西洛多辛苦味被掩蔽的口服給藥制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型口服給藥制劑，其使得能夠施用具有極強(qiáng)苦味的藥物一一西洛多 辛，即使不用水也沒(méi)有異物感，并且具有能夠再現(xiàn)用于治療與良性前列腺肥大等有關(guān)的排 尿困難的有效血濃度的溶出性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 西洛多辛是用于排尿困難的藥物，具有選擇性的尿道平滑肌收縮抑制活性，并且 不引起強(qiáng)降壓活性（例如，參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1)，廣泛地用作與良性前列腺肥大有關(guān)的排尿困 難的治療藥。膠囊和片劑用作包含西洛多辛的藥品制劑（例如，參見(jiàn)專利文獻(xiàn)2和3)，并且 這些制劑必須與水共服。近年來(lái)，一直需要開(kāi)發(fā)一種制劑，其作為制劑可易于不用水服用， 即使對(duì)于吞咽困難的患者例如老年人也容易施用。
[0003] 當(dāng)藥物有苦味時(shí)，化學(xué)掩蔽法例如藥物自身的化學(xué)修飾和包合（例如，參見(jiàn)專利 文獻(xiàn)4)、通過(guò)添加甜味劑、香料等的感覺(jué)掩蔽法（例如，參見(jiàn)專利文獻(xiàn)5和非專利文獻(xiàn)1)、 通過(guò)用包衣劑例如胃溶性聚合物或腸溶性聚合物包被藥物的物理掩蔽法（例如，參見(jiàn)專利 文獻(xiàn)6至9)等已知是抑制苦味的方法（例如，參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)2)。
[0004] 然而，在苦味強(qiáng)的藥物的情況下，感覺(jué)掩蔽法可能不能充分抑制苦味，而在物理掩 蔽法中有必要增加包衣劑的包被量，并且這引起藥物在胃腸道中溶出降低的問(wèn)題。因此，將 苦味抑制和在各種液體中的溶出性質(zhì)相結(jié)合是困難的。
[0005] 特開(kāi)2008-231029(專利文獻(xiàn)6)公開(kāi)了瑞巴匹特的苦味掩蔽顆粒，其中用瑞巴匹 特和甲基纖維素噴霧部分預(yù)膠凝淀粉并用胃溶性聚合物聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯 包被所述顆粒來(lái)制造顆粒。
[0006] 特開(kāi)2005-513008(專利文獻(xiàn)7)公開(kāi)了非索非那定的包衣顆粒，其通過(guò)利用 Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）ElOO對(duì)非索非那定和沉淀二氧化硅的混合物進(jìn)行造粒并進(jìn)一步用包 含沉淀二氧化娃的Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）ElOO的聚合物分散體包被所述顆粒而得到。
[0007] W02008/01871 (專利文獻(xiàn)8)公開(kāi)了通過(guò)在米格列奈和微晶纖維素的混合物上噴 霧甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E而得到的顆粒。
[0008] 特開(kāi)2007-63263 (專利文獻(xiàn)9)公開(kāi)了包含氨氯地平的粒子，所述粒子通過(guò)在苯磺 酸氨氯地平和輕質(zhì)無(wú)水硅酸的混合物噴霧包含甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的包衣溶 液而得到。
[0009] 然而，在任何這些文獻(xiàn)中，沒(méi)有描述即使不用水也可服用的兼具西洛多辛苦味抑 制和在各種液體中的溶出性質(zhì)的任何制劑，一直希望開(kāi)發(fā)新的制劑。
[0010] 非專利文獻(xiàn) I :PHARM TECH JAPAN，2007, Vol. 23,1413-1417 頁(yè)
[0011] 非專利文獻(xiàn) 2 :PHARM TECH JAPAN，2012, Vol. 28, No. 2,臨時(shí)增刊號(hào)，PLCM(耕藥） 研究會(huì)編輯"口腔內(nèi)崩解片大全手冊(cè)"
[0012] 專利文獻(xiàn)1 :特開(kāi)平H06-220015
[0013] 專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公布W02004/054574號(hào)小冊(cè)子
[0014] 專利文獻(xiàn)3 :特開(kāi)2008-44960號(hào)公報(bào)
[0015] 專利文獻(xiàn)4 :特開(kāi)2008-44870號(hào)公報(bào)
[0016] 專利文獻(xiàn)5 :特開(kāi)2008-94837號(hào)公報(bào)
[0017] 專利文獻(xiàn)6 :特開(kāi)2008-231029號(hào)公報(bào)
[0018] 專利文獻(xiàn)7 :特表2005-513008號(hào)公報(bào)
[0019] 專利文獻(xiàn)8 :國(guó)際公布W02008/01871號(hào)小冊(cè)子
[0020] 專利文獻(xiàn)9 :特開(kāi)2007-63263號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 發(fā)明要解決的問(wèn)題
[0022] 本發(fā)明的問(wèn)題是提供新型口服給藥制劑，其使得能夠施用具有極強(qiáng)苦味的藥 物一一西洛多辛，即使不用水也沒(méi)有異物感，并且具有能夠再現(xiàn)用于治療與良性前列腺肥 大等有關(guān)的排尿困難的有效血濃度的溶出性質(zhì)。
[0023] 解決問(wèn)題的手段
[0024] 在制造本發(fā)明的口服給藥制劑方面，根據(jù)西洛多辛的特性，要克服種種問(wèn)題。首 先，西洛多辛具有容易被廣泛用作藥品添加劑的填充劑等分解的化學(xué)性質(zhì)。還有，它需要許 多包衣劑抑制苦味，因?yàn)樗哂袠O強(qiáng)的苦味并且是針狀晶體物質(zhì)。因此，當(dāng)不用水服用時(shí)， 有溶出性質(zhì)降低或保留異物感的問(wèn)題。此外，所述制劑必須能夠適當(dāng)再現(xiàn)已經(jīng)用作與良性 前列腺肥大有關(guān)的排尿困難的藥物的西洛多辛制劑發(fā)揮有效性的血濃度。
[0025] 本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真研究以解決上述問(wèn)題同時(shí)克服這些點(diǎn)。西洛多辛的強(qiáng)苦味不 能通過(guò)例如感覺(jué)掩蔽法例如可可粉、乳酸鈣等或化學(xué)掩蔽法例如角叉菜膠等掩蔽。發(fā)現(xiàn)通 常用于物理掩蔽法中的腸溶性基質(zhì)（腸溶性聚合物）引起與西洛多辛的不相容性并且不能 用。作為其它種種研究的結(jié)果，意外發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用本發(fā)明的掩蔽粒子，可得到表現(xiàn)出高度 合乎要求的性質(zhì)的口服給藥制劑，使得它即使不用水服用也感覺(jué)不出強(qiáng)苦味并且通過(guò)期望 的溶出性質(zhì)達(dá)到有效的人類血濃度?；谶@些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
[0026] 亦即，本發(fā)明涉及：
[0027] [1]掩蔽粒子，其通過(guò)將包含西洛多辛微粉的藥物粒子與包含非腸溶性聚合物的 包衣劑一起?；蛴盟霭聞┌凰鏊幬锪Ｗ佣玫?，其中所述非腸溶性聚合物的含 量是相對(duì)于100質(zhì)量份西洛多辛為80質(zhì)量份至400質(zhì)量份；
[0028] [2]如以上[1]所述的掩蔽粒子，其中包含所述掩蔽粒子的口服給藥制劑在pH 6. 8下15分鐘后的溶出率為85%以上；
[0029] [3]如以上[1]或[2]所述的掩蔽粒子，其中在包含所述掩蔽粒子的口服給藥制劑 的人類苦味感官試驗(yàn)中，開(kāi)始感覺(jué)苦味的時(shí)間是30秒以上；
[0030] [4]如以上[1]至[3]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子，其中所述包含西洛多辛微粉的藥物 粒子是西洛多辛和添加劑的混合物；
[0031] [5]如以上[4]所述的掩蔽粒子，其中所述包含西洛多辛微粉的藥物粒子是西洛 多辛和添加劑的顆粒；
[0032] [6]如以上[4]或[5]所述的掩蔽粒子，其中所述添加劑是選自由糖或糖醇以及淀 粉組成的組的至少一種添加劑；
[0033] [7]如以上[1]至[6]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子，其中所述非腸溶性聚合物是胃溶性 聚合物；
[0034] [8]如以上[1]至[6]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子，其中所述非腸溶性聚合物是乙基纖 維素、聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E ;
[0035] [9]如以上[1]至[8]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子，其中所述非腸溶性聚合物的含量是 相對(duì)于100質(zhì)量份西洛多辛為100質(zhì)量份至200質(zhì)量份；
[0036] [10]如以上[1]至[9]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子，其中所述掩蔽粒子中西洛多辛的 含量是5至25質(zhì)量％ ;
[0037] [11]如以上[1]至[10]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子，其中所述掩蔽粒子中所述非腸溶 性聚合物的含量是15至30質(zhì)量％ ;
[0038] [12]如以上[1]至[10]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子，其中所述非腸溶性聚合物的含量 是相對(duì)于100質(zhì)量份所述藥物粒子為20質(zhì)量份至40質(zhì)量份；
[0039] [13] 口服給藥制劑，其包含如以上[1]至[12]任一項(xiàng)所述的掩蔽粒子；
[0040] [14]如以上[13]所述的包含所述掩蔽粒子的口服給藥制劑，其中劑型是片劑；
[0041] [15]制備掩蔽粒子的方法，所述方法包括以下步驟：
[0042] (a)通過(guò)將西洛多辛微粉和添加劑混合或?；瘉?lái)制備藥物粒子，和
[0043] (b)通過(guò)將由步驟（a)得到的藥物粒子與包含非腸溶性聚合物的包衣劑一起?；?或用所述包衣劑包被來(lái)制備掩蔽粒子，其中所述非腸溶性聚合物的含量是相對(duì)于100質(zhì)量 份西洛多辛為80質(zhì)量份至400質(zhì)量份；等等。
[0044] 在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"非腸溶性聚合物"是指腸溶性聚合物以外的水不溶性聚合物， 例如，可以舉例說(shuō)明的是胃溶性聚合物或水不溶性聚合物。作為胃溶性聚合物，例如，可以 舉例說(shuō)明的是甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物例如 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (例如，Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）EPO, Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)） E100)等，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物（例如，Kollicoat (注冊(cè) 商標(biāo)）smartseal 30D)，胃溶性聚乙烯衍生物例如聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯（例如， AEA (注冊(cè)商標(biāo)））等，等等。
[0045] 作為水不溶性聚合物，例如，可以舉例說(shuō)明的是水不溶性丙烯酸共聚物例如丙烯 酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液（例如， Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）NE30D)等、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基 氯化銨共聚物例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS (例如，Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）RS100， Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）RSPO, Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）RL，Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）RLP0)、和甲基 丙稀酸氨基烷基酯共聚物RS水分散體（例如，Eudragit (注冊(cè)商標(biāo)）RS30D，Eudragit (注冊(cè) 商標(biāo)）RL30D))等，水不溶性纖維素醚例如乙基纖維素（例如，Ethocel (注冊(cè)商標(biāo)））、乙基 纖維素水分散體（例如，Aquacoat (注冊(cè)商標(biāo)））等，乙酸乙烯樹(shù)脂（例如，Kollicoat (注冊(cè) 商標(biāo)）SR，Kollicoat (注冊(cè)商標(biāo)）SR30D)等。所述非腸溶性聚合物優(yōu)選是乙基纖維素或胃 溶性聚合物，更優(yōu)選乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物、甲 基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯，并更優(yōu)選乙基纖維素、 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯，更優(yōu)選乙基纖維素或 甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，更優(yōu)選甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E。如有必要，這些 非腸溶性聚合物可以以兩種或更多種組合使用。
[0046] 如有必要，包含本發(fā)明中使用的非腸溶性聚合物的包衣劑除了上述非腸溶性聚合 物之外，還可以包含添加劑、水溶性聚合物等。當(dāng)使用所述水溶性聚合物時(shí)，所述水溶性聚 合物相對(duì)于所述非腸溶性聚合物和所述水溶性聚合物的總質(zhì)量的比率優(yōu)選20%以下。作為 所述添加劑，例如，可以舉例說(shuō)明的是增塑劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑等。作為增塑劑，例如，可 以舉例說(shuō)明的是硬脂酸、三醋精、檸檬酸三乙酯、硬聚乙二醇、甘油、甘油脂肪酸酯、蓖麻油、 癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯等。作為潤(rùn)滑劑，例如，可以舉例說(shuō)明的是滑石粉、硬脂酸、硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣等。作為表面活性劑，例如，可以舉例說(shuō)明的是月桂基硫酸鈉、聚山梨醇 酯等。作為水溶性聚合物，例如，可以舉例說(shuō)明的是羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維 素、聚乙烯醇、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉等。這些添加劑和所述水溶性聚合物還可以 以兩種或更多種的組合使用。
[0047] 在本發(fā)明中，作為所述非腸溶性聚合物的含量，例如，可以舉例說(shuō)明的是相對(duì)于 100質(zhì)量份西洛多辛為80至400質(zhì)量份、80至300質(zhì)量份、80至200質(zhì)量份、100至400質(zhì) 量份、100至300質(zhì)量份、100至200質(zhì)量份等，并優(yōu)選100至200質(zhì)量份。
[0048] 本發(fā)明的掩蔽粒子中非腸溶性聚合物的含量?jī)?yōu)選是15至30質(zhì)量％，更優(yōu)選15至 25質(zhì)量％。
[0049] 在本發(fā)明中，所述非腸溶性聚合物的含量通常是，例如，相對(duì)于100質(zhì)量份所述藥 物粒子為20至50質(zhì)量份，優(yōu)選20至40質(zhì)量份，更優(yōu)選30至40質(zhì)量份。
[0050] 在本發(fā)明中，"平均粒徑"是指50%粒徑（質(zhì)量基準(zhǔn)的中值尺寸）。這種50%粒徑 可用粒子分布測(cè)量篩分器（例如，RPS-205型自動(dòng)篩分器，Seishin Enterprise Co.，Ltd. 制造）測(cè)量。
[0051] 本發(fā)明的掩蔽粒子的平均粒徑，例如，通常300 μ m