專利名稱：：一種穩(wěn)定的來那度胺口服固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，更具體地說，涉及一種穩(wěn)定的溶出較快在較短時間內(nèi)釋放完全易于被人體吸收來那度胺口服藥物制劑。
背景技術(shù)：
：來那度胺，是一種具有抗血管增生和抗腫瘤性質(zhì)的免疫調(diào)節(jié)劑，其化學(xué)名為3_(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下HNNH2來那度胺具有哌啶二酮和二氫吲哚殘基，而且結(jié)構(gòu)中一個不對稱中心，目前已批準(zhǔn)上市的來那度胺是外消旋化合物。中國專利申請CN1239959A(公開日為1999年12月29日)公開了含有75mg來那度胺的咀嚼片劑，其輔料包括甘露糖、乳糖、滑石粉、甘氨酸、硬脂酸、糖精以及5%明膠溶液(實施例20);100mg來那度胺片劑，包括乳糖、麥淀粉、硬脂酸鎂(實施例32)。中國專利申請CN1871003A(公開日2006年11月29日)，公開了一種25mg來那度胺的膠囊，輔料包括預(yù)膠化淀粉和硬脂酸，其制備方法為將預(yù)膠化淀粉和來那度胺過篩、混合，然后將硬脂酸鎂過篩，并一起混合，然后直接裝封至膠囊。中國專利申請CN101537184A(公開日2009年9月23日)公開了一種水難溶性藥物的組合物，通過來那度胺溶于乙醇，并加入PVP和Eudragit使其溶解，然后噴灑在流化床中的乳糖表面；將制得的混合物再經(jīng)與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，填裝在膠囊中；或者將制得的混合物與可壓性淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，然后壓制成片劑。來那度胺在水中不溶解，中國專利申請CN101531653A(公開日2009年9月16日)提出用來那度胺強酸鹽來克服溶解性的這種問題。由于來那度胺在水中不溶解，影響其口服固體制劑的溶出度進而直接影響藥物的生物利用度，現(xiàn)有技術(shù)通過微粉化或強酸鹽來解決這種問題；此外，口服固體制劑輔料的種類可能影響制劑的穩(wěn)定性，例如，由于來那度胺分子結(jié)構(gòu)中具有氨基，制劑輔料如果采用乳糖類物質(zhì)的輔料可能會發(fā)生"美拉德反應(yīng)"，使得固體口服制劑雜質(zhì)含量增加以及易發(fā)生外觀顏色的改變(參見，RaymondCRowe等主編，《HandbookofPh翻aceuticalExcipients》，第5版，2006年，thePharmaceuticalPress)。因此，本領(lǐng)域仍然存在這樣的渴望提供一種制劑組方科學(xué)，制劑生物性質(zhì)穩(wěn)定、溶出度更好易于被人體吸收的來那度胺口服固體制劑。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明人對來那度胺制劑進行了大量的研究，令人預(yù)料不到地研發(fā)出一種質(zhì)量穩(wěn)定、溶出度更佳易于被人體吸收的來那度胺口服固體制劑，成功地解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的不足和缺陷。本發(fā)明目的是提供一種來那度胺口服固體制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供上述口服固體制劑的制備方法。本發(fā)明的第三個目的是提供了上述口服固體制劑的用途。具體地說，在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了一種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺10g至500g預(yù)混粉300至1200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至200g硬脂酸鎂l至50g10%重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液100至500ml;其中，預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。在本發(fā)明提供的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺50g至250g預(yù)混粉500至900g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至150g硬脂酸鎂5至20g10%重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液200至400ml;其中，預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。在本發(fā)明提供的更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺50g、100g或250g預(yù)混粉600至800g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至150g硬脂酸鎂5至20g10%重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液200至400ml;其中，預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。本發(fā)明所提供的來那度胺口服固體制劑可以是片劑、膠囊劑或顆粒劑，特別優(yōu)選膠囊劑。另一方面，本發(fā)明提供了上述來那度胺口服固體制劑的制備方法，其包括如下步驟(1)將聚維酮溶解于無水乙醇中得到粘合劑，備用；(2)取乳糖和微晶纖維素，分別粉碎后過100目篩，按比例混合均勻，得預(yù)混粉，備用；取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過100目篩，備用；取來那度胺，粉碎后過100目篩，備用；(3)將預(yù)混輔料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和來那度胺，混合均勻，得含藥混合粉末，備用；(4)向含藥混合粉末加入粘合劑，制16目濕顆粒，干燥，得干顆粒；(5)干顆粒經(jīng)整粒后加入硬脂酸鎂，與干顆?；靹?，得中間體顆粒。本發(fā)明提供了上述來那度胺口服固體制劑的優(yōu)選制備方法，其包括如下步驟(D將聚維酮溶解于無水乙醇中得到粘合劑，備用；(2)取乳糖和微晶纖維素，分別粉碎后過100目篩，按比例混合均勻，得預(yù)混粉，備用；取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過100目篩，備用；取來那度胺，粉碎后過100目篩，備用；(3)將預(yù)混輔料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和來那度胺，混合均勻，得含藥混合粉末，備用；(4)向含藥混合粉末加入粘合劑，制16目濕顆粒，4(TC干燥，得干顆粒；(5)干顆粒過18目篩整粒后加入硬脂酸鎂，與干顆粒混勻，得中間體顆粒。本發(fā)明所提供的來那度胺口服固體制劑可用于治療骨髓增生異常綜合征，推薦初始劑量為10mg/天；治療多發(fā)性骨髓瘤的推薦初始劑量為25mg/天，常用劑量調(diào)整單位為5mg。本發(fā)明的有益技術(shù)效果體現(xiàn)在經(jīng)對比試驗證明，本發(fā)明所提供的來那度胺固體口服制劑具有溶解度高、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好等優(yōu)點，特別是本發(fā)明通過采用粘合劑"聚維酮"可有效降低了來那度胺分子中存在的氨基和乳糖之間可能發(fā)生的"美拉德"反應(yīng)，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。以下通過試驗考察聚維酮對制劑穩(wěn)定性的影響，(i)以乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉輔料，加入來那度胺及硬脂酸鎂，直接混合，4(TC放置5天，(ii)以乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉輔料，加入來那度胺，以水為潤濕劑制備顆粒，加入硬脂酸鎂混勻裝入膠囊，4(TC放置5天，(iii)以乳糖，微晶纖維素，和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉輔料，加入來那度胺，以10%聚維酮無水乙醇溶液為粘合劑(潤濕劑)制備顆粒，加入硬脂酸鎂混勻裝入膠囊，4(TC放置5天。以上顆粒或粉末同不加輔料的原料經(jīng)4(TC放置5天比較。結(jié)果見下表。表1:聚維酮對制劑穩(wěn)定性的影響條件主峰(％)增加的雜質(zhì)(％)加入輔料前原料99.93/(i)99.70Tr=4.730為0.074%，Tr=6.782為0.084%6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由此可以看出，以10%聚維酮無水乙醇溶液為粘合劑(潤濕劑)制備顆粒有關(guān)物質(zhì)與原料相比，無明顯變化，"聚維酮"明顯提高了來那度胺制劑的穩(wěn)定性。圖1.未加入輔料來那度胺有關(guān)物質(zhì)圖譜累計峰個數(shù)4累計面積總和4800047累計面積百分比總和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>圖2.加入輔料(乳糖等)直接制備膠囊(i)有關(guān)物質(zhì)圖譜累計峰個數(shù)7累計面積總和4807203累計面積百分比總和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>圖3.加入輔料(乳糖等)濕法制粒制備膠囊(ii)有關(guān)物質(zhì)圖譜累計峰個數(shù)9累計面積總和5306911累計面積百分比總和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>圖4重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物.加入粘合劑聚維酮(iii)有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜累計峰個數(shù)6累計面積總和4431369累計面積百分比總和100%<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>測定方法取本品內(nèi)容物適量，加流動相溶解并制成每lml中含來那度胺0.5mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，扣除溶劑及空白輔料峰計算。儀器與條件高效液相色譜儀泵島津SHIMADZULC-10ATvp高效液相色譜儀檢測器島津SHIMADZUSPD-10Avp紫外檢測器工作站島津CBM-10AvpPlus色譜數(shù)據(jù)工作站色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑如Phe謹(jǐn)e證UmaC185u250X4.6mm流動相0.01mol/L磷酸二氫鉀緩沖液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80:15:5)紫外檢測波長240nm流速1.0ml/min進樣量20iU具體實施例方式下面通過具體的實例來進一步本發(fā)明的實施方案。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)可對下列實例進行修改，但仍然屬于本發(fā)明請求保護的范圍。實施例15mg來那度胺膠囊預(yù)混粉處方乳糖3000g微晶纖維素2000g共計5000g附粘合劑的配制(10%聚維酮乙醇溶液)聚維酮K30200g無水乙醇加至2000ml膠囊處方來那度胺50g預(yù)混輔料800g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100g10%聚維酮乙醇溶液350ml硬脂酸鎂10g填充10000粒制備方法(1)粘合劑的配制稱取聚維酮K30lOOg，置1000ml燒杯中，加入無水乙醇適量，攪拌使溶解，加無水乙醇至1000ml，攪勻，備用。(2)取乳糖和微晶纖維素，分別粉碎后過IOO目篩，按預(yù)混輔料處方混合均勻，得預(yù)混輔料，備用。(3)取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過100目篩，備用。(4)取來那度胺，粉碎后過100目篩，備用。(5)按膠囊處方稱取預(yù)混輔料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和來那度胺，混合均勻，得含藥混合粉末，備用。:0103](6)向含藥混合粉末加入粘合劑，制16目濕顆粒，4(TC干燥，得干顆粒。:0104](7)干顆粒過18目篩整粒后加入硬脂酸鎂，與干顆?；靹?，得中間體顆粒。:0105](8)中間體顆粒含量測定，根據(jù)含量計算裝量。Woe](9)調(diào)整裝量，填充膠囊。:0107](IO)包裝，得成品。:0108]實施例2:0109]10mg來那度胺膠囊:oiio]預(yù)混粉處方同實施例i:oi"]膠囊處方:0112]來那度胺ioog:0113]預(yù)混輔料750g:0114]交聯(lián)羧甲基纖維素鈉ioog:0115]10%聚維酮乙醇溶液350ml:0116]硬脂酸鎂iog:o"7]填充ioooo粒:0118]制備方法同實施例l.:0119]實施例3:0120]25mg來那度胺膠囊:0121]預(yù)混粉處方同實施例i:0122]膠囊處方:0123]來那度胺250g:0124]預(yù)混輔料600g:0125]交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100g:0126]10%聚維酮乙醇溶液350ml:0127]硬脂酸鎂10g:0128]±真充10000粒:0129]制備方法同實施例l.:oi3o]實施例4:0131]5mg來那度胺片劑:0132]預(yù)混粉處方:0133]乳糖3000g:o134]微晶纖維素2ooog:0135]共計5000g:0136]附粘合劑的配制(10%聚維酮乙醇溶液):0137]聚維酮K30200g:0138]無水乙醇加至2000ml:0139]片劑處方:0M0]來那度胺50g:0141]預(yù)混輔料800g0142:0143:0144:0145:0146:0147:拌使s0148:預(yù)混0149,0150:0151:藥混0152:0153:0154:0155:0156:0157:0158:100g350ml:，攪交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10%聚維酮乙醇溶液硬脂酸鎂10g壓制10000片制備方法(1)粘合劑的配制稱取聚維酮K30lOOg，置1000ml燒杯中，加入無水乙醇適』解，加無水乙醇至1000ml，攪勻，備用。(2)取乳糖和微晶纖維素，分別粉碎后過IOO目篩，按預(yù)混輔料處方混合均勻，得輔料，備用。(3)取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過100目篩，備用。(4)取來那度胺，粉碎后過100目篩，備用。(5)按膠囊處方稱取預(yù)混輔料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和來那度胺，混合均勻，得含合粉末，備用。(6)向含藥混合粉末加入粘合劑，制16目濕顆粒，4(TC干燥，得干顆粒。(7)干顆粒過18目篩整粒后加入硬脂酸鎂，與干顆粒混勻，得中間體顆粒。(8)中間體顆粒含量測定，根據(jù)含量計算裝量。(9)調(diào)整裝量，壓片。(10)包裝，得成品。對照例125mg來那度胺片劑片劑處方來那度胺50g乳糖50g淀粉7.5g聚乙二醇60005.g滑石粉5g硬脂酸鎂1.8g水適量壓制2000片制備方法0169:夜中，0170:0171:0172:0173:0174:0175:0176'(1)粘合劑的配制稱取淀粉3.5g，置40ml水中，加入100ml沸騰的聚乙二醇水溶攪勻，備用。(2)取乳糖，淀粉(另外一半)，滑石粉等，分別粉碎后過100目篩，備用。(3)按處方將輔料和來那度胺，混合均勻，得含藥混合粉末，備用。(4)向含藥混合粉末加入粘合劑，制16目濕顆粒，4(TC干燥，得干顆粒。(5)干顆粒過18目篩整粒后加入硬脂酸鎂，與干顆?；靹?，得中間體顆粒。(6)中間體顆粒含量測定，根據(jù)含量計算裝量。(7)調(diào)整裝量，壓片。(8)包裝，得成品。對照例225mg來那度胺膠囊膠囊處方來那度胺250g預(yù)膠化淀粉375g硬脂酸鎂3.lg填充10000粒制備方法(1)取預(yù)膠化淀粉，粉碎后過100目篩，備用。(2)取來那度胺，粉碎后過100目篩，備用。(3)取上述粉碎的預(yù)膠化淀粉和來那度胺，混合。(4)加入硬脂酸鎂，混勻，得中間體顆粒。(5)調(diào)整裝量，填充膠囊。(6)包裝，得成品。對實施例14工藝及對照制劑例1(參照專利申請CN1239959A之實施例31)，對照制劑例2(參照專利申請CN1871003A)，我們進行了溶出度，有關(guān)物質(zhì)等檢測，并繪制其溶出曲線。結(jié)果表明，按照實施例14工藝較對照制劑溶出快，在短時間內(nèi)釋放。表2溶出度和雜質(zhì)的檢驗試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>溶出度檢測檢測方法取本品(膠囊或片劑)，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，以水500ml(5mg規(guī)格)和1000ml(10mg和25mg規(guī)格)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液適量作為供試品溶液(5mg和10mg規(guī)格)；精密量取續(xù)濾液10ml，用水稀釋至25ml，作為供試品溶液(25mg規(guī)格)。照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在240nm波長處測定吸光度；另取來那度胺對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每lml中約含來那度胺10Pg的溶液，同法測定，計算每粒的溶出量。表3實施例1溶出曲線試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表5實施例3溶出曲線試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6實施例4溶出曲線試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表7對照例1溶出曲線試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表8對照例2溶出曲線試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>穩(wěn)定性試驗按照實施例13工藝及對照制劑例1(參照專利申請CN1239959A之實施例31)，我們制備20000粒膠囊，進行穩(wěn)定性考查。主要試驗項目包括影響因素試驗，加速試驗和長期試驗；主要考察指標(biāo)性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和含量等。試驗過程及結(jié)果如下1.高溫試驗.將本品平鋪于扁形稱量瓶中，于6(TC恒溫箱中放置5、10天，分別取樣分析，并與0天樣品比較。表9實施例1，6(TC試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表10實施例2，6(TC試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表11實施例3，6(TC試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明的來那度胺膠囊經(jīng)6(TC放置5、10天，各項考察指標(biāo)與0天相比，有關(guān)物質(zhì)略有增加，其余指標(biāo)均無明顯變化，說明本品熱穩(wěn)定性較好。而對照例有關(guān)物質(zhì)增加較明顯，10天達(dá)0.52%。2.高濕度試驗將本品平鋪于敞口扁形稱量瓶中，置于盛有高濕溶液(相對濕度92.5%和75%)的密閉容器中，于25t:放置5、10天，取樣分析，并與0天樣品比較。由于在RH92.5%條件下放置5天，囊殼已經(jīng)吸濕軟化，不符合規(guī)定，因此不再檢測其他指標(biāo)。表13實施例1，朋75%試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表14實施例2，朋75%試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表15實施例3，朋75%試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表16對照例1，RH75%試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明的來那度胺膠囊經(jīng)高濕(RH75%)放置5、10天，各項考察指標(biāo)與0天相比，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有減少，其它均無明顯變化，說明高濕度對本品穩(wěn)定性有影響，需密封保存。對照例有關(guān)物質(zhì)增加較本發(fā)明的來那度胺膠囊明顯。3.光照試驗取本品，平鋪于敞口扁形稱量瓶中，置光照儀中，調(diào)節(jié)光強度45001x士5001x，放置5、10天，分別取樣分析，并與0天樣品比較。表17實施例1，光照試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>結(jié)論結(jié)果顯示，本發(fā)明的來那度胺膠囊經(jīng)光照放置5、10天，各項考察指標(biāo)與0天相比，有關(guān)物質(zhì)略有增加，對照例有關(guān)物質(zhì)增加較本發(fā)明的來那度胺膠囊明顯。其它均無明顯變化，說明本品的光穩(wěn)定性較好。4.加速試驗將本發(fā)明實施例13產(chǎn)品模擬上市包裝置于40°C±2"、相對濕度75%±5%的恒溫箱中6個月，分別于1，2，3，6個月取樣分析，并與0月樣品比較。結(jié)果見表21表24。表21實施例1加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表22實施例2加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表23實施例3加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表24對照例1加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明實施例13產(chǎn)品經(jīng)過4(TC士2t:、相對濕度75%±5%加速試驗考察6個月，除有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有減少，但仍符合規(guī)定，其他各項指標(biāo)均無明顯變化，符合規(guī)定。對照例1的樣品有關(guān)物質(zhì)增加較本發(fā)明的來那度胺膠囊明顯。5.長期試驗將本發(fā)明實施例13產(chǎn)品模擬上市包裝置于25"±2"，相對濕度60%±10%條件下，定期取樣分析，并與0月樣品比較。結(jié)果見表2528。表25實施例1長期試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表27實施例3長期試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>結(jié)論本發(fā)明實施例13產(chǎn)品在25°C±2"、相對濕度60%±10%條件下長期留樣考察12個月，除有關(guān)物質(zhì)略有增大，對照例1的樣品有關(guān)物質(zhì)增加較本發(fā)明的來那度胺膠囊明顯。樣品含量略有減少，但仍符合規(guī)定，其他質(zhì)量指標(biāo)無明顯變化，穩(wěn)定性較好。本發(fā)明實施例13及對照例樣品經(jīng)過影響因素試驗，加速試驗和長期試驗，表明按本發(fā)明準(zhǔn)備的本品穩(wěn)定性較好。本發(fā)明實施例13產(chǎn)品較對照例穩(wěn)定。權(quán)利要求一種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺10g至500g預(yù)混粉300至1200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至200g硬脂酸鎂1至50g10％重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液100至500ml；其中，預(yù)混粉為重量比2∶3的乳糖與微晶纖維素混合物。2.—種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺50g至250g預(yù)混粉500至900g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至150g硬脂酸鎂5至20g10%重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液200至400ml;其中，預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。3.—種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺50g預(yù)混粉600至800g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至150g硬脂酸鎂5至20g10%重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液200至400ml;其中，預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。4.一種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺100g預(yù)混粉600至800g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至150g硬脂酸鎂5至20g10%重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液200至400ml;其中，預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。5.—種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺250g預(yù)混粉600至800g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至150g硬脂酸鎂5至20g10%重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液200至400ml;其中，預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的制劑，其為片劑、膠囊劑或顆粒劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其為膠囊劑。8.權(quán)利要求1至7任一權(quán)利要求所述制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將聚維酮溶解于無水乙醇中得到粘合劑，備用；(2)取乳糖和微晶纖維素，分別粉碎后過100目篩，按比例混合均勻，得預(yù)混粉，備用；取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過100目篩，備用；取來那度胺，粉碎后過100目篩，備用；(3)將預(yù)混輔料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和來那度胺，混合均勻，得含藥混合粉末，備用；(4)向含藥混合粉末加入粘合劑，制16目濕顆粒，干燥，得干顆粒；(5)干顆粒經(jīng)整粒后加入硬脂酸鎂，與干顆?；靹颍弥虚g體顆粒。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其包括如下步驟(1)將聚維酮溶解于無水乙醇中得到粘合劑，備用；(2)取乳糖和微晶纖維素，分別粉碎后過100目篩，按比例混合均勻，得預(yù)混粉，備用；取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過100目篩，備用；取來那度胺，粉碎后過100目篩，備用；(3)將預(yù)混輔料、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和來那度胺，混合均勻，得含藥混合粉末，備用；(4)向含藥混合粉末加入粘合劑，制16目濕顆粒，4(TC干燥，得干顆粒；(5)干顆粒過18目篩整粒后加入硬脂酸鎂，與干顆?；靹?，得中間體顆粒。10.權(quán)利要求1至7任一權(quán)利要求所述制劑在制備治療骨髓增生異常綜合征或多發(fā)性骨髓瘤藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種來那度胺口服固體制劑，以10000個固體制劑單元計，是由下列組份制備而成來那度胺10g至500g，預(yù)混粉300至1200g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50至200g，硬脂酸鎂1至50g，10％重量體積百分比聚維酮無水乙醇溶液100至500ml，其中，預(yù)混粉為重量比2∶3的乳糖與微晶纖維素混合物。此外，還公開了該口服固體制劑的制備方法和用途。本發(fā)明所提供的來那度胺口服固體制劑具有長期留樣質(zhì)量穩(wěn)定以及在較短時間內(nèi)釋放完全易于被人體吸收的優(yōu)點。文檔編號A61P19/08GK101791288SQ20101013983公開日2010年8月4日申請日期2010年4月7日優(yōu)先權(quán)日2010年4月7日發(fā)明者嚴(yán)榮,程浩,許永翔,陸潔申請人:南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司;嚴(yán)榮