利用tor激酶抑制劑聯(lián)合治療來治療非小細胞肺癌的方法
【專利摘要】本文提供了用于治療或預(yù)防晚期非小細胞肺癌的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有效量的埃羅替尼或胞苷類似物聯(lián)用的有效量的TOR激酶抑制劑。
【專利說明】利用TOR激酶抑制劑聯(lián)合治療來治療非小細胞肺癌的方法
[0001] 本申請要求于2012年2月24日提交的美國臨時申請?zhí)?1/603, 012、于2012年 10月19日提交的美國臨時申請?zhí)?1/716, 424、以及于2012年11月13日提交的美國臨時 申請?zhí)?1/725, 805的權(quán)益，其各自的全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文作為參考。 1.

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本文提供了用于治療或預(yù)防晚期非小細胞肺癌的方法,包括向患有晚期非小細胞 肺癌的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑和有效量的埃羅替尼或胞苷類似物。 2.

【背景技術(shù)】
[0003] 異常的蛋白磷酸化與疾病的原因或結(jié)果之間的關(guān)系已經(jīng)為人們所知超過20年。 因而，蛋白激酶已成為非常重要的藥物靶標組。參見Cohen，Nature，1:309-315(2002)。 多種蛋白激酶抑制劑已經(jīng)用于臨床治療多種的疾病，例如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖 尿病和中風(fēng)。參見Cohen，Eur.J.Biochem. ,268:5001-5010 (2001),ProteinKinase InhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,Handbook ofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)〇
[0004] 蛋白激酶是的一個大且多樣的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中 起關(guān)鍵性作用。蛋白激酶可發(fā)揮正調(diào)節(jié)或負調(diào)節(jié)作用，這取決于它們的靶蛋白。蛋白激 酶參與調(diào)節(jié)細胞功能的特定信號通路，所述細胞功能例如但不限于代謝、細胞周期進程、 細胞粘附、血管功能、細胞凋亡和血管生成。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能失調(diào)與許多疾病有關(guān)， 其中最具特征性的疾病包括癌癥和糖尿病。通過細胞因子調(diào)結(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及信號分子 與原癌基因和腫瘤抑制基因的相關(guān)性已經(jīng)有充分記載。同樣，已證明了糖尿病及相關(guān) 病癥與蛋白激酶的去調(diào)節(jié)水平之間的聯(lián)系。參見例如Sridhar等人，Pharmaceutical Research, 17(11) :1345-1353 (2000)。病毒感染和與其有關(guān)的病癥也與蛋白激酶的調(diào)節(jié)有 關(guān)。Park等人，Cell101 (7) :777-787 (2000)。
[0005] 因為蛋白激酶調(diào)節(jié)幾乎每一個細胞過程，包括代謝、細胞增殖、細胞分化和細胞存 活，所以它們對于各種疾病狀態(tài)的治療性干預(yù)而言都是極具吸引力的靶標。例如，細胞周期 調(diào)控和血管生成（其中蛋白激酶起至關(guān)重要的作用）是與多種病癥相關(guān)的細胞過程，所述 病癥例如但不限于癌癥、炎性疾病、異常血管生成及與其有關(guān)的疾病、動脈粥樣硬化、黃斑 變性、糖尿病、肥胖和疼痛。
[0006] 對于癌癥的治療，蛋白激酶已成為極具吸引力的靶標。Fabbro等， Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已有人提出，蛋白激酶引起人類惡性腫瘤 的發(fā)生可在以下情況下出現(xiàn)：（1)基因組重排（例如在慢性髓細胞性白血病中的BCR-ABL); (2)導(dǎo)致連續(xù)有活性的激酶活性的突變，例如急性髓細胞性白血病和胃腸腫瘤；（3)激酶活 性因癌基因的活化或腫瘤抑制功能的喪失而去調(diào)節(jié)，例如在具有致癌性RAS的癌癥中；(4) 激酶活性因過表達而去調(diào)節(jié)，如在EGFR的情況下；和（5)可影響腫瘤表型的發(fā)生和維持的 生長因子的異位表達。Fabbro等，Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。
[0007] 對蛋白激酶途徑的錯綜程度和在各種蛋白激酶和激酶途徑中和在兩者之間的關(guān) 系和相互作用的復(fù)雜性的闡明突出了開發(fā)能夠作為對多種激酶或多種激酶途徑具有有益 活性的蛋白激酶調(diào)節(jié)劑（modulator)、調(diào)控劑（regulator)或抑制劑起作用的藥物的重要 性。因此，對于新的激酶調(diào)制劑仍有需求。
[0008] 被稱為mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶標，其也被稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)的 蛋白質(zhì)，是一種2549個氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已經(jīng)證明其在調(diào)節(jié)細胞生長和增殖 的mT0R/PI3K/Akt途徑中是最關(guān)鍵的蛋白質(zhì)之一。Georgakis和Younes，ExpertRev· AnticancerTher. 6 (1):131-140 (2006)。mTOR存在于兩種復(fù)合物（mTORCl和mT0RC2)中。 雖然mTORCl對雷帕霉素類似物（例如坦羅莫司或依維莫司）敏感，但是mT0RC2對雷帕霉 素非常不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制劑。幾種mTOR抑制劑已經(jīng)或正 在評估在臨床試驗中對癌癥治療的效果。坦羅莫司已在2007年被批準用于腎細胞癌，西 羅莫司已在1999年被批準用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。依維莫司在2009年被批準用于經(jīng) 歷國血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑治療的腎細胞癌患者；在2010年被批準用于需要治療 但不準備進行外科切除術(shù)的患者中與結(jié)節(jié)性硬化（TS)相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤 (SEGA);在2011年被批準用于患有不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的患者中的胰臟來 源的進行性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PNET)。對于同時抑制mTORCl和mT0RC2兩種復(fù)合物的TOR激酶 抑制劑仍存在需求。
[0009] 本申請第二部分對任意參考文獻的引用和鑒定不應(yīng)解釋為承認該參考文獻為本 申請的現(xiàn)有技術(shù)。 3.


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本文提供了用于治療或預(yù)防晚期非小細胞肺癌的方法,包括向患有晚期非小細胞 肺癌的患者給予有效量的TOR激酶抑制劑和有效量的埃羅替尼或胞苷類似物。
[0011] 在某些實施方式中，本文提供了在患有晚期非小細胞肺癌的患者中實現(xiàn)完全應(yīng) 答、部分應(yīng)答或病情穩(wěn)定的實體瘤療效評價標準（ResponseEvaluationCriteriain SolidTumor)(例如，RECISTI.I)的方法，包括向所述患者給予與有效量的埃羅替尼或胞 苷類似物聯(lián)用的有效量的TOR激酶抑制劑。
[0012] 在某些實施方式中，本文提供了用于增加患有晚期非小細胞肺癌的患者的無腫瘤 進展生存率的方法，包括向所述患者給予與有效量的埃羅替尼或胞苷類似物聯(lián)用的有效量 的TOR激酶抑制劑。
[0013] 在某些實施方式中，TOR激酶抑制劑是如本文描述的化合物。
[0014] 參照【具體實施方式】部分和實施例（其旨在例舉非限制性的實施方式），可以更全 面地理解本發(fā)明的實施方式。 4.

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015] 圖1描述了化合物1和5-阿扎胞苷對于H1755細胞的存活劑量-應(yīng)答曲線和等 效線圖，以及對2種聯(lián)用比率的聯(lián)合治療顯示的協(xié)同作用。
[0016] 圖2描述了化合物1和埃羅替尼對于H1755細胞的存活劑量-應(yīng)答曲線和等效線 圖，以及對2種聯(lián)用比率的聯(lián)合治療顯示的協(xié)同作用。
[0017] 圖3描述了 ：A.添加順序和比率對于Cl值的影響。通過t檢驗比較了三種添加 順序的所有組合的CI值。Sim:兩種化合物同時添加；SeqMl:首先添加化合物1，然后添加 阿扎胞苷；SeqM2 :首先添加阿扎胞苷，然后添加化合物UB.不同比率的阿扎胞苷和化合物 1不顯著影響SeqM2添加中的CI值。
[0018] 圖4描述了 ：A.添加順序?qū)τ诨衔?和埃羅替尼組合的CI值沒有影響。通過t 檢驗比較了三種添加順序的所有組合的CI值。Sim:兩種化合物同時添加；SeqMl:首先添 加化合物1，然后添加阿扎胞苷；SeqM2:首先添加阿扎胞苷，然后添加化合物1。B.不同比 率的阿扎胞苷和化合物1顯著影響CI值。
[0019] 圖5A-圖描述了多種細胞系中不同濃度的埃羅替尼與化合物1聯(lián)用的聯(lián)合指 數(shù)。圖IA描述了A549細胞系中的聯(lián)合指數(shù)。圖IB示出了H1975細胞系中的聯(lián)合指數(shù)。圖 IC示出了HCC95細胞系中的聯(lián)合指數(shù)。圖ID示出了H1650細胞系中的聯(lián)合指數(shù)。
[0020] 圖6描述了用埃羅替尼、化合物1或其組合處理的A549細胞系中的細胞周期分 析。
[0021] 圖7A和圖7B示出了利用蛋白質(zhì)印跡的生物標志物分析。用埃羅替尼、化合物1或 其組合處理細胞系1天或3天。產(chǎn)生細胞裂解物并將30μg蛋白用于SDS-PAGE和蛋白質(zhì) 印跡。圖7A中示出了細胞系A(chǔ)549和H1975的數(shù)據(jù)。圖7B中示出了細胞系H1650和HCC95 的數(shù)據(jù)。
[0022] 圖8示出了在A549異種移植物中，化合物1或埃羅替尼作為單一試劑口服以及聯(lián) 用時的抗腫瘤活性。
[0023] 圖9示出了在H1975異種移植物中，化合物1和埃羅替尼作為單一試劑口服以及 聯(lián)用時的抗腫瘤活性。 5.【具體實施方式】
[0024] 5. 1 定義
[0025] "烷基"基團是指具有1-10個碳原子、通常具有1-8個碳原子或在一些實施方式中 具有1-6個、1-4個或2-6個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性 的烷基基團包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基 包括 -異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基 戊基、2, 3-二甲基丁基等。不飽和烷基基團的實例包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH= CH(CH3)、-CH = C (CH3) 2、-C (CH3) = CH2、-C (CH3) = CH(CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、-C E CH、-C E C(CH3)、-C三c(CH2CH3)、-CH2C三CH、-CH2C三c(CH3)和-CH2C三c(CH7CH3)等。烷基可以是取代 或未取代的。在某些實施方式中，當本文中的烷基被描述為"取代的"時，它可以被本文描述 的示例性化合物和實施方式中出現(xiàn)的任意（一個或多個）取代基，以及鹵素（氯、碘、溴或 氣）；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒基氣基；竣基；硝基；氛基；疏基；硫釀；亞胺；醜 亞胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；?；被?；磷酸鹽；磷烷；硫羰基；磺?；?；砜；磺胺；酮；醛； 酯；尿素；尿烷；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；甲氧氮芥；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異 氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2，或0(烷基）氨基羰基所取代。
[0026]"烯基"基團是指具有2-10個碳原子，典型地具有2-8個碳原子，并包含至少一個 碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈（C2-C8)烯基包括-乙烯基、-丙 稀基、_1_ 丁稀基、_2_ 丁稀基、-異丁稀基、-1-戊稀基、-2-戊稀基、-3-甲基-1- 丁稀 基、-2_甲基_2_ 丁稀基、_2, 3_二甲基_2_ 丁稀基、-1-己稀基、_2_己稀、_3_己稀、-1-庚 稀基、_2_庚稀基、_3_庚稀基、-1-半稀基、_2_半稀基、_3_半稀基等等。稀基的雙鍵可以 與另外的不飽和基團不共軛或共軛。烯基可以是未取代的或取代的。
[0027] "環(huán)烷基"基團是指具有單一的環(huán)或多個稠合的或橋連的環(huán)的3-10個碳原子的飽 和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)狀烷基，其可選地被1-3個烷基取代。在一些實施方式中， 環(huán)烷基具有3-8元環(huán)，然而在其他實施方式中，環(huán)碳原子數(shù)目在3-5、3-6、或3-7個的范圍 內(nèi)。舉例而言，這樣的環(huán)烷基包括單環(huán)結(jié)構(gòu)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán) 辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基，等等，或者多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)例如金剛 烷基等等。不飽和環(huán)烷基的實例包括環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)己二烯基、丁間二烯基、戊二烯 基、己二烯基，等等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的。舉例而言，這樣的取代的環(huán)烷基團括 環(huán)己酮等等。
[0028]"芳基"基團是指具有單環(huán)（例如，苯基）或多個稠合的環(huán)（例如，萘基或蒽基）的 6-14個碳原子的芳香碳環(huán)基團。在一些實施方式中，芳基含有6-14個碳原子，而在其他實 施方式中該基團的環(huán)部分為6-12個或甚至6-10個碳原子。具體的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、 萘基等等。芳基可以是取代或未取代的。短語"芳基基團"也包括含有稠環(huán)的基團，例如稠 合芳香-脂肪環(huán)系統(tǒng)（例如，茚滿基、四氫萘基，等等）。
[0029] "雜芳基"基團是指在雜芳環(huán)系統(tǒng)中具有一至四個雜原子作為環(huán)原子的芳香環(huán)系 統(tǒng)，其中其余的原子是碳原子。在一些實施方式中，雜芳基含有5-6個環(huán)原子，而在其他實 施方式中，該基團的環(huán)部分為6-9個或甚至6-10個原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。 在某些實施方式中，雜芳基環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)。非限制性實例包括但不限于，例如以下的 基團：吡咯基（pyrroIy1)、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、批 咯基（pyrolyl)、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基 (例如，異苯并呋喃-1，3-二亞胺）、吲哚基、氮雜吲哚基（例如，吡咯并吡啶基或IH-吡咯 并[2, 3-b]批啶基）、吲唑基、苯并咪唑基（例如，IH-苯并[d]咪唑基）、咪唑并吡啶基（例 如，氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶基）、吡唑并吡 啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶 基、硫茚基、嘌呤基、黃嘌呤基（xanthinyl)、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹 啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。
[0030] "雜環(huán)基"是指芳香族環(huán)烷基（也稱為雜芳基）或非芳香族環(huán)烷基，其中一至四個 環(huán)碳原子獨立地被選自〇、S和N的雜原子所替代。在一些實施方式中，雜環(huán)基團包括3-10 個環(huán)成員，而其他的這種基團具有3-5個、3-6個或3-8個環(huán)成員。雜環(huán)基還可在任意環(huán) 原子處（即，雜環(huán)的任意碳原子或雜原子處）被連接至其他基團。雜環(huán)烷基團可被取代或 未被取代。雜環(huán)基團包括不飽和、部分飽和和飽和的環(huán)系統(tǒng)，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪 唑烷基團。短語雜環(huán)基包括稠環(huán)類，包括具有稠合芳香族和非芳香族基團的稠環(huán)，例如，苯 并三唑基、2, 3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)戊烯基和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基。該術(shù) 語還包括具有雜原子的橋連的多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，例如，但不限于，喹寧環(huán)基。雜環(huán)基團的代表性 實例包括，但不限于，吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫 苯硫基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基（dioxolyl)、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪 唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、 異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基（例如，四 氫-2H-吡喃基）、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烯基（dioxyl)、二硫雜環(huán)己 烷基（dithianyl)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二 硫麗基、--Mi-硫麗基、1?脈嚷基、喧寧環(huán)基、噴噪基、噴噪琳基、異噴噪基、氣雜噴噪基（批 咯并吡啶基）、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻 唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫酮基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基、苯并噻嗪基、苯 并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑吡啶基、咪唑 并吡啶基（氮雜苯并咪唑基；例如，IH-咪唑并[4, 5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4, 5-b]吡 啶-2 (3H)-酮基）、三唑吡啶基、異噁唑吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹 啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫代萘基、 -氧苯并唾嚷基、-氧苯并咲喃基、-氫^引噪基、_氧苯并_氧雜環(huán)戊稀基、四氧Π引噪基、四 氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑吡啶基、四氫咪 唑并吡啶基、四氫三唑吡啶基和四氫喹啉基團。代表性取代的雜環(huán)基團可以被單取代或取 代一次以上，例如，但不限于，吡啶基或嗎啉基，其被例如下文列舉的各種取代基2-、3-、4_、 5_或6-取代或雙取代。
[0031] "環(huán)烷基烷基"基團是指下式的基團：-烷基-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上文定 義。取代的環(huán)燒基燒基可以在燒基、環(huán)燒基處被取代，或者該基團的燒基和環(huán)燒基部分均被 取代。代表性的環(huán)烷基烷基包括但不限于，環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙 基和環(huán)己基丙基。代表性的取代的環(huán)燒基燒基可以被單取代或被取代一次以上。
[0032] "芳烷基"基團是指下式的基團：_烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文定義。取代 的芳烷基團可以在烷基、芳基處被取代，或者該基團的烷基和芳基部分均被取代。代表性的 芳烷基團包括但不限于芐基和苯乙基，以及稠合（環(huán)烷基芳基）烷基，例如4-乙基-茚滿 基。
[0033] "雜環(huán)基燒基"基團是指下式的基團：_燒基 -雜環(huán)基，其中燒基和雜環(huán)基如上文 定義。取代的雜環(huán)基燒基團可以在燒基、雜環(huán)基處被取代，或者該基團的燒基和雜環(huán)基部 分均被取代。代表性的雜環(huán)基烷基團包括但不限于，4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋 喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基、（四 氫-2H-吡喃-4-基）乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。 [0034]"齒素"是氟、氯、溴或碘。
[0035] "羥基烷基"基團是指被一個或多個羥基取代的上述烷基。
[0036] "烷氧基"基團是指-0_(烷基），其中烷基如上文所述。
[0037] "烷氧基烷基"基團是指-(烷基）-0-(烷基），其中烷基如上文所述。
[0038] "氨基"基團是指下式的基團：-NH2。
[0039] "烷基氨基"基團是指下式的基團：-NH-烷基或-N(烷基）2，其中每個烷基獨立地 如上文所述。
[0040] "羧基"基團是指下式的基團：-C(0)0H。
[0041] "氨基羰基"基團是指下式的基團：-C(0)N(R#)2、-C(O)NH(Rs)或-C(O)NH2，其中每 一個Rs獨立地為如上文定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基。
[0042]"酰氨基"基團是指下式的基團：_NHC(0) (R#)或-N(烷基）C(0) (R#)，其中每個烷 基和Rs獨立地如上文所述。
[0043]"烷基磺酰氨基"基團是指下式的基團：NHSO2(Rs)或-N(烷基）S02(R#)，其中每個 烷基和Rs如上文所述。
[0044] "脲"基團是指下式的基團：-N(烷基）C(0)N(R#)2、-N(烷基）C(0)NH(R#)、-N(烷 基）C(0)NH2、-NHC(0)N(Rs)2、-NHC(0)NH(Rs)或-NH(CO)NHRs，其中每一個烷基和Rs 獨立地如 上文所述。
[0045] 當本文描述的基團，除了烷基之外，被稱為"被取代"時，它們可被任意合適的取 代基所取代。取代基的示意性實例為在本文中披露的示例性化合物和實施方式中的那 些取代基，以及齒素（氣、鵬、漠或氣）；燒基；輕基；燒氧基；燒氧基燒基；氣基；燒氣基； 羧基；硝基；氰基；巰基；硫醚；亞胺；酰亞胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；磷酸酯基 (phosphonato);膦；硫代羰基；磺?；?；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羥胺；烷氧基 胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫代 氰酸酯；氧（ = 〇) ;B(OH)2,0(烷基）氨基羰基；環(huán)烷基，其可以是單環(huán)或者稠合或非稠合的 多元環(huán)（例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基），或者雜環(huán)基，其可以是單環(huán)或者稠合或 非桐合的多環(huán)（例如，批略燒基、脈陡基、脈嚷基、嗎琳基或唾嚷基）；單環(huán)或者桐合或非桐 合的多環(huán)芳基或雜芳基（例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、 咕嗪基、啼陡基、苯并咪唑基、苯并苯硫基（benzothiophenyl)或苯并呋喃基）芳氧基；芳燒 氧基；雜環(huán)氧基；以及雜環(huán)基燒氧基。
[0046] 本文所用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指由藥學(xué)可接受的無毒的酸或堿（包括無 機酸和無機堿以及有機酸和有機堿）制備的鹽。TOR激酶抑制劑的合適的藥學(xué)可接受的堿 加成鹽包括，但不限于，由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽，或由賴氨酸、N，N'-二 芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普魯卡因 制備的有機鹽。適用的無毒性酸包括，但不限于，無機酸和有機酸，例如醋酸、褐藻酸、鄰 氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛 酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、 扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺 胺酸、硫酸、酒石酸以及對甲苯磺酸。具體的無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲磺 酸。具體的鹽的實例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他的實例已為本領(lǐng)域公知的，例如，參見 Remington's Pharmaceutical Sciences,第 18 版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，Mack Publishing, Easton PA(1995)。
[0047] 除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語"包合物"是指具有包埋在晶格內(nèi)空間（例 如，通道）的客體分子（例如，溶劑或水）的晶格形式的TOR激酶抑制劑或其鹽，或者是指 其中TOR激酶抑制劑是客體分子的晶格。
[0048]除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語"溶劑化物"是指進一步包括通過非共價分子 間力結(jié)合的化學(xué)計量或非化學(xué)計量量的溶劑的TOR激酶抑制劑或其鹽。在一種實施方式 中，該溶劑化物為水合物。
[0049] 除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語"水合物"是指進一步包括通過非共價分子間 力結(jié)合的化學(xué)計量或非化學(xué)計量量的水的TOR激酶抑制劑或其鹽。
[0050] 除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語"前藥"是指在生物條件下（體外或體內(nèi)）能 夠水解、氧化或以其他方式反應(yīng)以提供活性化合物特別是TOR激酶抑制劑的TOR激酶抑制 劑衍生物。前藥的實例包括，但不限于，包含如可生物水解的酰胺基、可生物水解的酯、可生 物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸酯 類似物的可生物水解部分的TOR激酶抑制劑的衍生物和代謝產(chǎn)物。在某些實施方式中，具 有羧基官能團的化合物的前藥為羧酸的低級烷基酯。該羧酸酯可通過對該分子上存在的任 意羧酸部分進行酯化而方便地得到。前藥通?？刹捎霉椒ㄟM行制備，例如在Burger's MedicinalChemistryandDrugDiscovery第 6 版（DonaldJ.Abraham編著，2001，Wiley) 和DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard編著，1985,HarwoodAcademic PublishersGmfh)中描述的方法。
[0051] 除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語"立體異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)純"是指TOR激 酶抑制劑的一種立體異構(gòu)體，其基本上沒有該化合物的其他立體異構(gòu)體。例如，具有一個手 性中心的化合物的立體異構(gòu)純化合物基本沒有該化合物的相對的對映體。具有兩個手性 中心的化合物的立體異構(gòu)純化合物將基本沒有該化合物的其他非對映異構(gòu)體。典型的立 體異構(gòu)純化合物包含大于約80wt%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20wt%的該化 合物其他立體異構(gòu)體,大于約90wt%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約IOwt%的該 化合物其他立體異構(gòu)體，大于約95wt%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5wt%的該 化合物其他立體異構(gòu)體，或者大于約97wt%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3wt% 的該化合物其他立體異構(gòu)體。所述TOR激酶抑制劑可具有多個手性中心并可作為外消旋 體、單獨的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其混合物存在。所有這些異構(gòu)體形式包含在本文 中披露的實施方式中，包括它們的混合物。這種TOR激酶抑制劑的立體異構(gòu)體純形式的用 途以及這些形式的混合物的用途包含在本文披露的實施方式中。例如，含有等量或不等量 的特定TOR激酶抑制劑對映體的混合物可用于本文披露的方法和組合物。這些異構(gòu)體可 通過如手性柱或手性拆分試劑等標準技術(shù)進行不對稱合成或拆分。例如，參見，Jacques， J.等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(ffiley-Interscience,NewYork, 1981) ;Wilen,S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977) ;Eliel,E.L·，Stereochemistryof CarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen,S.H·，TablesofResolvingAgents andOpticalResolutions第 268 頁（E.L.Eliel編著，Univ.ofNotreDamePress,Notre Dame,IN,1972)。
[0052] 還應(yīng)指出，所述TOR激酶抑制劑可包括E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體或它們的混合物，及順 式和反式異構(gòu)體或它們的混合物。在特定的實施方式中，所述TOR激酶抑制劑被分離為順 式或反式異構(gòu)體。在其他實施方式中，所述TOR激酶抑制劑為順式和反式異構(gòu)體的混合物。
[0053] "互變異構(gòu)體"是指彼此平衡的化合物的異構(gòu)體形式。異構(gòu)體形式的濃度取決于化 合物所在的環(huán)境，還可取決于，例如，化合物是否為固體或是否在有機或水溶液中。例如，在 水溶液中，吡唑可以如下異構(gòu)體形式存在，其被稱為彼此的互變異構(gòu)體：
[0054]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療晚期非小細胞肺癌的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有 效量的埃羅替尼或胞苷類似物聯(lián)用的有效量的TOR激酶抑制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有效量的 埃羅替尼聯(lián)用的TOR激酶抑制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有效量的 胞苷類似物聯(lián)用的TOR激酶抑制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述胞苷類似物是阿扎胞苷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述阿扎胞苷是口服阿扎胞苷。
6. -種在患有晚期非小細胞肺癌的患者中實現(xiàn)完全應(yīng)答、部分應(yīng)答或病情穩(wěn)定的實體 瘤療效評價標準（RECIST 1.1)的方法，包括向所述患者給予與有效量的埃羅替尼或胞苷 類似物聯(lián)用的有效量的TOR激酶抑制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有效量的 埃羅替尼聯(lián)用的TOR激酶抑制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有效量的 胞苷類似物聯(lián)用的TOR激酶抑制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述胞苷類似物是阿扎胞苷。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述阿扎胞苷是口服阿扎胞苷。
11. 一種增加患有晚期非小細胞肺癌的患者的無腫瘤進展生存率的方法，包括向所述 患者給予與有效量的埃羅替尼或胞苷類似物聯(lián)用的有效量的TOR激酶抑制劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有效量 的埃羅替尼聯(lián)用的TOR激酶抑制劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，包括向患有晚期非小細胞肺癌的患者給予與有效量 的胞苷類似物聯(lián)用的TOR激酶抑制劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述胞苷類似物是阿扎胞苷。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述阿扎胞苷是口服阿扎胞苷。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法，其中，所述TOR激酶抑制劑是式（I)、 (la)、（lb)、（Ic)、（Id)、（Ie)、（If)、（Ig)、（II)、（Ila)、（lib)、（lie)、（lid)、（III)、或（IV) 的化合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法，其中，所述TOR激酶抑制劑是表A、B、C 或D的化合物。
【文檔編號】A61K31/4985GK104271159SQ201380021414
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月24日
【發(fā)明者】徐水蟾, 克里斯汀·梅·海格, 塔姆·明·特朗 申請人:西格諾藥品有限公司