BCL-2/Bcl-xL抑制劑和使用所述抑制劑的治療方法
【專利說(shuō)明】BCL-2/BcΙ-xL抑制劑和使用所述抑制劑的治療方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及Bcl-2/Bcl-xL抑制劑和治療其中Bcl-2/Bcl-xL的抑制提供益處的病 況和疾病的治療方法。
[0002] 發(fā)明背景 細(xì)胞凋亡抵抗是人類癌癥的標(biāo)志（1-3)。癌細(xì)胞必須克服通過(guò)細(xì)胞應(yīng)激的持續(xù)轟擊，所 述細(xì)胞應(yīng)激例如DNA損傷、癌基因激活、細(xì)胞周期進(jìn)行異常和殘酷的微環(huán)境，其將引起正常 細(xì)胞遭受細(xì)胞凋亡。癌細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡的主要方式之一是通過(guò)增量調(diào)節(jié)抗-細(xì)胞凋亡的 Bcl-2家族的蛋白。靶向關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)物以克服細(xì)胞凋亡-抵抗和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的 細(xì)胞凋亡是新的癌癥治療策略（4, 5)。
[0003]Bcl-2蛋白在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞兩者中起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物的作用（6-10)。 Bcl-2蛋白作為細(xì)胞凋亡的核查，允許健康和有用的細(xì)胞存活。該蛋白家族包括抗-細(xì)胞 凋亡的蛋白，例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，和促-細(xì)胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak 和Bax(6-10)。盡管正常細(xì)胞具有低表達(dá)水平的抗-細(xì)胞凋亡的Bcl-2和Bcl-xL蛋白， 但發(fā)現(xiàn)這些蛋白在許多不同類型的人類腫瘤中高度過(guò)表達(dá)(6-10)。這些過(guò)表達(dá)與數(shù)種類 型的癌癥的預(yù)后差有關(guān)，和與對(duì)化學(xué)治療劑和輻射的臨床抵抗有關(guān)（6-10)。與臨床觀察一 致的是，實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)確定在體外和體內(nèi)，Bcl-2或Bcl-xL的過(guò)表達(dá)引起癌細(xì)胞變得對(duì) 化學(xué)治療劑更有抵抗力（6-10)。Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡通過(guò)抑制細(xì)胞死亡而有助于癌癥。因 此，已尋求將靶向Bcl-2和/或Bcl-xL作為癌癥治療策略（11-34)。抑制癌細(xì)胞的Bcl-2 活性可降低化學(xué)治療抵抗和增加殺死癌細(xì)胞。
[0004]Bcl-2和Bcl-xL蛋白通過(guò)與促-細(xì)胞凋亡的Bcl-2家族蛋白例如Bak、Bax、Bim、 Bid、Puma和Bad異二聚化而抑制細(xì)胞凋亡（6-10)。實(shí)驗(yàn)上確定的Bcl-xL和Bcl-2的三維 結(jié)構(gòu)已經(jīng)表明，這些蛋白具有充分定義的溝，其與促-細(xì)胞凋亡的Bcl-2蛋白的BH3 (Bcl-2 同源性3)結(jié)構(gòu)域相互作用（38-42)。已經(jīng)提出，經(jīng)設(shè)計(jì)以阻斷Bcl-2/Bcl-xL蛋白與其 促-死亡結(jié)合配偶體的異二聚化的非肽小分子可有效作為Bcl-2/Bcl-xL的拮抗劑，并且所 述小分子抑制劑可具有治療其中Bcl-2和/或Bcl-xL高度表達(dá)的人類癌癥的極大治療潛 力（18-37)〇
[0005] 盡管已經(jīng)報(bào)道Bcl-2/Bcl-xL的非肽小分子抑制劑，但大部分抑制劑對(duì)這些蛋 白具有弱至中等的親和力，并對(duì)其細(xì)胞活性缺乏完全明確的作用模式（18-37)。例外是 ABT-737、ABT-263和其類似物（26-34)。ABT-737和ABT-263以非常高的親和力結(jié)合Bcl-2、 Bcl-xL和Bcl-w(I〈1nM)和具有比Mcl-1和A1 (兩種其它的抗-細(xì)胞凋亡的Bcl-2蛋 白）高的特異性（26，32，34)。ABT-263已經(jīng)進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)并顯示臨床上有前景 的抗腫瘤活性（45)。
[0006] 盡管發(fā)現(xiàn)了ABT-737和ABT-263,但Bcl-2/Bcl-xL的有效的非肽抑制劑的設(shè)計(jì)仍 是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中的重要挑戰(zhàn)。因此，本領(lǐng)域仍對(duì)具有允許在治療應(yīng)用中使用抑制劑的物 理和藥理性質(zhì)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑存在需要。本發(fā)明提供經(jīng)設(shè)計(jì)以結(jié)合Bcl-2/Bcl-xL 和抑制Bcl-2/Bcl-xL活性的化合物。
[0007] 發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明涉及Bcl-2/Bcl-xL的抑制劑，涉及包含所述抑制劑的組合物，和涉及在治療性 治療其中Bcl-2/Bcl-xL活性的抑制提供益處的病況和疾病中使用所述抑制劑的方法。本 發(fā)明的化合物是Bcl-2/Bcl-xL激活的有效抑制劑，并誘導(dǎo)表達(dá)Bcl-2和/或Bcl-xL的癌 細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。
[0008] 更具體而言，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的化合物或（I)、（II)或 (III)的藥學(xué)上可接受的鹽：
其中A環(huán)是:
取代或未取代的X選自亞烷基、亞烯基、環(huán)亞烷基、環(huán)亞烯基和雜環(huán)亞烷基； Y選自（〇1丄-_2和
Q選自 10((?^3、NR。、·。％3亞烷基）、0C(=0)(Ci3亞烷基）^(=0)0^(=0)0((^ 3亞 烷基）、NHC(=0)(Q3亞烷基）、C(=0)NH和C(=0)NH(Ci3亞烷基）； Z是0或NR、 札和1?2獨(dú)立選自H、CN、N02、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環(huán)烷基、OR'、SR'、NR'R' '、COR'、C02R'、0C0R'、CONR'R' '、CONR'S02R' '、NR'C0R' '、 NR'CONR' 'R' ' '、NR'C=SNR' 'R' ' '、NR'S02R' '、S02R' 和S02NR'R' ' ； R3選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、OR'、NR'R''、 0C0R'、C02R'、COR'、CONR'R' '、CONR'S02R' '、C! 3亞烷基CH(OH)CH20H、S02R' 和S02NR'R' ' ； R'、R' '和R' ' '獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基、Q3亞烷 基雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； R'和R' '或R' '和R' ' '可與它們所連接的原子一起形成3-7元環(huán)； R4是氫、1?素、Ci3烷基、CF3或CN; R5是氛、鹵素、ci3烷基、取代的ci3烷基、羥基烷基、烷氧基或取代的烷氧基； Re選自H、CN、N0 2、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、OR，、SR，、NR，R，，、C02R，、（X0R，、C0NR，R，，、C0NR，S02R，，、NR，⑶R，，、NR，⑶NR，，R，，，、 NR'C=SNR' 'R' ' '、NR'S02R' '、S02R' 和S02NR'R' ' ； 取代或未取代的馬選自氫、烷基、烯基、（CH2)Q3環(huán)烷基、（CH2)Q3環(huán)烯基、（CH2)Q3雜環(huán) 烷基、（CH2)。3芳基，和（CH2)。3雜芳基； R8選自氫、鹵素、勵(lì)2、^〇卩350 2，和〇卩3; Ra選自氣、烷基、雜烷基、烯基、羥基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜 環(huán)烷基； Rb是氫或烷基； R。選自氣、烷基、取代的烷基、羥基烷基、烷氧基和取代的烷氧基；和n、r和s獨(dú)立地為1、2、3、4、5或6。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，&和R2或R2和R3可一起形成環(huán)。在其它實(shí)施方案中，R'和 R〃或R〃和R' ''可與它們所連接的原子一起形成3-7元環(huán)。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)給予有需要的個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式（I)、
[11] 或（III)化合物來(lái)治療病況或疾病的方法。目標(biāo)疾病或病況可通過(guò)抑制Bcl-2和/或 Bcl-xL治療，例如癌癥。
[0011] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供用于治療其中Bcl-2/Bcl-xL的抑制提供益處的 疾病或病況的包含以下的組合物：（a)結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑 和（b)賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的載體。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在治療個(gè)體的其中Bcl-2/Bcl-xL的抑制提供益處的 疾病或病況的方法中使用包含結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的化合物和第二種治療活性劑的 組合物。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑和任選的第二種治療劑的組合物在制備用于治療目標(biāo)疾病或病況例如癌癥的藥物 中的用途。
[0014] 本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是提供用于人類藥用的藥盒，其包含（a)容器，（bl)包 裝的組合物，其包含結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑，和任選（b2)包 裝的組合物，其包含用于治療目標(biāo)疾病或病況的第二種治療劑，和（c)包裝插頁(yè)（package insert)，其包含在治療疾病或病況中同時(shí)或序貫給予的所述一種或多種組合物的使用說(shuō) 明。
[0015] 結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑和第二種治療劑可作為單一單 位劑量一起給予，或作為多個(gè)單位劑量分開給予，其中結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/ Bcl-xL抑制劑在第二種治療劑之前給予，或反之亦然。預(yù)期可給予一個(gè)或多個(gè)劑量的結(jié)構(gòu) 式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑和/或一個(gè)或多個(gè)劑量的第二種治療劑。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，同時(shí)給予結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑 和第二種治療劑。在相關(guān)的實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制 劑和第二種治療劑從單一組合物中給予或從分開的組合物中給予。在進(jìn)一步的實(shí)施方案 中，序貫給予結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑和第二種治療劑。本發(fā)明 中使用的結(jié)構(gòu)式（I)、（Π)或（III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑可以約0. 005-約500毫克/ 劑量、約〇. 05-約250毫克/劑量或約0. 5-約100毫克/劑量的量給予。
[0017] 本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案和特征將從以下優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述中變得 顯而易見(jiàn)。
[0018] 優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述 本發(fā)明結(jié)合優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行描述。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明不限于所公開的實(shí)施方 案。要理解，鑒于本文中本發(fā)明實(shí)施方案的描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可進(jìn)行各種修改。下文 的權(quán)利要求包括這樣的修改。
[0019]本文所用的術(shù)語(yǔ)〃Bcl_2/Bcl_xL〃意指Bcl_2、Bcl_xL、或Bcl_2 和Bcl_xL，即 Bcl_2 和 / 或Bcl_xL。
[0020] 術(shù)語(yǔ)〃其中Bcl-2和/或Bcl-xL的抑制提供益處的疾病或病況〃屬于其中Bcl-2 和/或Bcl-xL，和/或Bcl-2和/或Bcl-xL的作用對(duì)于例如所述疾病或病況的發(fā)作、進(jìn)展、 表現(xiàn)是重要或必要的病況，或已知通過(guò)Bcl-2/Bcl-xL抑制劑例如ABT-737或ABT-263治療 的疾病或病況。這樣的病況的實(shí)例包括但不限于癌癥。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠容易確 定一種化合物是否治療對(duì)于任何特定細(xì)胞類型由Bcl-2/Bcl-xL介導(dǎo)的疾病或病況，例如， 通過(guò)可方便地用于評(píng)價(jià)特定化合物的活性的測(cè)定法。
[0021] 術(shù)語(yǔ)〃第二種治療劑〃是指不同于結(jié)構(gòu)式（I)、（II)和（III)的Bcl-2和/或 Bcl-xL抑制劑的治療劑，并且其已知治療目標(biāo)疾病或病況。例如，當(dāng)癌癥是目標(biāo)疾病或病況 時(shí)，第二種治療劑可以是已知的化學(xué)治療藥，例如泰素或輻射。
[0022] 術(shù)語(yǔ)〃疾病〃或"病況"表示按慣例被視為病理學(xué)狀況或功能，并且可以具體征兆、 癥狀和/或機(jī)能障礙的形式表現(xiàn)自身的失調(diào)和/或異常。如下文所示，結(jié)構(gòu)式（Ι)、（Π)和 (III)的化合物是Bcl-2/Bcl-xL的有效抑制劑，并且可用于治療其中Bcl-2/Bcl-xL的抑制 提供益處的疾病和病況。
[0023] 本文所用的術(shù)語(yǔ)〃治療（treat) 〃、〃治療（treating) 〃、〃治療（treatment) 〃等是 指消除、減少或改善疾病或病況和/或與其相關(guān)的癥狀。盡管未排除，但治療疾病或病況不 要求所述疾病、病況或與其相關(guān)的癥狀被完全消除。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療（treat)"、"治 療（treating) 〃、〃治療（treatment) 〃等可包括〃預(yù)防性治療〃，其是指在未患有疾病，但 有風(fēng)險(xiǎn)或易于重新發(fā)生疾病或病況或所述疾病或病況有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或易于復(fù)發(fā)的受試者中， 減少重新發(fā)生疾病或病況的可能性，或減少之前控制的疾病或病況的復(fù)發(fā)的可能性。術(shù)語(yǔ) "治療"和同義詞預(yù)期給予需要所述治療的個(gè)體治療有效量的本發(fā)明化合物。
[0024] 在本發(fā)明的含義內(nèi)，"治療〃還包括復(fù)發(fā)預(yù)防或階段預(yù)防，以及治療急性或慢性征 兆、癥狀和/或機(jī)能障礙。治療可以是針對(duì)癥狀的，例如，抑制癥狀。其可在短時(shí)期內(nèi)起作 用，針對(duì)中等時(shí)期內(nèi)，或可以是長(zhǎng)期治療，例如在維持療法的情況下。
[0025] 本文所用的術(shù)語(yǔ)〃治療有效量〃或〃有效劑量〃是指這樣的活性成分的量，當(dāng)通 過(guò)本發(fā)明的方法給予時(shí)，其足以有效遞送活性成分至有需要的個(gè)體用于治療目標(biāo)病況或疾 病。在癌癥或其它增殖病癥的情況下，藥劑的治療有效量可減少（即，延緩至一定程度和優(yōu) 選停止）不需要的細(xì)胞增殖，減少癌細(xì)胞數(shù)，減少腫瘤大??；抑制（即，延緩至一定程度和優(yōu) 選停止）癌細(xì)胞侵潤(rùn)至周圍器官；抑制（即，延緩至一定程度和優(yōu)選停止）腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制 腫瘤生長(zhǎng)至一定程度；減少靶細(xì)胞中的Bcl-2/Bcl-xL信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；和/或緩解與癌癥相關(guān)的 一個(gè)或多個(gè)癥狀至一定程度。就所給予的化合物或組合物阻止生長(zhǎng)和/或殺死存在的癌細(xì) 胞的方面來(lái)說(shuō)，它可以是細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的和/或細(xì)胞毒性的。
[0026] 術(shù)語(yǔ)〃容器〃意指任何貯器和其閉合體（closure)，適于儲(chǔ)存、運(yùn)輸、分配和/或處 理藥物產(chǎn)品。
[0027] 術(shù)語(yǔ)〃插頁(yè)〃意指伴隨藥物產(chǎn)品的信息，其提供如何給予產(chǎn)品的描述，以及允許醫(yī) 師、藥劑師和患者作出關(guān)于使用產(chǎn)品的基于可靠信息的決定所需要的安全性和功效數(shù)據(jù)。 包裝插頁(yè)通常被認(rèn)為是藥物產(chǎn)品的"標(biāo)簽"。
[0028] 〃并發(fā)給予〃、〃組合給予〃、〃同時(shí)給予〃和類似的詞語(yǔ)意指兩種或更多種藥劑并 發(fā)地給予待治療的受試者。所謂"并發(fā)地"意指同時(shí)給予每種藥劑，或者在不同的時(shí)間點(diǎn) 以任何順序序貫給予每種藥劑。然而，如果不是同時(shí)給予，其意指將它們以某種順序和足夠 接近的時(shí)間給予個(gè)體，以提供所需的治療效果并可一致起作用。例如，結(jié)構(gòu)式（I)、（II)或 (III)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑可與第二種治療劑同時(shí)給予或在不同時(shí)間點(diǎn)以任何順序序 貫給予。本發(fā)明的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑和第二種治療劑可以任何合適的形式和通過(guò)任何 合適的途徑分開給予。當(dāng)本發(fā)明的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑和第二種治療劑不是并發(fā)給予時(shí)， 應(yīng)理解，它們可以任何順序給予有需要的受試者。例如，本發(fā)明的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑可 在給予第二種治療劑治療形式（例如輻射療法）之前（例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、 45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2 周、3周、4周、5周、6周、8周或12周）給予有需要的個(gè)體，與給予第二種治療劑治療形式 (例如輻射療法）一起并發(fā)地給予有需要的個(gè)體，或在給予第二種治療劑治療形式（例如輻 射療法）之后（例如之后5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、 12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周） 給予有需要的個(gè)體。在各種實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式（I)的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑和第二種治療 劑分開1分鐘、分開10分鐘、分開30分鐘、分開小于1小時(shí)、分開1小時(shí)、分開1小時(shí)至2 小時(shí)、分開2小時(shí)至3小時(shí)、分開3小時(shí)至4小時(shí)、分開4小時(shí)至5小時(shí)、分開5小時(shí)至6小 時(shí)、分開6小時(shí)至7小時(shí)、分開7小時(shí)至8小時(shí)、分開8小時(shí)至9小時(shí)、分開9小時(shí)至10小 時(shí)、分開10小時(shí)至11小時(shí)、分開11小時(shí)至12小時(shí)、分開不超過(guò)24小時(shí)或分開不超過(guò)48 小時(shí)給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合療法的各組分分開1分鐘至24小時(shí)給予。
[0029] 在描述本發(fā)明的背景下（尤其是在權(quán)利要求書的背景下），術(shù)語(yǔ)〃一個(gè)"、〃一種 "、"所述"和類似的指示物的使用將解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)兩者，除非另有說(shuō)明。本文數(shù) 值范圍的列舉意指僅用作分別提及落入所述范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)的值的速記方法，除非本文 另有說(shuō)明，和每個(gè)單獨(dú)的值結(jié)合到本說(shuō)明書中，如同其分別在本文中舉出一樣。本文提供的 任何和所有實(shí)例或示例性語(yǔ)言（例如，"例如"）的使用，意欲更好地說(shuō)明本發(fā)明，并非對(duì)本 發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，除非另有要求保護(hù)。本說(shuō)明書中不應(yīng)有語(yǔ)言被解釋為指出任何非要 求保護(hù)的要素為本發(fā)明的實(shí)施所必需的。
[0030] 在過(guò)去十年期間，對(duì)細(xì)胞凋亡的研究已確立，使用小分子抑制劑靶向Bcl-2和/或 Bcl-xL是一種可行的癌癥治療策略（35-37)。ABT-737和ABT-263的發(fā)現(xiàn)以及關(guān)于ABT-263 的早期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，Bcl-2和/或Bcl-xL的非肽的小分子抑制劑具有用于治療許多 類型的人類癌癥的極大的治療潛力，在所述癌癥中Bcl-2和/或Bcl-xL過(guò)表達(dá)，并且對(duì)于 所述癌癥，當(dāng)前的抗癌藥在很大程度上無(wú)效（26-36)。
[0031] 盡管發(fā)現(xiàn)ABT-737和ABT-263，但幾乎沒(méi)有報(bào)道新類型的高度有效的Be1-2/ Bcl-xL的小分子抑制劑，其對(duì)Bcl-2/Bcl-xL的親和力和細(xì)胞效能接近ABT-737/ABT-263所 實(shí)現(xiàn)的。這是因?yàn)锽cl-2/Bcl-xL的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)包括靶向和阻斷Bcl-2/Bcl-xL蛋 白與它們的促-細(xì)胞凋亡的結(jié)合配偶體的相互作用，這是一個(gè)已被證明因?yàn)橹辽?個(gè)主要 原因而極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。第一，與酶和受體中的典型結(jié)合位點(diǎn)相比，Bcl-2或Bcl-xL和 它們的結(jié)合配偶體之間的界面非常大（38-42)。Bcl-2/Bcl-xL與其結(jié)合配偶體（例如BAD 和Bim蛋白）的相互作用被BAD和Bim的20-25個(gè)殘基BH3結(jié)構(gòu)域以及Bcl-2/Bcl-xL的 大的結(jié)合溝介導(dǎo)。第二，Bcl-2/Bcl-xL的結(jié)合溝在性質(zhì)上非常疏水，這使得難以設(shè)計(jì)藥物 樣小分子（26，38-42)。第三，Bcl-2和Bcl-xL在構(gòu)象上非常柔韌，并且在無(wú)配體結(jié)構(gòu)中和 當(dāng)結(jié)合至不同的配體時(shí)，可采用完全不同的構(gòu)象（26，38-42)。在Bcl-xL與BAD(41)、Bim (43)和ABT-737 (44)的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)中對(duì)Bcl-xL所觀察到的一些結(jié)合袋被配體結(jié)合 誘導(dǎo)，并且不出現(xiàn)在無(wú)配體晶體結(jié)構(gòu)中（38)。這三個(gè)因素使得Bcl-2/Bcl-xL的有效和藥物 樣小分子抑制劑的設(shè)計(jì)成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中至關(guān)重大的挑戰(zhàn)。
[0032] 本發(fā)明涉及Bcl-2/Bcl-xL的新類型的有效和特異性抑制劑。本發(fā)明的化合物可 結(jié)合Bcl-2和/或Bcl-xL，&值〈10nM，和在無(wú)細(xì)胞功能測(cè)定法中作為Bcl-2和Bcl-xL 的有效的拮抗劑起作用。所述化合物有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡和具有與靶向Bcl-2和 Bcl-xL高度一致的作用機(jī)制。所測(cè)試的化合物證實(shí)在腫瘤組織中穩(wěn)健的體內(nèi)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo) 和表明針對(duì)H146異種移植腫瘤的強(qiáng)的抗腫瘤活性。
[0033] 因此，本發(fā)明的Bcl-2/Bcl-xL抑制劑可用于在需要所述治療的受試者中治療不 需要的增值性細(xì)胞，包括癌癥和初癌。還提供治療具有不需要的增值性細(xì)胞的受試者的方 法，包括給予需要所述治療的受試者治療有效量的本發(fā)明的化合物。還提供在受試者中預(yù) 防不需要的增值性細(xì)胞（例如癌癥和初癌）的增殖的方法，包括給予有發(fā)生特征為不需要 的增值性細(xì)胞的病況的風(fēng)險(xiǎn)的受試者治療有效量的結(jié)構(gòu)式（I)的化合物的步驟。在一些實(shí) 施方案中，結(jié)構(gòu)式（I)、（II)和（III)的化合物通過(guò)誘導(dǎo)不需要的細(xì)胞的細(xì)胞凋亡來(lái)減少這 些細(xì)胞的增殖。