專利名稱：含有奧美拉唑的口服固體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有奧美拉唑的口服固體制劑，是由奧美拉唑、抗酸劑碳酸氫鈉和藥用輔料 組成的胃溶型速釋制劑。
背景技術：
奧美拉唑(omeprazole)為苯并咪唑類質子泵抑制劑，可抑制胃壁細胞膜內質子泵(H+, K一-ATP酶系)，使細胞壁內的H+不能轉運到胃液中去，從而發(fā)揮抑制胃液分泌的作用。它已 被廣泛用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食管炎、胃泌素瘤等。
奧美拉唑呈弱堿性(Pka=4)， 口服后在小腸內被吸收。奧美拉唑在中性和偏堿性條件下 極穩(wěn)定，半衰期達17小時；在酸性環(huán)境下易降解，當pH接近胃液酸度(pH=l)時則非常 不穩(wěn)定、半衰期約為2分鐘。
為了保持奧美拉唑服用后的藥理活性，目前國內上市的奧美拉唑大多是腸溶制劑， 一般 是將奧美拉唑制成微丸再進行腸溶包衣，或將奧美拉唑裝入腸溶空心膠囊中，保護奧美拉唑 免遭胃酸破壞。
奧美拉唑腸溶制劑延緩了奧美拉唑對胃酸的初始抑制作用， 一般在口服后2 4小時血 藥濃度才達到吸收峰，服藥后平均起效時間為2..5 8小時。
董恒進測定了三種腸溶膠囊的起效時間(《三種奧美拉唑膠囊健康人的生物利用度及其對 胃內24小時pH值的影響》，《中華內科雜志》1999年8月第38巻第8期533 536頁)， 用藥前3組受試者24小時平均pH值為2.26;服藥后平均起效時間從快到慢的順序依次是 洛賽克膠囊(2.5±0.5)小時、奧克膠囊(6.1±2.8)小時與奧美拉唑膠囊(8.1±0.1)小時， 統計檢驗表明各組之間差異有高度顯著性；口服40mg洛賽克膠囊后胃內pH值上升速度快， 升至pH值4以上平均需要2.5小時。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在以碳酸氫鈉作為抑酸劑，提高奧美拉唑溶出時胃內pH值，制備一種奧美拉 唑的胃溶型速釋制劑。
在本發(fā)明所述的奧美拉唑胃溶型速釋制劑中，碳酸氫鈉的用量及其與奧美拉唑的比例是 本發(fā)明的技術關鍵。合理的碳酸氫鈉服用量可保持胃內適當的pH值，并減少碳酸氫鈉導致的 不良反應。國內未見對于奧美拉唑/碳酸氫鈉胃溶型速釋制劑中碳酸氫鈉用量的研究。專利公開號 CN101120930A發(fā)明所述的奧美拉唑/碳酸氫鈉制劑仍為腸溶型制劑，不能解決奧美拉唑起效 緩慢的問題。在專利公開號CN101002769A發(fā)明所述的奧美拉唑速釋制劑中，未明確碳酸氫 鈉的用量范圍、碳酸氫鈉與奧美拉唑比例的范圍及其最佳值。
碳酸氫鈉是弱堿性藥物，其口服制劑目前在臨床上主要用于胃酸過多癥，中和過剩的胃 酸。碳酸氫鈉易溶于水，中和胃酸作用快，可減輕胃酸對潰瘍面的刺激和腐蝕，緩解胃酸過 多所致的幽門痙攣性疼痛，對高酸潰瘍有暫時止痛作用，在潰瘍病發(fā)作初期應用有較快的對 癥治療效能；其口服制劑在急性胃炎、慢性胃炎急性發(fā)作起痛時或痛前服下。
但碳酸氫鈉同時也能刺激幽門分泌胃泌素，長期應用可引起繼發(fā)性胃酸分泌過多，用量 大能間接降低胃蛋白酶活性甚至完全失活；且碳酸氫鈉能增加胃內壓力，引起腹脹、曖氣、 胃部不適等癥狀，且由于胃擴張刺激潰瘍面，對嚴重潰瘍有誘發(fā)穿孔的危險。因此，碳酸氫 鈉的服用量應有一定的限制。我國批準上市的碳酸氫鈉片，其口服劑量是每次0.3 1克，每 日3次，連續(xù)使用不得超過7天。
在本發(fā)明中，單位制劑所含奧美拉唑的劑量為5 40mg，含碳酸氫鈉的劑量為550 1680mg，奧美拉唑/碳酸氫鈉最優(yōu)比例的是20mg/1100mg 20mg/1680mg禾0 40mg/1100mg 40mg/1680mg。在服用本發(fā)明的制劑時不能僅按單位制劑所含奧美拉唑的量折算服用量(即 不能用2個含奧美拉唑20mg的制劑取代1個含奧美拉唑40mg的制劑)，且應按照每次服用 碳酸氫鈉量不高于1680mg的原則折算奧美拉唑的服用量。
本發(fā)明可制成以下胃溶型劑型硬膠囊劑、片劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、口含 片、泡騰片、顆粒劑、干混懸劑、散劑，所用的輔料包括糊精、羥丙甲纖維素、PVP、淀粉、 羧甲基纖維素鈉、乳糖、木糖醇、甘露醇、蔗糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、黃原膠、硬 脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、香精、三氯蔗糖、糖精鈉、甜菊甙等。
本發(fā)明在飯前1小時口服后，奧美拉唑的達峰時間約為30min，在30min之內胃內pH值 上升，起效時間遠高于奧美拉唑腸溶制劑。
具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容作進一步說明，但不應將此 理解為本發(fā)明上述主題范圍近限于以下實施例。凡屬于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于
本發(fā)明的范圍。實施例一
規(guī)格(1):奧美拉唑10g,碳酸氫鈉550g，微晶纖維素34g，硬脂酸鎂6g; 規(guī)格(2):奧美拉唑20g，碳酸氫鈉550g，微晶纖維素24g，硬脂酸鎂6g;
制備方法分別按照制劑(1)和(2)的處方量，將奧美拉唑、碳酸氫鈉、微晶纖維素
和硬脂酸鎂過100目篩，混合均勻，進行膠囊灌裝，制成1000粒硬膠囊。
服用方法治療十二指腸潰瘍、胃食管反流病、胃食管反流病、糜爛性食管炎，每日服 用一次規(guī)格(1)膠囊，每次2粒；治療胃潰瘍，每日服用一次規(guī)格(2)膠囊，每次2粒。
實施例二
規(guī)格(1):奧美拉唑20g，碳酸氫鈉1680g，羧甲基纖維素鈉600g，羥丙甲纖維素700g， 香精8g，糖精鈉8g，硬脂酸鎂8g;
規(guī)格(2):奧美拉唑40g，碳酸氫鈉1680g,羧甲基纖維素鈉600g，羥丙甲纖維素700g， 香精8g，糖精鈉8g，硬脂酸鎂8g。
制備方法分別按照制劑(1)和(2)的處方量，將奧美拉唑、碳酸氫鈉、微晶纖維素 和硬脂酸鎂過100目篩，混合均勻，制成1000袋干混懸劑。
服用方法治療十二指腸潰瘍、胃食管反流病、胃食管反流病、糜爛性食管炎，每日服 用一次規(guī)格(1)干混懸劑，每次l袋；治療胃潰瘍和預防危重患者胃出血，每日服用一次規(guī) 格(2)干混懸劑，每次1袋。
實施例三
規(guī)格(1):奧美拉唑20g，碳酸氫鈉1680g，糊精600g，香精8g,糖精鈉8g，硬脂酸鎂
8g;
規(guī)格(2):奧美拉唑40g，碳酸氫鈉1680g，糊精600g，香精8g，糖精鈉8g，硬脂酸鎂8g。
制備方法分別按照制劑U)和(2)的處方量，將奧美拉唑、碳酸氫鈉、微晶纖維素
和硬脂酸鎂過100目篩，混合均勻，以乙醇溶液為黏合劑制粒，7(TC烘干，整粒，制成IOOO
袋顆粒劑。
服用方法治療十二指腸潰瘍、胃食管反流病、胃食管反流病、糜爛性食管炎，每日服 用一次規(guī)格(l)顆粒劑，每次l袋；治療胃潰瘍和預防危重患者胃出血，每日服用一次規(guī)格 (2)顆粒劑，每次1袋。
權利要求
1、一種含有奧美拉唑的口服固體制劑，由奧美拉唑、碳酸氫鈉和藥用輔料組成。其特征在于單位制劑所含奧美拉唑的劑量為5～40mg，含碳酸氫鈉的劑量為550～1680mg。
2、 依照權利要求l所述的口服固體制劑，奧美拉唑/碳酸氫鈉最優(yōu)比例的是 20mg/1100mg 20mg/1680mg和40mg/1100mg 40mg/1680mg 。
3、 依照權利要求l所述的口服固體制劑，其特征在于可制成以下胃溶型速釋劑型硬膠 囊劑、片劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、口含片、泡騰片、顆粒劑、干混懸劑、散劑。
4、 依照權利要求l所述的口服固體制劑，其特征在于所用的輔料包括糊精、羥丙甲纖 維素、PVP、淀粉、羧甲基纖維素鈉、乳糖、木糖醇、甘露醇、蔗糖、微晶纖維素、羧甲基 淀粉鈉、黃原膠、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、香精、三氯蔗糖、糖精鈉、甜菊甙等。
5、 依照權利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于在服用時不能僅按單位制劑所含奧美拉唑的量折算服用量(即不能用2個含奧美拉唑20mg的制劑取代1個含奧美拉唑40mg 的制劑)，且應按照每次服用碳酸氫鈉量不高于1680mg的原則折算奧美拉唑的服用量。
全文摘要
本發(fā)明是一種含奧美拉唑的口服固體制劑，是由奧美拉唑、抗酸劑碳酸氫鈉和藥用輔料組成的胃溶型速釋制劑。碳酸氫鈉能提高胃內pH值，使對酸極不穩(wěn)定的奧美拉唑不會被酸降解，因此本發(fā)明所述的制劑不需要制成腸溶制劑，能加快奧美拉唑的起效時間。本發(fā)明中奧美拉唑與碳酸氫鈉的劑量比例可保持碳酸氫鈉合理的服用劑量，從而保持胃內適當的pH值，并減少碳酸氫鈉導致的不良反應。
文檔編號A61K9/00GK101455629SQ20081016034
公開日2009年6月17日 申請日期2008年11月17日 優(yōu)先權日2008年11月17日
發(fā)明者晶 馬 申請人:晶 馬