趸?苯氧基]乙酰胺(中間體A84)將鄰苯二酚(180.4g,1.64mol)與2-氯乙酰胺(338.5g,3.62mol)的丙酮(2L)溶液與碳酸鉀(500g,3.62mol)和碘化鈉(54.3g,0.362mol)混合,并且加熱回流過(guò)夜。使反應(yīng)冷卻至室溫,加入2L水使產(chǎn)品沉淀。將所得固體收集、用丙酮(3×300mL)洗滌,干燥后得到300g(82%)題述化合物。
2-[2-(氨基甲?;籽趸?-5-(氯磺?;?苯氧基]乙酰胺(中間體A85)將2-氨基甲酰基甲氧基苯氧基乙酰胺(中間體A84,112g,0.50mol)分批加入至快速攪拌的氯磺酸(582.5g,5.0mol)中,加入時(shí)間15分鐘,并且冷卻至0℃。然后加入二氯甲烷(120mL),混合物在60℃-70℃浴中加熱3小時(shí)。將混合物緩慢倒入1.5Kg碎冰中,然后加入水(500mL)。將所得固體收集、用水(3×500mL)和丙酮(3×500mL)洗滌,再懸浮于丙酮(1L)中,再次收集、用丙酮(500mL)洗滌,風(fēng)干得到125g(77%)題述化合物。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ4.5(s,4H),7.5(m,7H)。
制備2-(2-(氨基甲?;籽趸?-4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;?苯氧基)乙酰胺(中間體A87,“硝基磺酰胺”)的方法12-(2-(氨基甲?;籽趸?-4-{[(4-甲氧基苯基)氨基]磺?;鶀苯氧基)乙酰胺(中間體A86)將2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)-5-(氯磺?;?苯氧基]乙酰胺(中間體A85,161.25g,0.5mol)固體加入至對(duì)氨基苯甲醚(49.2g,0.4mol)的吡啶(3.5L)溶液中,室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用0.75M鹽酸(3L)處理,所得固體收集。用水(3×1L)和甲醇(750mL)洗滌固體,干燥后得到99g(60%)題述化合物(磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ3.6(s,3H),4.4(s,2H),4.5(s,2H),6.6-7.2(復(fù)合,7H),9.8(s,1H)。
2-(2-(氨基甲?;籽趸?-4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;?苯氧基)乙酰胺(中間體A87)將磺酰胺(中間體A86,98.16g,0.24mol)溶于熱的乙酸(1L)中,然后冷至10℃。加入硝酸(17mL,70%),加入時(shí)間30分鐘。通氬氣條件下,所得混合物在10℃下再攪拌30分鐘,室溫?cái)嚢?0分鐘。在此期間反應(yīng)混合物中有固體形成。加入水(4L),混合物攪拌1小時(shí)。將固體收集、水(3×1L)洗、干燥,得到102.5g(94%)題述化合物(硝基磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.8(s,2H),7.6(復(fù)合,10H),10.0(s,1H)。
制備2-(2-(氨基甲?;籽趸?-4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;?苯氧基)乙酰胺(中間體A87,“硝基磺酰胺”)的方法2室溫通氬氣條件下將2-[2-(氨基甲?;籽趸?-5-(氯磺?;?苯氧基]乙酰胺(中間體A85,19.35g,0.061mol)加入至4-甲氧基-2-硝基苯胺(67.2g,0.4mol)的吡啶(2L)溶液中,加入時(shí)間2小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法(硅膠,乙酸乙酯->15%甲醇/乙酸乙酯)純化,得到6.4g(23%)黃色固體狀的題述化合物(硝基磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.8(s,2H),7.6(復(fù)合,10H),10.0(s,1H)。
2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺?;鶀-2-(氨基甲?;籽趸?苯氧基)乙酰胺(中間體A88)用氧化鉑(IV)(2g)氫化硝基磺酰胺(中間體A87,100g,0.22mol)的N,N-二甲基乙酰胺(300mL)溶液直至氫氣吸收停止(4.5小時(shí))。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃纖維濾紙過(guò)濾。濾液中加入熱水(1500mL),將所得混合物在冰-甲醇浴中攪拌冷卻1小時(shí)。固體收集、水(2L)洗、干燥,得到77g(82%)棕褐色固體胺。
1H NMR(1∶1 d6-DMSOCDCl3,60MHz)δ3.7(s,3H),4.5(s,2H),4.6(s,2H),4.8(s(br),2H),6.0-7.4(復(fù)合(br),9H),8.9(s br,1H)。
2-{2-(氨基甲?;籽趸?-4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酰胺(中間體A89)將胺(中間體A88,57.1g,約0.134mol)溶于熱的N,N-二甲基乙酰胺(270mL)和吡啶(350mL)中。向所述熱溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(30g,0.168mol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液。反應(yīng)物在室溫通氬氣條件下攪拌。1小時(shí)后反應(yīng)混合物減壓濃縮。將冷水(2L)加入至殘余物中,混合物攪拌1小時(shí)。將所得固體收集、水(2L)洗、干燥,得到53g(85%)題述化合物(硫醇)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),6.8-7.7(復(fù)合(br),10H)。
2-[2-(氨基甲?;籽趸?-4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺?;?苯氧基]乙酰胺(中間體A90)在研缽中用研杵研磨無(wú)水碳酸鉀(37.3g,0.27mol),然后將其加入至硫醇(中間體A89,52g,0.11mol)的N,N-二甲基甲酰胺(1L)溶液中。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(26g,0.117mol)的N,N-二甲基甲酰胺(1L)溶液,然后加入水(2L)。所得混合物在室溫通氬氣條件下攪拌過(guò)夜。將固體收集、水(2L)洗、干燥,得到54.2g(80%)白色固體狀的題述化合物(硫醚)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)62.3(s,3H),2.4(s,3H),3.8(s,3H),3.9(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),4.8(s,2H),7.7(復(fù)合,11H)。
1-(3,4-二甲氧基甲酰胺基苯磺?;?-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?;?1H-苯并咪唑(化合物13)在裝有機(jī)械攪拌器的3L三口燒瓶中將硫醚(中間體A90,12.3g,0.02mol)懸浮于乙酸(100mL)中,蒸氣浴上加熱以獲得溶液,然后在冰-水浴中冷卻。將單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂水合物(12.96g,84%,0.022mol)懸浮于乙酸(100mL)中,攪拌至乳狀混合物,然后在冰箱中儲(chǔ)存30分鐘,再加入上述冷的混合物。所得混合物在冰-水浴中冷卻1小時(shí),然后將其加入至濃氨水(220mL)與碎冰(500g)的混合物中。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(2×150mL)和鹽水(1×150mL)洗滌,通過(guò)1PS濾紙過(guò)濾,減壓濃縮得到6g黃色殘余物。將殘余物與甲醇(25mL)研制,得到3.4g(27%)白色固體狀的題述化合物。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.6(s,2H),4.7(s,2H),5.1(s(br),2H),7.7(復(fù)合,11H)。
化合物14反應(yīng)路線圖152-[4-氯磺?;?苯氧基]乙酰胺(中間體A91)0℃下向苯氧基乙酰胺(50g,0.333mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴入氯磺酸(174.7g,1.5mol),滴加速率應(yīng)保持內(nèi)部溫度為0至+5℃(約45分鐘)。加入過(guò)程中有部分固體形成。將冷卻浴移去,反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物中的下面一層加入至劇烈攪拌的水(500mL)和碎冰(1500g)的混合物中。固體收集、水(750mL)洗,用橡膠擋板充分按壓。將固體懸浮于丙酮(100mL)中,攪拌30分鐘后收集。干燥后將白色固體狀的題述化合物分離,稱重67.3g(81%)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ4.5(s,3H),7.1-7.8(AB,4H)。
2-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯基氨基磺?;?苯氧基)乙酰胺(中間體A92)室溫通氬氣條件下,將2-[4-(氯磺?;?苯氧基]乙酰胺(中間體A91,65.87g,0.264mol)固體加入至4-甲氧基-2-硝基苯胺(27.72g,0.165mol)的吡啶(500mL)溶液中。所得混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮。向殘余物中加入0.5M鹽酸(1000mL)并攪拌30分鐘。將橙色固體收集,丙酮重結(jié)晶,得到42.8g(68%)黃色晶體狀的題述化合物(硝基磺酰胺)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ3.8(s,3H),4.6(s,2H),7.5(復(fù)合,9H),10.2(s,1H)。
2-(4-{[(2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(中間體A93)用氧化鉑(IV)(1.5g)氫化硝基磺酰胺(中間體A92,44.8g,0.117mol)的甲醇(1L)溶液直至氫氣吸收停止。結(jié)束時(shí)反應(yīng)混合物中含有部分固體產(chǎn)品。將反應(yīng)混合物升溫以使產(chǎn)品溶解,然后趁熱過(guò)濾。濾液減壓濃縮,得到38.2g(80%)棕褐色固體題述化合物(胺)。
2-{4-[(5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑基)磺?;鵠苯氧基}乙酰胺(中間體A94)向粗產(chǎn)品胺(中間體A93,36.85g,約0.105mol)的吡啶(750mL)溶液中加入1,1′-硫代羰基二咪唑(28g,0.157mol)的二氯甲烷(750mL)溶液。室溫通氬氣條件下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將所得固體收集、用二氯甲烷(1500mL)洗滌、風(fēng)干,得到48g(理論產(chǎn)量=41.2g)含吡啶的題述化合物(硫醇)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ3.4(s,3H),4.2(s,2H),7.0(復(fù)合,8H),8.2(m,1H)。
2-[4-({5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基(2-吡啶基))甲基硫代]苯并咪唑基}磺酰基)苯氧基]乙酰胺(中間體A95)在研缽中用研杵研磨無(wú)水碳酸鉀(34.9g,0.253mol),然后將其加入至硫醇(中間體A94,45.2g,0.115mol)的N,N-二甲基甲酰胺(850mL)溶液中。然后向混合物中加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸化物(25.53g,0.115mol)的N,N-二甲基甲酰胺(850mL)溶液。室溫通氬氣條件下用磁性攪拌棒繼續(xù)劇烈攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水(1700mL),產(chǎn)品開(kāi)始沉淀出來(lái)。1小時(shí)后加入水(1000mL),再攪拌30分鐘后收集固體。用水(100mL)和丙酮(150mL)洗滌固體,然后風(fēng)干得到47g(75%)白色固體狀的題述化合物(硫醚)。
1H NMR(d6-DMSO,60MHz)δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.5(s,2H),4.7(s,2H),7.6(復(fù)合,10H)。
1-(4-甲氧基甲酰胺基苯磺?;?-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亞磺?;?1H-苯并咪唑(化合物14)將3-氯過(guò)氧苯甲酸(2.96g,70%,0.012mol)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液加入至冷的硫醚(中間體A95,5.42g,0.01mol)的N,N-二甲基乙酰胺(80mL)溶液中。所得混合物在冰箱中儲(chǔ)存過(guò)夜(18小時(shí))。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物至800mL體積。稀釋的反應(yīng)混合物通過(guò)快速色譜法(硅膠,乙酸乙酯->(3%甲醇+3%三乙胺)/乙酸乙酯)分離產(chǎn)品。所述產(chǎn)品稱重1.75g(31%)。
1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.1(s,3H),2.3(s,3H),3.6(s,3H),3.8(s,3H),4.5(s,2H),4.5-5.2(AB,4H),7.6(復(fù)合,10H)。
權(quán)利要求
1.合成式1、式2、式3和式4化合物的方法 式1 式2 式3 式4其中R表示烷基磺?;?、芳基磺?;⑷〈蓟酋;?、雜芳基磺?;蛉〈s芳基磺?;?,所述方法包括以下步驟(1)式5化合物閉環(huán) 以生成式6化合物 (2)使式6化合物與式7試劑反應(yīng) 以生成式8化合物 (3)氧化式8化合物以生成選自式1至4的化合物,其中XO表示與式5化合物的4或5位以及與式1至4的苯并咪唑部分的5或6位相連的CH3O或HF2CO,X1、X2和X3表示(a)分別與吡啶環(huán)的3、4和5位相連的甲基、甲氧基和甲基,或者(b)X1是與吡啶部分的3位相連的甲氧基,X2是與吡啶部分的4位相連的甲氧基,X3是氫。
2.權(quán)利要求1的方法,其中XO基團(tuán)與苯并咪唑部分的5位相連。
3.權(quán)利要求2的方法,其中硫代羰基二咪唑(Im2C=S)、異氰酸苯酯(C6H5NCS)或硫光氣(CSCl2)用作式5化合物閉環(huán)步驟中的試劑。
4.權(quán)利要求1的方法,其中XO基團(tuán)與苯并咪唑部分的6位相連。
5.權(quán)利要求4的方法,其中硫代羰基二咪唑(Im2C=S)、異氰酸苯酯(C6H5NCS)或硫光氣(CSCl2)用作式5化合物閉環(huán)步驟中的試劑。
6.權(quán)利要求2的方法,其中3-氯過(guò)氧苯甲酸(間氯過(guò)苯甲酸,m-ClPBA)或單過(guò)氧鄰苯二甲酸用作氧化式8化合物步驟中的試劑。
7.權(quán)利要求4的方法,其中3-氯過(guò)氧苯甲酸(間氯過(guò)苯甲酸,m-ClPBA)或單過(guò)氧鄰苯二甲酸用作氧化式8化合物步驟中的試劑。
8.權(quán)利要求1的方法,其中R表示苯基磺?;蛉〈交酋;?。
9.權(quán)利要求1的方法,其中R表示連接有至少一個(gè)羧酸基團(tuán)的苯基磺?;?br>
10.權(quán)利要求1的方法,其中R定義為選自式(i)至式(viii)的基團(tuán);其中虛線表示連接R與SO2基的鍵, Y是1至8個(gè)碳的直鏈或支鏈二取代烷基,或者Y是N;R1和R2獨(dú)立地是H、包括有一或兩個(gè)R5基團(tuán)的1至12個(gè)碳的直鏈或支鏈二取代或三取代烷基、或包括有一或兩個(gè)R5基團(tuán)及任選還包括一至三個(gè)X基團(tuán)的不多于12個(gè)碳的直鏈或支鏈飽和烴骨架,其中X獨(dú)立地選自-O-、-S-、-NR6-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCO-、-COO-、-OCO-和可以任選地被一或兩個(gè)鹵原子取代或被一或兩個(gè)R3基團(tuán)取代的二取代苯基;或者R5不存在插入的R1或R2基團(tuán)而直接與芳環(huán)或雜芳環(huán)相連或與式(i)至式(viii)的Y基團(tuán)相連;R3和R4獨(dú)立地是H、1至3個(gè)碳的烷基、1至3個(gè)碳的氟代烷基、1至3個(gè)碳的烷氧基、1至3個(gè)碳的氟代烷氧基、1至3個(gè)碳的烷硫基、1至3個(gè)碳的氟代烷硫基;R5獨(dú)立地是H、COOH或四唑部分;R6是H或1至3個(gè)碳的烷基;以下為前提條件R1和R2中至少一個(gè)不是H,至少一個(gè)R5不是H且不多于兩個(gè)R5是COOH或四唑,因此所述化合物包括至少一個(gè)但不多于兩個(gè)的COOH或四唑基;當(dāng)Y是-N時(shí),R1和R2均不是H。
11.權(quán)利要求1的方法,其中硫代羰基二咪唑(Im2C=S)用作式5化合物閉環(huán)步驟中的試劑。
12.合成式1a和式2a化合物的方法 其中R1和R2獨(dú)立地是H、包括有一或兩個(gè)R5基團(tuán)的1至12個(gè)碳的直鏈或支鏈的二價(jià)或三價(jià)烷基、或包括有一或兩個(gè)R5基團(tuán)及任選還包括一至三個(gè)X基團(tuán)的不多于12個(gè)碳的直鏈或支鏈飽和烴骨架,其中X獨(dú)立地選自-O-、-S-、-NR6-、-NHCO-、-CONH-、-CONHCO-、-COO-、-OCO-和可以任選地被一或兩個(gè)鹵原子取代或被一或兩個(gè)R3基團(tuán)取代的二取代苯基;或者R5不存在插入的R1或R2基團(tuán)而直接與式1a或2a中的苯環(huán)相連;R3和R4獨(dú)立地是H、1至3個(gè)碳的烷基、1至3個(gè)碳的氟代烷基、1至3個(gè)碳的烷氧基、1至3個(gè)碳的氟代烷氧基、1至3個(gè)碳的烷硫基、1至3個(gè)碳的氟代烷硫基;R5獨(dú)立地是H或COOH;R6是H或1至3個(gè)碳的烷基;以下為前提條件R1和R2中至少一個(gè)不是H,至少一個(gè)R5不是H且不多于兩個(gè)R5是COOH,因此所述化合物包括至少一個(gè)但不多于兩個(gè)的COOH基,所述方法包括以下步驟(1)CH3O基團(tuán)與苯環(huán)的4或5位相連的式5a化合物閉環(huán) 以生成式6a化合物 (2)使式6a化合物與式7a試劑反應(yīng) 以生成式8a化合物 并且氧化式8a化合物以生成選自式1a和2a的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法,用于合成式1a化合物。
14.權(quán)利要求12的方法,其中硫代羰基二咪唑(Im2C=S)用作式5a化合物閉環(huán)步驟中的試劑。
15.權(quán)利要求13的方法,其中硫代羰基二咪唑(Im2C=S)用作式5a化合物閉環(huán)步驟中的試劑。
16.權(quán)利要求12的方法,用于合成下式化合物 或其可藥用的鹽。
全文摘要
合成質(zhì)子泵抑制劑的異構(gòu)純前體藥物的方法。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,公開(kāi)了一種合成前體藥物奧美拉唑和泮托拉唑的異構(gòu)體的方法。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1823058SQ200480020488
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2004年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月15日
發(fā)明者M·E·加斯特, L·J·多比, S·埃斯范戴里, V·R·麥肯齊, A·A·埃維, D·C·馬奇默爾, G·K·庫(kù)珀, T·C·馬隆 申請(qǐng)人:阿勒根公司