專利名稱：皮膚疾病的預防和/或治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分的皮膚 疾病的預防和/或治療劑等。
背景技術：
已知作為促腎上腺皮質激素釋放因子受體拮抗劑(專利文獻1和2)、腺苷增強劑 (專利文獻3)、血管緊張素II拮抗劑(專利文獻4)、酪氨酸激酶抑制劑(專利文獻5和6)、 HMG-CoA抑制劑(專利文獻7)、NAD (H)氧化酶抑制劑(專利文獻8)、腺苷A2a受體激動劑 (專利文獻9和10)、前列腺肥大治療劑(專利文獻11)、腦循環(huán)器官障礙治療劑(專利文 獻12)、抗肥胖藥(專利文獻13)和抗炎藥(專利文獻14)有用的吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生 物。專利文獻1 國際公開第00/59908號小冊子專利文獻2 日本特開2000-38350號公報專利文獻3 日本特開平10-101672號公報專利文獻4 日本特開平7-157485號公報專利文獻5 國際公開第00/53605號小冊子專利文獻6 國際公開第98/54093號小冊子專利文獻7 日本特開平4-270285號公報專利文獻8 國際公開第03/091256號小冊子專利文獻9 國際公開第02/40485號小冊子專利文獻10 國際公開第2004/110454號小冊子專利文獻11 日本特開平5-112571號公報專利文獻12 歐州專利公開第0328700號公報專利文獻13 國際公開第00/44754號小冊子專利文獻14 日本特開平9-169762號公報

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效 成分的皮膚疾病的預防和/或治療劑等。本發(fā)明涉及以下(1) (37)。(1) 一種皮膚疾病的預防和/或治療劑，其含有式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或 其藥理學上容許的鹽作為有效成分，
式(I)中，R1表示-NRlaRlb(式中，Rla和Rlb相同或不同，表示氫原子、可以具有取 代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代 基的低級烷?；?、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳 香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基，或者Rla和Rlb與相鄰的氮原子一起形成可 以具有取代基的含氮雜環(huán)基)、-ORle (式中，Rle表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可 以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代 基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基)或_SRld(式中，Rld與上述的Rle含 義相同)，R2表示下式 [上式中，k和m分別表示0 2的整數(其中，k與m之和為3以下)，η表示0 4的整數，η為2、3或4時各個R5可以相同也可以不同，L表示單鍵、亞烷基、C ( = 0)或SO2,R5表示鹵素、羥基、可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基，R6表示可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基 的芳基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基，X表示氮原子或-CR8(式中，R8表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、可以具有取代基的低 級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基，或者與R7 —起形成鍵)，R7與R8 —起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素、羥基、可以具有取代基的低級烷基或 可以具有取代基的低級烷氧基]或者下式
(Rs)n
(R58)na {上式中，ka、ma和na分別與上述的k、m和η含義相同，
R5a與上述的R5含義相同，---表示單鍵或雙鍵，R9a和R9b相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，或者R9a和R9b與 各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的脂肪環(huán)或可以具有取代基的芳環(huán)，Y表示-CHRicia-CHRltlb-(式中，Rltla和Rltlb相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有 取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基，或者Rltla和Rltlb與各自相鄰的碳原子 一起形成可以具有取代基的脂肪環(huán))、-CR1(le = CRltld-(式中，Rltto和Rltld相同或不同，表示氫 原子或可以具有取代基的低級烷基，或者Rltte和Rltld與各自相鄰的碳原子一起形成可以具 有取代基的脂肪環(huán)或可以具有取代基的芳環(huán))、-Za-CRllaRllb-[式中，R11IP Rllb相同或不同， 表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，或者Rlla和Rllb與相鄰的碳原子一起形成羰基， Za表示C( = 0)、0、S、SO、SO2或NR12 (式中，R12表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、 可以具有取代基的低級烷?；?、可以具有取代基的低級烷氧基羰基或可以具有取代基的芳 烷基)]或-CR11eRlld-Zb-(式中，R11。、Rlld和Zb分別與上述的Rlla、Rllb和Za含義相同)}，R3表示羧基、可以具有取代基的低級烷氧基羰基、可以具有取代基的低級烷基、 可以具有取代基的低級烷?；?、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán) 基、-C( = 0)NR13aR13b[式中，R13IP R13b相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷 基、可以具有取代基的低級烷?；⒖梢跃哂腥〈姆纪榛?S (0) 2R14 (式中，R14表示可 以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的N-單低級烷基氨 基、可以具有取代基的N，N- 二低級烷基氨基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的 芳烷基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基)，或者R13a和 R13b與相鄰的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮雜環(huán)基]或_NR13c;R13d(式中，R13c;和R13d 分別與上述的R13a和R13b含義相同)，R4表示氫原子、鹵素、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的芳烷 基、-NR15aR15b(式中，R15a和R15b分別與上述的Rla和Rlb含義相同)、-OR15。(式中，R15。與上述 的Rlc含義相同)或-SR15d(式中，R15d與上述的Rlc含義相同)。(2)如上述(1)所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常 痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒蛾皮炎(毒蛾皮膚炎)、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮 炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結 節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、 日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合 癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚 疾病。(3)上述(1)所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為皮炎。(4)上述(1)所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性 皮炎和特應性皮炎的皮膚疾病。(5)由式(IA)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽， 式(IA)中，L1表示單鍵或亞烷基，Ria表示可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳 香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基，R2a表示下式 [上式中，nA表示0 2的整數，nA為2時各個R5a可以相同也可以不同，R5a表示鹵素或低級烷基，R6a表示可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳 香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基，Xa表示氮原子或-CR8a (式中，R8a表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者與R7a —起形 成鍵)，R7a與R8a —起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素或低級烷基]或者下式 {上式中，naA和R5aA分別與上述的nA和R5a含義相同，R9aA和R9bA與各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的芳環(huán)，Ya表示-CHRg-CHR·、式中，R1(laA和R1(lbA相同或不同，表示氫原子、羥基、可以 具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基)、-CR— = CR1MA-(式中，R10ca和 R1·相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基)、-ZaA-CRllaYlbA-[式中，RllaA 和Riim相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，或者R113a和RllbA與相鄰的 碳原子一起形成羰基，ZaA表示C( = 0)、0、S、SO、SO2或NR12a (式中，R12a表示氫原子、可以 具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級烷?；?、可以具有取代基的低級烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基)]或-CRllc;ARlldA-ZbA_(式中，Rllc\ZbA分別與上述的
RllaA、RllbA 和 2“含義相同)}，R13A*R13B相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基 的低級烷?；?、可以具有取代基的芳烷基或-s (0) 2r14A (式中，r14A表示可以具有取代基的低 級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的N-單低級烷基氨基、可以具有取代 基的N，N-二低級烷基氨基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有 取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基)，或者r13A和R13B與相鄰的氮原 子一起形成可以具有取代基的含氮雜環(huán)基，R4A表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基。(6)上述(5)所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，L1為單鍵或
亞甲基。(7)上述(5)或(6)所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中， 可以具有取代基的芳基。(8)上述(5)或(6)所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中， 可以具有取代基的苯基。(9)上述(5)或(6)所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中， 可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基。(10)上述(5)至(9)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽， 其中，R4A為氫原子。(11)上述(5)至(10)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽， 其中，r13A為氫原子，R13B為-s(o)2R14A(式中，R14A與前述含義相同)。(12)上述(5)至(10)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽， 其中，r13A為氫原子，r13B為-s(o)2R14B(式中，R14B表示低級烷基、鹵素取代的低級烷基或環(huán)
焼基)o(13)上述(5)至(12)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽， 其中，儼為 上式中，nA、R5A、R6A、R7A和t分別與前述含義相同。(14)上述(13)所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，R6A為可以 具有取代基的苯基。(15)上述(5)至(12)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽， 其中，儼為 上式中，naA、R5aA、R9aA、R9bA和Ya分別與前述含義相同。(16)上述(15)所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，
R9m與各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的苯環(huán)，Ya為-CHRig-CHfy式中， R103a和R1·分別與前述含義相同)、-Cf = CR1MA-(式中，R10ca和Rima分別與前述含義相 同)、-0-CRllaARllbA-(式中，R113a 和 RllbA 分別與前述含義相同)或-CRlleARlldA-0-(式中，R11ca 和Riwa分別與前述含義相同)。(17) 一種醫(yī)藥，其含有上述(5) (16)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥 理學上容許的鹽作為有效成分。(18) 一種皮膚疾病的預防和/或治療劑，其含有上述(5) (16)中任一項所述的 吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分。(19)上述(18)所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常 痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮 炎、脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀 肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、 單純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性 紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。(20)上述(18)所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為皮炎。(21)上述(18)所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸 性皮炎和特應性皮炎的皮膚疾病。(22) 一種皮膚疾病的預防和/或治療方法，其包括給予必要的對象有效量的上述 (5) (16)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽的步驟。(23)上述(22)所述的方法，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、 毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史 約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑 痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水 痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕 瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。(24)上述(22)所述的方法，其中，皮膚疾病為皮炎。(25)上述(22)所述的方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。(26)上述(5) (16)中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽 在制造皮膚疾病的預防和/或治療劑中的應用。(27)上述(26)所述的應用，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、 毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑 痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水 痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕 瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。(28)上述(26)所述的應用，其中，皮膚疾病為皮炎。(29)上述(26)所述的應用，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。(30) 一種皮膚疾病的預防和/或治療方法，其包括給予必要的對象有效量的由式 (I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽的步驟， 式⑴中，HR3和R4分別與前述含義相同。(31)上述(30)所述的方法，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、 毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史 約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑 痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水 痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕 瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。(32)上述(30)所述的方法，其中，皮膚疾病為皮炎。(33)上述(30)所述的方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。(34)式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽在制備皮膚疾病的
預防和/或治療劑中的應用，式⑴中，R1、! 2、! 3和R4分別與前述含義相同。(35)上述(34)所述的應用，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、 毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史 約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑 痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕 瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。(36)上述(34)所述的應用，其中，皮膚疾病為皮炎。(37)上述(34)所述的應用，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。發(fā)明效果根據本發(fā)明，提供含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分的 皮膚疾病的預防和/或治療劑等。
具體實施例方式本說明書中，將由式(I)和式(IA)表示的化合物稱為化合物(I)和化合物(IA)。 對于其它化學式編號的化合物也同樣。式⑴和式(IA)的各基團的定義如下。作為低級烷基、以及低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷?；?、N-單低級烷基氨 基和N，N-二低級烷基氨基的低級烷基部分，可以列舉例如直鏈或支鏈的碳原子數1 10 的烷基，更具體地可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。N，N-二低級烷基氨基的兩個低級烷基部 分可以相同也可以不同。亞烷基以及鹵素取代的低級烷基中的亞烷基部分與從前述的低級烷基中除去一 個氫原子而得到的基團含義相同。作為環(huán)烷基，可以列舉例如碳原子數3 8的環(huán)烷基，更具體地可以列舉環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。作為芳基，可以列舉例如碳原子6 14的芳基，更具體地可以列舉苯基、萘基、奧 基、蒽基、戊搭烯基、茚基、聯苯基等。芳烷基中的亞烷基部分與從前述的低級烷基中除去一個氫原子得到的基團含義 相同，芳基部分與前述的芳基含義相同。作為脂肪族雜環(huán)基，可以列舉例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一 個原子的3 7元單環(huán)脂肪族雜環(huán)基、3 8元環(huán)縮合而成的二環(huán)或三環(huán)的含有選自氮原 子、氧原子和硫原子中的至少一個原子的稠環(huán)脂肪族雜環(huán)基，更具體地可以列舉氮丙啶 基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基(哌啶-1-基)、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、1，2，5，6-四 氫吡啶基、咪唑烷基、批唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、批唑啉基、環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、四 氫-2H-吡喃基、5，6- 二氫-2H-吡喃基、噁唑烷基、嗎啉-4-基、嗎啉基、噻噁唑啉基、硫代嗎 啉基、2H-噁唑基、2H-噻噁唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷 基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基(《>、f 7才* 〃 U 二 > )、 四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-色滿基、二氫-IH-色滿基、二氫-2H-硫代色滿基、二 氫-IH-硫代色滿基、四氫喹喔啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烷基等。作為芳香族雜環(huán)基，可以列舉例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一 個原子的5元或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)基、3 8元環(huán)縮合而成的二環(huán)或三環(huán)的含有選自氮 原子、氧原子和硫原子中的至少一個原子的稠環(huán)芳香族雜環(huán)基，更具體地可以列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二 唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 苯并噁唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶 基、噻唑并嘧啶基、批咯并吡啶基、批咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉 基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氮雜環(huán)庚三烯基、二氮雜環(huán)庚三烯基、吡 喃基、氧雜環(huán)庚三烯基、噻喃基、硫雜環(huán)庚三烯基、呋咱基、噁二唑基、噁嗪基、噁二嗪基、氧 雜氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜二氮雜環(huán)庚三烯基、噻嗪基、噻二嗪基、硫雜氮雜環(huán)庚三烯基、硫雜 二氮雜環(huán)庚三烯基、吲哚嗪基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、二硫雜萘基、喹嗪基、蝶啶基、 苯并噁唑烷基、色烯基、苯并氧雜環(huán)庚三烯基、苯并氧雜二氮雜環(huán)庚三烯基、苯并硫雜環(huán)庚 三烯基、苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯基、苯并硫雜二氮雜環(huán)庚三烯基、苯并氮雜環(huán)庚三烯基、苯 并二氮雜環(huán)庚三烯基、苯并呋咱基、苯并噻二唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩嗪基、 二苯并呋喃基、咕噸基、二苯并噻吩基、吩噻嗪基、吩噁嗪、吩噁噻基、噻蒽基、菲啶基、菲咯 啉基、咱啶基等。作為與相鄰的氮原子一起形成的含氮雜環(huán)基，可以列舉例如含有至少一個氮原 子的5元或6元單環(huán)雜環(huán)基(該單環(huán)雜環(huán)基可以含有其它的氮原子、氧原子或硫原子)、3 8元環(huán)縮合而成的二環(huán)或三環(huán)的含有至少一個氮原子的稠環(huán)雜環(huán)基(該稠環(huán)雜環(huán)基可以含 有其它氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體地可以列舉氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷 基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌 嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、噻噁唑烷基、2H-噻噁唑基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉 基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并噁 唑基、二氫苯并噻噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡 咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。作為脂肪環(huán)，可以列舉上述的環(huán)烷基及與脂肪族雜環(huán)基對應的脂肪環(huán)。作為芳環(huán)，可以列舉上述的芳基及與芳香族雜環(huán)基對應的芳環(huán)。鹵素及鹵素取代的低級烷基中的鹵素部分是指氟、氯、溴、碘各原子。作為可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代 基的N-單低級烷基氨基、可以具有取代基的N，N-二低級烷基氨基、可以具有取代基的低級 烷氧基羰基及可以具有取代基的低級烷?；械娜〈?取代基組-1)，相同或不同，可以 列舉例如取代數1 3的選自由鹵素、硫烷基、硝基、氰基、可以具有1 3個選自下述取 代基組C的取代基的C3_8環(huán)烷基、可以具有1 3個選自下述取代基組C的取代基的脂肪族 雜環(huán)基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有1 3 個選自下述取代基組A的取代基的烷硫基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的 取代基的C6_14芳硫基、可以具有1 3個選自下述取代基組A的取代基的烷磺?；?、 可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的C6_14芳磺?；R16 (式中，R16表示氫原 子、可以具有1 3個選自下述取代基組A的取代基的烷基、可以具有1 3個選自下 述取代基組C的取代基的C3_8環(huán)烷基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的 C6_14芳基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的C7_16芳烷基、可以具有1 3 個選自下述取代基組B的取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有1 3個選自下述取代基組A 的取代基的C2_n烷?；⒖梢跃哂? 3個選自下述取代基組B的取代基的C7_15芳?；?、可以具有1 3個選自下述取代基組A的取代基的烷磺?；蚩梢跃哂? 3個選 自下述取代基組B的取代基的C6_14芳磺酰基)、C( = 0)R17(式中，R17表示氨基、羥基、可以 具有1 3個選自下述取代基組A的取代基的烷基、可以具有1 3個選自下述取代 基組C的取代基的C3_8環(huán)烷基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的C6_14芳 基、可以具有1 3個選自下述取代基組C的取代基的脂肪族雜環(huán)基、可以具有1 3個選 自下述取代基組B的取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有1 3個選自下述取代基組A的取 代基的烷氧基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的C6_14芳氧基、可以 具有1 3個選自下述取代基組A的取代基的烷基氨基、可以具有1 3個選自下述 取代基組A的取代基的二烷基)氨基或可以具有1 3個選自下述取代基組B的取 代基的C6_14芳氨基)、-NR18aR18b(式中，R18a和R18b相同或不同，表示氫原子、甲?；⒖梢跃?有1 3個選自下述取代基組A的取代基的烷基、可以具有1 3個選自下述取代基 組C的取代基的C3_8環(huán)烷基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的C6_14芳基、 可以具有1 3個選自下述取代基組C的取代基的脂肪族雜環(huán)基、可以具有1 3個選自 下述取代基組B的取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有1 3個選自下述取代基組A的取代 基的C2_n烷?；⒖梢跃哂? 3個選自下述取代基組B的取代基的C7_15芳?；?、可以具 有1 3個選自下述取代基組A的取代基的烷氧基羰基、可以具有1 3個選自下述 取代基組A的取代基的烷磺?；蚩梢跃哂? 3個選自下述取代基組B的取代基 的(6_14芳磺?；?的取代基，可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代基的低級烷氧基 羰基及可以具有取代基的低級烷酰基中的取代基除了上述取代基以外，也可以是可以具有 1 3個選自下述取代基組B的取代基的C6_14芳基?？梢跃哂腥〈姆蓟?、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的芳烷基、可以 具有取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有取代基的芳環(huán)及可以具有取代基的苯環(huán)中的取代 基，相同或不同，可以列舉例如取代基1 3的、選自由可以具有1 3個選自下述取代 基組A的取代基的烷基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的C6_14芳基 和前述取代基組-1中列舉的取代基組成的組中的取代基?？梢跃哂腥〈姆蓟械娜?代基除了上述取代基以外，可以形成芳基部分與可以具有1 3個選自下述取代基組C的 取代基的C4_8環(huán)烷基環(huán)的稠環(huán)或與可以具有1 3個選自下述取代基組C的取代基的脂肪 族雜環(huán)的稠環(huán)。可以具有取代基的苯基中的取代基除了上述取代基以外，可以形成苯基部 分與可以具有1 3個選自下述取代基組C的取代基的C4_8環(huán)烷基環(huán)的稠環(huán)或與可以具有 1 3個選自下述取代基組C的取代基的脂肪族雜環(huán)的稠環(huán)?？梢跃哂腥〈姆纪榛?芳基部分中的取代基除了上述取代基以外，可以形成芳烷基的芳基部分與可以具有1 3 個選自下述取代基組C的取代基的C4_8環(huán)烷基環(huán)的稠環(huán)或與可以具有1 3個選自下述取 代基組C的取代基的脂肪族雜環(huán)的稠環(huán)。可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基、與相鄰的碳原子一 起形成的可以具有取代基的含氮雜環(huán)基及可以具有取代基的脂肪環(huán)中的取代基，相同或不 同，可以列舉例如取代基1 3的、選自由氧代、可以具有1 3個選自下述取代基組A的 取代基的烷基、可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的C6_14芳基和前述取 代基組-1中列舉的取代基組成的組中的取代基?？梢跃哂腥〈沫h(huán)烷基中的取代基除 了上述取代基以外，可以形成環(huán)烷基部分與可以具有1 3個選自下述取代基組B的取代基的苯環(huán)的稠環(huán)。取代基組A是指由商素；輕基；硫烷基；硝基；氰基；羧基；氨甲?；?；C3_8環(huán)烷基； 可以具有1 3個選自由鹵素、羥基、氨基、硝基、羧基、C1,烷氧基羰基、C1,烷氧基及三氟 甲基組成的組(取代基組a)中的取代基的C6_14芳基；脂肪族雜環(huán)基；芳香族雜環(huán)基；可以 具有1 3個選自由鹵素、羥基、氨基、羧基、C1,烷氧基、C1,烷基氨基、二(C1,烷基)氨 基及C1,烷氧基羰基組成的組(取代基組b)中的取代基的C1,烷氧基；C3_8環(huán)烷氧基；可 以具有1 3個選自前述取代基組a的取代基的C6_14芳氧基；可以具有1 3個選自前述 取代基組a的取代基的C7_16芳烷氧基；C2_n烷酰氧基；C7_15芳酰氧基烷磺酰氧基；三 氟甲磺酰氧基；C6_14芳磺酰氧基；對甲苯磺酰氧基烷硫基；C6_14芳硫基；-NR19aR19b(式 中，R19a和R19b相同或不同，表示氫原子、甲?；?、可以具有1 3個選自前述取代基組b的 取代基的C1,烷基、C3_8環(huán)烷基、可以具有1 3個選自前述取代基組a的取代基的C6_14芳 基、芳香族雜環(huán)基、可以具有1 3個選自前述取代基組a的取代基的C7_16芳烷基、C2_n烷 ?；7_15芳?；?、C1,烷氧基羰基、C7_16芳烷基氧羰基、C1,烷磺酰基、三氟甲磺酰基、C6_14 芳磺?；驅妆交酋；?；C2_n烷?；籆3_8環(huán)烷基羰基；C7_15芳?；恢咀咫s環(huán)羰基； 芳香族雜環(huán)羰基；C1,烷氧基羰基；C7_16芳烷基氧羰基；C1,烷基氨甲酰基；二(C1,烷基) 氨甲?；癈6_14芳基氨甲?；M成的組。取代基組B是指由C1,烷基、三氟甲基及前述取代基組A中列舉的取代基組成的組。取代基組C是指由氧代、C1,烷基、三氟甲基及前述取代基組A中列舉的取代基組 成的組。在此所示的C1^烷基及C1,烷氧基、C2_n烷酰氧基、C1^烷硫基、C2_n烷?；?、C1^ 烷氧基羰基、C1,烷基氨甲酰基、二(C1,烷基)氨甲?；1,烷磺?；?、C1,烷磺酰氧基、 C1,烷基氨基和二(C1,烷基)氨基的C1,烷基部分，可以列舉例如前述低級烷基的例示 中列舉的基團。二(C1,烷基)氨甲酰基和二(C1,烷基)氨基中的兩個C1,烷基可以相 同也可以不同。C3_8環(huán)烷基以及C3_8環(huán)烷氧基及C3_8環(huán)烷基羰基的C3_8環(huán)烷基部分，可以列舉例如 前述環(huán)烷基的例示中列舉的基團。C4_8環(huán)烷基環(huán)稠合的芳基及C4_8環(huán)烷基環(huán)與芳烷基的芳基部分稠合芳烷基的芳基 部分，可以列舉例如碳原子數8 16的、環(huán)烷基稠合的芳基，更具體地可以列舉茚滿基、 1，2，3，4_四氫萘基等。C4_8環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基，可以列舉例如碳原子數8 12的、環(huán)烷基稠合的苯基， 更具體地可以列舉茚滿基、1，2，3，4_四氫萘基等。苯環(huán)稠合的環(huán)烷基，可以列舉例如碳原子數8 12的、苯環(huán)稠合的環(huán)烷基，更具 體地可以列舉茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基。C6_14芳基、以及C6_14芳氧基、C6_14芳氨基、C6_14芳硫基、C7_15芳?；?、C7_15芳酰氧基、 C6_14芳基氧羰基、c6_14芳磺?；?、c6_14芳磺酰氧基及c6_14芳基氨甲?；姆蓟糠?，可以列 舉例如前述芳基的例示中列舉的基團。C7_16芳烷氧基、C7_16芳烷基以及C7_16芳烷基氧羰基的芳基部分，可以列舉例如前 述的芳基的例示中列舉的基團，作為亞烷基部分，可以列舉例如=C1,亞烷基，更具體地可以列舉從前述低級烷基的例示中列舉的基團除去一個氫原子而得到的基團。脂肪族雜環(huán)基及脂肪族雜環(huán)羰基的脂肪族雜環(huán)基部分，可以列舉例如前述的脂 肪族雜環(huán)基的例示中列舉的基團。芳香族雜環(huán)基及芳香族雜環(huán)羰基的芳香族雜環(huán)基部分，可以列舉例如前述的芳 香族雜環(huán)基的例示中列舉的基團。脂肪族雜環(huán)基稠合的芳基及脂肪族雜環(huán)基與芳烷基的芳基部分稠合的芳烷基的 芳基部分，可以列舉例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少一個原子的4 7元單 環(huán)脂肪族雜稠合的芳基，更具體地可以列舉二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉 基、異吲哚啉基、色滿基、異色滿基等。脂肪族雜環(huán)稠合的苯基，可以列舉例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少 一個原子的4 7元單環(huán)脂肪族雜稠合的苯基，更具體地可以列舉二氫苯并呋喃基、二氫 異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、色滿基、異色滿基等。鹵素可以列舉例如前述鹵素的例示中列舉的原子?；衔?I)的各基團如下。R1優(yōu)選-NRlaRlb (式中，Rla和Rlb分別與前述含義相同)、更優(yōu)選Rla和Rlb的一個為 氫原子、另一個為可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基 的芳烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的 脂肪族雜環(huán)基的情況，進一步優(yōu)選R1IP Rlb的一個為氫原子、另一個為可以具有取代基的芳 烷基或可以具有取代基的芳基的情況。另外，也可以進一步優(yōu)選Rla* Rlb的一個為氫原子、 另一個為可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基的情況。R2 為 時，R5優(yōu)選為可以具有取代基的低級烷基，更優(yōu)選為低級烷基的情況，R6優(yōu)選為可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基，更優(yōu)選為可 以具有取代基的芳基的情況，進一步優(yōu)選為可以具有取代基的苯基的情況，R7優(yōu)選為氫原子或低級烷基，X優(yōu)選為氮原子或CR8a(式中，R8a表示氫原子、鹵素或低級烷基)的情況，更優(yōu)選 為CR8a(式中，R8a與上述含義相同)的情況，L優(yōu)選為單鍵，k和m優(yōu)選各自為1，η優(yōu)選為0或1，更優(yōu)選為0的情況。另外，R2為 時，1^優(yōu)選為可以具有取代基的低級烷基，更優(yōu)選為低級烷基的情況，R9a和R9b優(yōu)選與各自相鄰的碳原子一起形成的可以具有取代基的芳環(huán)，更優(yōu)選與 各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的苯環(huán)的情況，Y優(yōu)選為-CHRltla-CHRicib-(式中，Rltla和Rltlb各自與前述含義相同)、-CR10c = CRlod-(式中，Rltle和Rltld各自與前述含義相同)、-O-CR11a-CRllb-(式中，Rlla和Rllb各自 與前述含義相同)或-CRlle-CRlld-0-(式中，Rlle和Rlld各自與前述含義相同)，更優(yōu)選 為-CHRWa-CHR—y式中，R10aa和Rltlba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CRltlra = CRltlda-(式中，R10ca和Rltlda相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-O-CR11aa-CRllba-(式中， Rllaa和Rllba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)或-CRllM-CRllda-0-(式中，R11m和Rllda相 同或不同，表示氫原子或低級烷基)的情況，ka和ma優(yōu)選各自為1，na優(yōu)選為0或1，更優(yōu)選為0的情況。R3優(yōu)選為羧基或_C( = 0)NR13aR13b (式中，R13a和R13b各自與前述含義相同)，更優(yōu) 選R13a和R13bW—個為氫原子、另一個為-S(0)2R14(式中，R14與前述含義相同)的情況，進 一步優(yōu)選R13a和R13b的一個為氫原子、另一個為-S (0) 2R14C (式中，R14c與前述R14b含義相同) 的情況。R4優(yōu)選為氫原子?；衔?I)優(yōu)選為上述所示的優(yōu)選取代基方式中的一個以上各自組合而成的化 合物?；衔?IA)的各基團如下。R1Mt選可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基，更優(yōu)選可以具 有取代基的芳基的情況，進一步優(yōu)選可以具有取代基的苯基的情況。Ria為可以具有取代基 的芳香族雜環(huán)基的情況也是優(yōu)選的方式。L1優(yōu)選為單鍵或亞甲基。R2aS 儼優(yōu)選低級烷基，R6Mt選可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基，更優(yōu)選可以具 有取代基的芳基的情況，進一步優(yōu)選可以具有取代基的苯基的情況，R7A優(yōu)選氫原子或低級烷基，XA優(yōu)選為氮原子或CR8Aa (式中，R8Aa表示氫原子、鹵素或低級烷基)的情況，更優(yōu)選 為CR8Aa(式中，R8a與上述含義相同)的情況，nA優(yōu)選為0或1，更優(yōu)選為0的情況。另外，儼為 時，斤4優(yōu)選低級烷基，R9aA和R9bA優(yōu)選與各自相鄰的碳原子一起形成的可以具有取代基的苯基，Ya 優(yōu)選為-CHR1°aA_CHR1°bA-(式中，R1(laA 和 R1(lbA 各自與前述含義相同)、-CR1(leA = CR1QdA-(式中，f和R1QdA各自與前述含義相同)、-0-CRllaA-CRllbA(式中，RllaA和RllbA各自 與前述含義相同)或-CRllc;A-CRlldA-0-(式中，RlleA和RlldA各自與前述含義相同)，更優(yōu)選 為-CHf-CHfM式中，R1(laAa和R1(lbAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR1(lc;Aa = CR1MAa-(式中，R10cAa和R1MAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-0-CRllaAa-CRllbAa-(式 中，RllaAa和RllbAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)或-CRL-Cf-0-(式中，RllcAa和 RlldAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)的情況，mA優(yōu)選0或1，更優(yōu)選為0的情況。R13A和R13B相同或不同，優(yōu)選為氫原子或-S (0) 2R14A (式中，R14A與前述含義相同)的 情況，更優(yōu)選R13A和R13B的一個為氫原子、另一個為-S(O)2R14A(式中，R14A與前述含義相同) 的情況，進一步優(yōu)選R13A和R13B的一個為氫原子、另一個為-S (0) 2R14B (式中，R14B與前述含義 相同)的情況。R4A優(yōu)選氫原子?；衔?IA)優(yōu)選上述所示的優(yōu)選取代基方式的一個以上各自組合而成的化合 物?；衔?I)和化合物(IA)的藥理學上容許的鹽，包括藥理學上容許的酸加成鹽、 金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。作為化合物(I)和化合物(IA)的藥理學上 容許的酸加成鹽，可以列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，醋 酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸 鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、亞甲基雙羥萘酸鹽等有機酸鹽等；作為藥理 學上容許的金屬鹽，可以列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為藥理學上容 許的銨鹽，可以列舉例如銨鹽、四甲銨鹽等鹽；作為藥理學上容許的有機胺加成鹽，可以 列舉例如嗎啉、哌啶等的加成鹽；作為藥理學上容許的氨基酸加成鹽，可以列舉例如賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成鹽等，但是不限于這些。另外，化合物(I)及化合物(IA)的藥理學上容許的鹽中包含季銨鹽。季銨鹽是指 化合物中的氮原子由Rx(Rx表示由低級烷基或苯基取代的低級烷基；在此，低級烷基與前 述含義相同)季銨化的物質。另外，化合物(I)及化合物(IA)的藥理學上容許的鹽中也包含N-氧化物。N-氧 化物是指化合物中的氮原子被氧化的物質?；衔?I)及化合物(IA)可以使用任意的氧 化方法，例如，間氯過苯甲酸、空氣氧化、肝臟提取物等的氧化試劑得到N-氧化物。本發(fā)明中的皮膚疾病，是指病變出現在皮膚上的疾病。具體例可以列舉尋常痤 瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、 脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥(中毒性表皮壤死癥)、多形性紅 斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光 過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮 膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎 等，但是，本發(fā)明中的皮膚疾病不限于這些。本發(fā)明中的皮炎，是指前述的皮膚疾病中，免疫系統由于內因或外因地活化而在 皮膚上產生癥狀的疾病。具體例可以列舉尋常痤瘡、接觸性皮炎、特應性皮炎、花粉性皮 炎、牛皮癬、藥疹、紅斑狼瘡、脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥等，但 是，本發(fā)明中的皮炎不限于這些。本發(fā)明中的治療，是指使所應用的疾病或狀態(tài)、或者這樣的疾病或狀態(tài)的一個或 其以上的癥狀的發(fā)展逆轉、緩和、抑制。另外，也包括疾病的緩解前、或者癥狀輕微時，應用 于對其發(fā)展進行抑制的情況。皮膚疾病中有時反復定期地或者慢性地加重或緩解，治療劑 和/或預防劑也可以用于進行緩解時間的延長以及加重的預防。預防劑也可以用于進行疾 病發(fā)病的預防。本說明書中使用的加重是指疾病的癥狀惡化。本說明書中使用的緩解，是指疾病的癥狀暫時或永久地減輕或消失。另外，緩解時 是指顯示緩解的狀態(tài)，緩解時間是指緩解的狀態(tài)持續(xù)的時間。本發(fā)明中使用的化合物(I)及本發(fā)明的化合物(IA)中也包括前藥。前藥是指通過 在生物體內借助于酶或胃酸等的反應而轉變?yōu)榛衔?I)或(IA)的化合物。本發(fā)明中可以 應用的前藥已知有多種，可以從公知的文獻(例如，參考《醫(yī)薬品O開発》，廣川書店，1990 年，第7卷，163頁)選擇適當的前藥，使用公知的方法進行合成。例如，作為化合物(I)和 (IA)的前藥，在化合物(I)和(IA)具有氨基的情況下，可以例示該氨基被?；⑼榛?、磷 酸化而得到的化合物，在化合物(I)和(IA)具有羥基的情況下，可以例示該羧基被酰化、烷 基化、磷酸化、硼酸化而得到的化合物，在化合物(I)和(IA)具有羧基的情況下，可以例示 該羧基被酯化、酰胺化而得到的化合物等。另外，化合物(I)和(IA)的前藥可以是水合物、 非水合物以及溶劑化物的任意一種，也可以與化合物(I)和(IA) —樣與藥理學上容許的酸 或堿形成鹽。本說明書中使用的優(yōu)選化合物，是指不僅在藥理學活性方面，而且在物理穩(wěn)定性、 生理條件下的穩(wěn)定性、對生物體的安全性等、皮膚疾病的預防和/或治療劑、醫(yī)藥品或者使 用目的要求的各種評價項目中的一項以上具有所需性質的化合物。
本發(fā)明中使用的化合物⑴和本發(fā)明的化合物(IA)以及它們的藥理學上容許的 鹽，有時顯示對生物不優(yōu)選的作用。這樣的情況下，使用適當的給藥量、給藥方法，可以將不 優(yōu)選的作用減輕同時發(fā)揮作為本發(fā)明的預防和/或治療劑、以及醫(yī)藥品的有用性。本發(fā)明中使用的化合物(I)和本發(fā)明的化合物(IA)中，有時可以存在幾何異構 體、光學異構體等立體異構體、互變異構體等，本發(fā)明包括這些異構體，包括所有可能的異 構體及它們的混合物，其混合比可以是任意的比率。本發(fā)明中使用的化合物⑴和本發(fā)明的化合物(IA)以及它們的藥理學上容許的 鹽，有時也可以作為與水或各種溶劑的加成物的形式存在，本發(fā)明包括這些加成物。本發(fā)明中包括在本發(fā)明中使用的化合物(I)及本發(fā)明的化合物(IA)中包含的一 個以上原子由同位素標記后的化合物。引入了同位素中例如3H(氚)或14C等放射性同位 素的化合物，可以用于化合物的組織分布研究或者皮膚疾病的預防和/或治療劑的篩選。本說明書中使用的同位素，是指具有與通常天然發(fā)現的原子價或質量數不同的原 子價或質量數的原子。本發(fā)明的化合物中的同位素的例子，可以列舉例如2H、3H、13C、14C、 15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F 和 36Cl 等。本說明書中使用的惰性溶劑，是指在室溫或反應溫度下為液體，并且反應前后化 學結構不發(fā)生變化的有機或無機溶劑。具體地可以例示四氫呋喃(THF)、二氧雜環(huán)己烷、 四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二乙醚、乙二醇、三乙二醇、乙二醇二甲 醚(glyme)、二乙二醇二甲醚(diglyme)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、 2_丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、水、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基咪唑、N-甲 基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞丙基脲、己烷、戊烷、硝基苯、二甲亞砜(DMS0)、二苯 醚、DowthermA(注冊商標)、多氯聯苯、四氫萘、庚烷、辛烷、二甲苯、甲乙酮、甲基異丁基酮、 N，N-二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜、1，2-二氯乙烷等，但是不限于這些。以下對化合物(I)制造方法進行說明。另外，以下所示的制造方法中，定義的基團在該制造方法的條件下變化或者對該 制造方法的實施不適當的情況下，可以通過使用有機合成化學中常用的保護基引入及除 去方法[例如，Protective groups inOrganic Synthesis，第三片反，Τ. W. Greene 著，John Wiley & Sons Inc. (1999年)等中記載的方法]等制造目標化合物。另外，根據需要也可 以改變反應步驟的順序。制造方法1 (式中，R1、R4、R5、R6、R7、R13a、R13b、X、L、k、m和 η 各自與前述含義相同；R20 和 R21 相
同或不同，表示氫原子或低級烷基；X1和X2相同或不同，表示離去基團；作為離去基團，可以 列舉例如苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等磺酰氧基，低級烷酰氧基、芳基羰氧 基、芳香族雜環(huán)羰氧基等從羧酸類中除去一個氫原子而得到的基團，氯原子、溴原子、碘原 子、氟原子等)在本制造方法的步驟1 步驟5的任意步驟間，可以分別進行R1Hm3^ R13\ R20、R21、X、X1 和 X2 的變換反應。本制造方法中的化合物(viii)，是化合物(I)中包含的化合物。[步驟1]化合物(iv)可以通過以下的方法1 4使化合物(ii)與化合物(iii)反應來得 到。R2tl為低級烷基的化合物(ii)，可以通過公知的方法[例如，Journal ofMedicinal Chemistry，第25卷，235頁，1982年記載的方法]或者基于公知方法的方法來合成。R2tl為氫原子的化合物(ii)可以通過以下的方法5由R2tl為低級烷基的化合物(ii) 得到。(方法1)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，用1 20當量、優(yōu)選1 5當量的酸鹵化劑， 在-20°C 所使用的溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-10 30°C之間的溫度下將R2°為氫原 子的化合物(ii)處理15分鐘 48小時、優(yōu)選1 18小時，得到化合物(ii)的酰鹵化物。 此時，根據需要可以添加0. 01 0. 5當量的DMF、吡啶等。將得到的酰鹵化物在惰性溶劑 中、在1 5當量、優(yōu)選1 3當量堿存在下與0. 5 2當量、優(yōu)選1 1. 2當量的化合物 (iii)在-20°C 所使用的溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-10 30°C之間的溫度下反應15 分鐘 48小時、優(yōu)選1 10小時，由此可以得到化合物(iv)。作為用于得到酰鹵化物的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲 烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混 合物形式使用。其中，優(yōu)選二氯甲烷或甲苯。作為酸鹵化劑，可以列舉例如亞硫酰二氯、草酰氯等。作為酰鹵化物與化合物(iii)的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者 以混合物形式使用。其中，優(yōu)選二氯甲烷或DMF。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N，N-二異丙基乙胺、 碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中優(yōu)選三乙胺。(方法2)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在1 5當量、優(yōu)選1 3當量堿存在下，將R2°為 氫原子的化合物(ii)與1 20當量、優(yōu)選1 5當量的混合酸酐化試劑在-30°C 40°C 之間的溫度、優(yōu)選-30 0°C之間的溫度下反應5分鐘 24小時、優(yōu)選10分鐘 2小時， 得到化合物(ii)的混合酸酐。將得到的混合酸酐與0. 5 2當量、優(yōu)選1 1. 2當量的化 合物(iii)在惰性溶劑中、在1 5當量、優(yōu)選1 3當量堿存在下與0. 5 2當量、優(yōu)選 1 1. 2當量的化合物(iii)在-30°C 40°C之間的溫度、優(yōu)選-30 30°C之間的溫度下 反應5分鐘 24小時、優(yōu)選10分鐘 2小時，由此可以得到化合物(iv)。作為惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜 環(huán)己烷、乙腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選THF、 DMF或乙腈。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、N，N_ 二 異丙基乙胺等，其中優(yōu)選N-甲基嗎啉或三乙胺。作為混合酸酐化試劑，可以列舉例如氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、特戊酰氯、甲苯 磺酰氯、甲磺酰氯等。其中，優(yōu)選氯甲酸異丁酯或甲磺酰氯。(方法3)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在1 20當量、優(yōu)選1 10當量堿存在下或無 堿存在條件下，在1 20當量、優(yōu)選1 5當量縮合劑的存在下，將R2°為氫原子的化合物 (ii)與0.5 10當量、優(yōu)選0.5 5當量的化合物(iii)在-30°C 60°C之間的溫度、 優(yōu)選-30 40°C之間的溫度下反應30分鐘 72小時、優(yōu)選1小時 18小時，由此可以得 到化合物(iv)。此時，可以添加0. 5 2當量的例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或其水合物 (HOBt H20)、或者3-羥基-4-氧代-3，4- 二氫-1，2，3-苯并三嗪等。作為惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、卩比啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMS0、二 氧雜環(huán)己烷、乙腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選 二氯甲烷、THF、DMF或乙腈。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、N，N_ 二 異丙基乙胺等，其中優(yōu)選N-甲基嗎啉或三乙胺。作為縮合劑，可以列舉例如1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基_3-[3-( 二甲氨基) 丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽、1，1’_羰基二咪唑、1，3- 二異丙基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯、 2-氯-1-甲基吡啶碘化物、苯并三唑-1-基甲磺酸化物、苯并三唑-1-基甲苯磺酸化物、苯 并三唑-1-基苯磺酸化物、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽、1-丙基膦酸三環(huán) 酸酐等，其中，優(yōu)選1-乙基-3-[3- ( 二甲氨基)丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽或1-丙基膦酸 三環(huán)酸酐。(方法4)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，用1 20當量的化合物(iii)，使用1 10當量的有機金屬化合物，在_78°C 所使用的溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-30°C 所使用的溶 劑的沸點之間的溫度下，將R2°為氫原子的化合物(ii)處理和反應15分鐘 48小時、優(yōu)選 1 18小時，由此可以得到化合物(iv)。作為惰性溶劑，可以列舉例如THF、二乙醚、甲苯、苯、己烷、戊烷等，這些溶劑可以 單獨使用或者以混合物形式使用。作為有機金屬化合物，可以列舉例如正丁基鋰、仲丁基鋰、三甲基鋁等，其中，優(yōu) 選正丁基鋰或三甲基鋁。(方法5)在溶劑中或無溶劑條件下，用0.5 50當量的適當堿，在-30°C 所使用的溶劑的 沸點之間的溫度、優(yōu)選0°c 所使用的溶劑的沸點之間的溫度下，將R2°為低級烷基的化合 物(ii)處理和反應5分鐘 48小時，由此可以得到R2°為氫原子的化合物(ii)。作為溶劑，可以列舉例如水、甲醇、乙醇、THF、DME、DMF、DMS0、二氧雜環(huán)己烷、乙 腈、吡啶等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。作為堿，可以列舉例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、 碘化鋰/吡啶等。其中，優(yōu)選氫氧化鈉或碘化鋰/吡啶。[步驟2]化合物(v)可以通過在惰性溶劑中或無溶劑條件下，使化合物(iv)與0. 5 50 當量、優(yōu)選溶劑量的離去基團引入試劑在-30 150°C之間的溫度下反應15分鐘 48小時 來得到。離去基團引入試劑可以根據所使用的離去基團選擇適當的試劑。例如，X2為氯原 子、溴原子等鹵素原子的情況下，可以使用三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、三氯乙酰氯、三 氯化磷、三溴化磷、乙酰氯、亞硫酰二氯等。此時，可以添加0. 5 3當量的例如N，N- 二異 丙基乙胺、N，N-二乙基苯胺等。優(yōu)選使用三氯氧磷在無溶劑下在80 120°C下進行反應。[步驟3]通過在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在所使用溶劑的熔點 沸點之間的溫度下， 使化合物(v)與0. 5 10當量、優(yōu)選1 3當量的化合物(vi)反應15分鐘 48小時，并 且，根據需要使用堿、并且根據需要以1 20個大氣壓的加壓條件下照射具有100 500W 的能量的極超短波(微波)，可以得到化合物(vii)。作為堿，可以列舉例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋇、碳酸銫、氫氧化 鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、氫氧化鋰、六甲基二硅氮烷鋰、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二異丙基氨 化鋰、叔丁醇鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、三丁胺、二環(huán)己基甲胺、N-甲基嗎啉、吡啶、 N-甲基哌啶、2，6-二叔丁基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(DBU)、1，5_ 二氮 雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-( 二甲氨基)吡啶、7 > 'J、卜 A_21( 口一 A 7 >
卜”、一 7公司制)、AG 1-X8( 才，”卜‘制)、聚乙烯基吡啶、嗎啉基甲基聚苯乙烯等。作為極超短波，是指1GHz ITHz的電磁波，優(yōu)選使用2450MHz。作為照射能量，更優(yōu)選300W。優(yōu)選使用DMF、N，N_ 二甲基乙酰胺或N_甲基吡咯烷酮作為惰性溶劑，使用碳酸鉀、 三乙胺或N，N-二異丙基乙胺作為堿，在80 120°C下反應1 24小時。
[步驟4]通過以下的方法1或2，可以由化合物(vii)得到化合物(viii)。(方法1)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，使用1 20當量的金屬試劑，在_78°C 所使用溶 劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-30°C 所使用溶劑的沸點之間的溫度下，將化合物(vii)優(yōu)選 處理1 18小時，制備化合物(vii)的金屬化物。使所得金屬化物與50 300當量、優(yōu)選 100 200當量的二氧化碳或5分鐘 24小時鼓泡下的二氧化碳在-30 40°C之間的溫 度、優(yōu)選-30 30°C之間的溫度下反應5分鐘 24小時、優(yōu)選10分鐘 2小時，由此可以 得到R21為氫原子的化合物(viii)。金屬化物的制備已知有多種方法(參考《実験化學講座》第4版，丸善，1992年，第 25卷，第10、51、60頁等)，可以應用。作為金屬試劑，可以使用例如正丁基鋰、仲丁基鋰、異丙基氯化鎂、苯基溴化鎂、 甲基鋰、鈉、鎂等。此時，可以添加1 20當量的例如N，N-二異丙基乙胺、雙[2-(N，N-二 甲氨基)乙基]醚州州州’^’-四甲基乙二胺等。其中，優(yōu)選正丁基鋰與N，N-二異丙基 乙胺或者異丙基氯化鎂與雙[2-(N，N-二甲氨基)乙基]醚的組合。作為惰性溶劑，可以列舉例如THF、DME、甲苯、二氧雜環(huán)己烷、二乙醚等，這些溶劑 可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選THF或二乙醚。(方法2)通過在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在1 20當量、優(yōu)選1 5當量的堿和 0.05 1當量、優(yōu)選0. 05 0. 10當量的鈀催化劑存在下，在一氧化碳氣氛下，使化合物 (vii)與1 20當量的水或醇反應，可以得到化合物(viii)。反應在0 150°C之間的溫 度、優(yōu)選20 120°C之間的溫度下通常進行1 72小時。作為惰性溶劑，可以列舉例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、 二氧雜環(huán)己烷、THF、乙二醇甲醚、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙腈、吡啶、DMF、N，N- 二甲基 乙酰胺、DMS0、環(huán)丁砜等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選甲苯、 DMF或N，N-二甲基乙酰胺。另外，本步驟中，使用水或醇作為反應劑，這些物質也可以兼用 作溶劑。作為醇，可以列舉例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁 醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇等。其中，優(yōu)選乙醇或正丙醇。作為鈀催化劑，可以使用例如醋酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)二氯化 鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)、雙(苯甲腈)二氯化鈀(11)、[1，2_雙(二苯基膦基) 乙烷]二氯化鈀(II)、[1，1，_雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) 二氯化物、[2，2，-雙 (二苯基膦基)-1，1，-聯苯]鈀(II)氯化物、雙(三環(huán)己基膦)二氯化鈀(II)、雙(三鄰 甲苯酰膦)二氯化鈀(II)、[1，4_雙(二苯基膦基)丁烷]鈀(II) 二氯化物、雙(三苯基 膦)二醋酸鈀(II)、三氟醋酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二芐叉丙酮)二鈀(0) 等。另外，在上述鈀催化劑基礎上可以添加使用0. 05 1當量、優(yōu)選0. 05 0. 15當量的 例如三苯基膦、鄰甲苯酰膦、三叔丁基膦、三-2-呋喃基膦、1，2_雙(二苯基膦基)乙烷、1， 1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯苯、三環(huán)己基膦、1，2-雙 (二苯基膦基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷等有機磷化合物。其中，優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三鄰甲苯酰 膦)二氯化鈀(II)或[1，1’ -雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) 二氯化物。作為堿，可以使用例如三乙胺、N，N_ 二異丙基乙胺、DBU、N，N_ 二甲基苯胺、吡啶、 喹啉等有機堿，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、 叔丁醇鉀、氫氧化鉈、碳酸鉈、碳酸銀、氧化銀等無機堿，飛^卜A_21( 口一a 7 >
卜^、一 ^公司制)、AG 1-X8(7 , K制)等堿性陰離子交換樹脂、聚乙烯基吡啶、嗎
啉基甲基聚苯乙烯等負載于固相上的堿等，其中，優(yōu)選碳酸銫。一氧化碳壓通常優(yōu)選常壓 30kg/cm2。R21為低級烷基的化合物(viii)可以通過與前述步驟1的方法5同樣的方法轉化 為R21為氫原子的化合物(viii)。[步驟5]通過以下的方法1 4，通過使化合物(viii)與化合物(ix)反應，可以得到化合 物(1-1)。(方法1)在惰性溶劑或無溶劑條件下，使用1 20當量、優(yōu)選1 5當量的鹵化劑， 在-20°C 所使用溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-10 30°C之間的溫度下，將R21為氫原子 的化合物(viii)處理15分鐘 48小時、優(yōu)選1 18小時，得到化合物(viii)的酰鹵化 物。此時，根據需要可以添加0.01 0.5當量的DMF、吡啶等。使得到的酰鹵化物在惰性溶 劑中在1 5當量、優(yōu)選1 3當量的堿存在下與0. 5 2當量、優(yōu)選1 1. 2當量的化合 物(ix)在-20°C 所使用溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-10 30°C之間的溫度下反應15 分鐘 48小時、優(yōu)選1 10小時，由此可以得到化合物(1-1)。作為用于得到酰鹵化物的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲 烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混 合物形式使用。其中，優(yōu)選二氯甲烷或甲苯。作為酸鹵化劑，可以列舉例如亞硫酰二氯、草酰氯等。作為酰鹵化物與化合物(ix)的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二 氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者 以混合物形式使用。其中，優(yōu)選二氯甲烷或DMF。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N，N-二異丙基乙胺、 碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中優(yōu)選三乙胺。(方法2)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在1 5當量、優(yōu)選1 3當量堿存在下，將R21為 氫原子的化合物(viii)與1 20當量、優(yōu)選1 5當量的混合酸酐化試劑在-30°C 40°C 之間的溫度、優(yōu)選-30 0 °C之間的溫度下反應5分鐘 24小時、優(yōu)選10分鐘 2小時，得 到化合物(viii)的混合酸酐。將得到的混合酸酐與0. 5 2當量、優(yōu)選1 1. 2當量的化 合物(ix)在-30°C 40°C之間的溫度、優(yōu)選-30 30°C之間的溫度下反應5分鐘 24小 時、優(yōu)選10分鐘 2小時，由此可以得到化合物(1-1)。作為惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜 環(huán)己烷、乙腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選THF、DMF或乙腈。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二 異丙基乙胺等，其中優(yōu)選N-甲基嗎啉或三乙胺。作為混合酸酐化試劑，可以列舉例如氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、特戊酰氯、甲苯 磺酰氯、甲磺酰氯等。其中，優(yōu)選氯甲酸異丁酯或甲磺酰氯。(方法3)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在1 20當量、優(yōu)選1 10當量堿存在下或無 堿存在條件下，在1 20當量、優(yōu)選1 5當量縮合劑的存在下，將R21為氫原子的化合物 (viii)與0.3 20當量、優(yōu)選0.4 10當量的化合物(ix)在_30°C 100°C之間的溫度、 優(yōu)選-30 70°C之間的溫度下反應30分鐘 72小時、優(yōu)選1小時 18小時，由此可以得到 化合物(1-1)。此時，可以添加0. 5 2當量的例如H0Bt、H0Bt · H20,3-羥基-4-氧代-3， 4-二氫-1，2，3-苯并三嗪等。作為惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、卩比啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMSO、二 氧雜環(huán)己烷、乙腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選 二氯甲烷、THF、DMF或乙腈。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二 異丙基乙胺、DBU、DBN等，其中優(yōu)選DBU、N, N- 二異丙基乙胺或或三乙胺。作為縮合劑，可以列舉例如1，3- 二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3- [3- ( 二甲氨基) 丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽、1，1’_羰基二咪唑、1，3- 二異丙基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯、 2-氯-1-甲基吡啶碘化物、苯并三唑-1-基甲磺酸化物、苯并三唑-1-基甲苯磺酸化物、苯 并三唑-1-基苯磺酸化物、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽、1-丙基膦酸三環(huán) 酸酐等，其中，優(yōu)選1-乙基-3-[3-( 二甲氨基)丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽或1，1’ _羰基 二咪唑。(方法4)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，使用1 20當量的化合物(ix)和1 10當量的 有機金屬化合物，在_78°C 所使用的溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選_30°C 所使用的溶劑 的沸點之間的溫度下，將R21為氫原子的化合物(viii)處理和反應15分鐘 48小時、優(yōu)選 1 18小時，由此可以得到化合物(I-I)。作為惰性溶劑，可以列舉例如THF、二乙醚、甲苯、苯、己烷、戊烷等，這些溶劑可以 單獨使用或者以混合物形式使用。作為有機金屬化合物，可以列舉例如正丁基鋰、仲丁基鋰、三甲基鋁等，其中，優(yōu) 選正丁基鋰或三甲基鋁。制造方法2 (式中，R1、R4、R5、R6、R7、R13a、R13b、X、L、k、m和 n 各自與前述含義相同；R22 和 R23 相
同或不同，表示低級烷基；R24表示氫原子或低級烷基；X3表示離去基團；作為離去基團，可 以列舉例如苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等磺酰氧基，低級烷酰氧基、芳基羰 氧基、芳香族雜環(huán)羰氧基等從羧酸類中除去一個氫原子而得到的基團，氯原子、溴原子、碘 原子、氟原子等)本制造方法的步驟1 步驟6的任意步驟之間，可以分別進行RiUm33、 R13\ R22、R23、R24、X 和 X3 的變換反應。本制造方法中的化合物(viiia)和(XV)，是包含在化合物(I)中的化合物。[步驟1]使化合物(x)在惰性溶劑中或無溶劑條件下與1 20當量、優(yōu)選1 5當量的 化合物(xi)在80 150°C之間的溫度、優(yōu)選100 140°C之間的溫度下反應10分鐘 24 小時、優(yōu)選30分鐘 4小時，然后與0. 5 2當量、優(yōu)選0. 8 1. 2當量的化合物(xii)在 0 150°C之間的溫度、優(yōu)選100 140°C之間的溫度下反應10分鐘 24小時、優(yōu)選30分 鐘 4小時，由此可以得到化合物(xiii)?；衔?X)、(xi)和(xii)可以作為市售品得到或者可以通過公知的方法合成。作為惰性溶劑，可以列舉例如1，2-二氯乙烷、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙 腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨或者以混合物形式使用。其中優(yōu)選甲苯。[步驟2]使化合物(xiii)在惰性溶劑中或無溶劑條件下、在1 10當量、優(yōu)選1 5當量 的堿存在下、與1 20當量、優(yōu)選1 5當量的路易斯酸試劑在-30 40°C之間的溫度、優(yōu) 選-30 30°C之間的溫度下反應5分鐘 24小時、優(yōu)選10分鐘 2小時，由此可以得到化 合物(xiv)。作為惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、吡啶、THT、DME、甲苯、DMF、二氧雜 環(huán)己烷、乙腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選氯仿
或二氯甲烷。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、N，N_ 二異丙基乙胺等，其中優(yōu)選N_甲基嗎啉或三乙胺。作為路易斯酸酸試劑，可以列舉例如三氟化硼二乙醚絡合物、氯化鋁、三甲基甲 硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三異丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、叔 丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯等。其中，優(yōu)選三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三乙基 甲硅烷基三氟甲磺酸酯。[步驟3]化合物(XV)可以通過以下方法1 3使化合物(xiv)與化合物(iii)反應來得 到。(方法1)在惰性溶劑或無溶劑條件下，使用1 20當量、優(yōu)選1 5當量的鹵化劑， 在-20°C 所使用溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-10 30°C之間的溫度下，將化合物(xiv) 處理15分鐘 48小時、優(yōu)選1 18小時，得到化合物(xiv)的酰鹵化物。此時，根據需要 可以添加0. 01 0. 5當量的DMF、吡啶等。使得到的酰鹵化物在惰性溶劑中在1 5當量、 優(yōu)選1 3當量的堿存在下與0. 5 2當量、優(yōu)選1 1. 2當量的化合物(iii)在-20°C 所使用溶劑的沸點之間的溫度、優(yōu)選-10 30°C之間的溫度下反應15分鐘 48小時、優(yōu)選 1 10小時，由此可以得到化合物(xv)。作為用于得到酰鹵化物的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲 烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混 合物形式使用。其中，優(yōu)選二氯甲烷或甲苯。作為酸鹵化劑，可以列舉例如亞硫酰二氯、草酰氯等。作為酰鹵化物與化合物(iii)的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二 氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者 以混合物形式使用。其中，優(yōu)選二氯甲烷或DMF。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N，N-二異丙基乙胺、 碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中優(yōu)選三乙胺。(方法2)在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在1 5當量、優(yōu)選1 3當量堿存在下，將化合 物(xiv)與1 20當量、優(yōu)選1 5當量的混合酸酐化試劑在-30°C 40°C之間的溫度、 優(yōu)選-30 0°C之間的溫度下反應5分鐘 24小時、優(yōu)選10分鐘 2小時，得到化合物 (xiv)的混合酸酐。將得到的混合酸酐與0. 5 2當量、優(yōu)選1 1. 2當量的化合物(iii) 在-30°C 40°C之間的溫度、優(yōu)選-30 30°C之間的溫度下反應5分鐘 24小時、優(yōu)選10 分鐘 2小時，由此可以得到化合物(xv)。作為惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜 環(huán)己烷、乙腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選THF、 DMF或乙腈。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、N，N_ 二 異丙基乙胺等，其中優(yōu)選N-甲基嗎啉或三乙胺。作為混合酸酐化試劑，可以列舉例如氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、特戊酰氯、甲苯 磺酰氯、甲磺酰氯等。其中，優(yōu)選氯甲酸異丁酯或甲磺酰氯。
(方法3)在惰性溶劑中或無溶劑條件 下，在1 20當量、優(yōu)選1 10當量堿存在下或無堿 存在條件下，在1 20當量、優(yōu)選1 5當量縮合劑的存在下，將化合物(xiv)與0. 5 10 當量、優(yōu)選0.5 5當量的化合物(iii)在_30°C 60°C之間的溫度、優(yōu)選-30 40°C之間 的溫度下反應30分鐘 72小時、優(yōu)選1小時 18小時，由此可以得到化合物(XV)。此時， 可以添加0. 5 2當量的例如HOBt、HOBt · H2O或3-羥基-4-氧代-3,4- 二氫-1，2，3-苯 并三嗪等。作為惰性溶劑，可以列舉例如氯仿、二氯甲烷、卩比啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMSO、二 氧雜環(huán)己烷、乙腈、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選 二氯甲烷、THF、DMF或乙腈。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二 異丙基乙胺等，其中優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺或或三乙胺。作為縮合劑，可以列舉例如1，3- 二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3- [3- ( 二甲氨基) 丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽、1，1’-羰基二咪唑、1，3- 二異丙基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯、 2-氯-1-甲基吡啶碘化物、苯并三唑-1-基甲磺酸化物、苯并三唑-1-基甲苯磺酸化物、苯 并三唑-1-基苯磺酸化物、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽、1-丙基膦酸三環(huán) 酸酐等，其中，優(yōu)選1-乙基-3-[3- ( 二甲氨基)丙基]碳二亞胺或其鹽酸鹽或1-丙基膦酸 三環(huán)酸酐。[步驟4]通過使化合物(XV)在惰性溶劑中或無溶劑條件下與0. 5 50當量、優(yōu)選溶劑 量的離去基團引入試劑在-30 150°C的溫度下反應15分鐘 24小時，可以得到化合物
(xvi) ο離去基團引入試劑可以根據使用的離去基團選擇適當的試劑。例如，X3為氯原子、 溴原子等鹵素原子的情況下，可以使用三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、三氯乙酰氯、三氯化 磷、三溴化磷、乙酰氯、亞硫酰二氯等。此時，可以添加0. 5 3當量的例如N，N- 二異丙基 乙胺、N，N-二乙基苯胺等。優(yōu)選使用三氯氧磷在無溶劑下在80 120°C下進行反應。[步驟5]通過在惰性溶劑中或無溶劑條件下，在所使用溶劑的熔點 沸點之間的溫度下， 使化合物(xvi)與0. 5 10當量、優(yōu)選1 3當量的化合物(vi)反應15分鐘 24小時，并 且，根據需要使用堿、并且根據需要以1 20個大氣壓的加壓條件下照射具有100 500W 的能量的極超短波(微波)，可以得到化合物(viiia)。作為堿，可以列舉例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋇、碳酸銫、氫氧化 鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、氫氧化鋰、六甲基二硅氮烷鋰、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二異丙基氨 化鋰、叔丁醇鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、三丁胺、二環(huán)己基甲胺、N-甲基嗎啉、吡啶、 N-甲基哌啶、2，6_ 二叔丁基吡啶、DBU、DBN、4-( 二甲氨基)吡啶、7 >八一 ^卜A_21( 口 一 Κ 、y卜”、一 7公司制)、AG 1-X8( 才，？卜、制)、聚乙烯基吡啶、嗎啉基甲基聚苯 乙火布^^ ο作為極超短波，是指IGHz ITHz的電磁波，優(yōu)選使用2450MHz。
作為照射能量，更優(yōu)選300W。優(yōu)選使用DMF、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮作為惰性溶劑，使用碳酸鉀、 三乙胺或N，N-二異丙基乙胺作為堿，在80 120°C下反應1 24小時。R24為氫原子的化合物(viiia)可以通過與前述的制造方法1的步驟1的方法5同 樣的方法由R24為低級烷基的化合物(viiia)得到。[步驟6]化合物(I-I)可以通過與前述的制造方法1的步驟5的方法1 4同樣的方法使 化合物(viiia)與化合物(ix)反應來得到。制造方法3 (式中，R1、R4、R5、R6、R7、R13a、R13b、R22、X、L、k、m和 η 各自與前述含義相同；R25 表示
低級烷基；R26和R27相同或不同，表示氫原子或低級烷基；X4表示離去基團；作為離去基團， 可以列舉例如苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等磺酰氧基，低級烷酰氧基、芳基 羰氧基、芳香族雜環(huán)羰氧基等從羧酸類中除去一個氫原子而得到的基團，氯原子、溴原子、 碘原子、氟原子等)本制造方法的步驟1 步驟5的任意步驟之間，可以分別進行R1Hm3^ R13\ R22、R25、R26、R27、X 和 X4 的變換反應。本制造方法中的化合物(viiib)，是包含在化合物(I)中的化合物。[步驟1]化合物(xiva)可以通過以下的方法由前述的制造方法2的步驟2得到的化合物 (xiv)得到。在惰性溶劑中或無溶劑條件下，用1 20當量、優(yōu)選1 5當量的酸鹵化劑， 在_20°C 所使用的溶劑的沸點之間的溫度下將化合物(xiv)處理15分鐘 48小時、優(yōu)選 1 18小時，得到化合物(xiv)的酰鹵化物。此時，根據需要可以添加0. 01 0. 5當量的 DMF、吡啶等。將得到的酰鹵化物在惰性溶劑中、在1 10當量、優(yōu)選1 5當量堿存在下 與0. 5 2當量、優(yōu)選1 1. 2當量或溶劑量的醇在-20°C 所使用的溶劑的沸點之間的溫 度、優(yōu)選-10 30°C之間的溫度下反應15分鐘 48小時、優(yōu)選1 10小時，由此可以得到化合物(xiva)。作為用于得到酰鹵化物的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如1，2_ 二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單 獨使用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯。作為酸鹵化劑，可以列舉例如亞硫酰二氯、草酰氯等。作為酰鹵化物與醇的反應中使用的惰性溶劑，可以列舉例如1，2_ 二氯乙烷、氯 仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯等，這些溶劑可以單獨使 用或者以混合物形式使用。其中，優(yōu)選1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷或DMF。作為堿，可以列舉例如卩比啶、三乙胺、4_( 二甲氨基)吡啶、N，N-二異丙基乙胺、 碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等，其中優(yōu)選三乙胺。作為醇，可以列舉例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁 醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇等。其中，優(yōu)選乙醇或甲醇。[步驟2]化合物(xvii)可以通過與前述的制造方法2的步驟4同樣的方法由化合物 (xiva)得到。[步驟3]R26為低級烷基的化合物(xviii)可以通過與前述的制造方法2的步驟5同樣的 方法由化合物(xvii)得到。本反應中，R22和/或R25變換為氫原子的情況下，可以通過與本制造方法的步驟1 同樣的方法分別變換為低級烷基。R26為氫原子的化合物(xviii)可以通過與前述的制造方法1的步驟1的方法5同 樣的方法由R26為低級烷基的化合物(xviii)得到。[步驟4]R27為低級烷基的化合物(viiib)可以通過與前述的制造方法1的步驟1的方法 1 方法4同樣的方法使化合物(xviii)與化合物(iii)反應來得到。R27為氫原子的化合物(viiib)可以通過與前述的制造方法1的步驟1的方法5同 樣的方法由R27為氫原子的化合物(viiib)得到。[步驟δ]化合物(I-I)可以通過與前述的制造方法1的步驟5的方法1 4同樣的方法使 化合物(viiib)與化合物(ix)反應來得到。下述的化合物(1-2)可以使用對應的環(huán)狀胺化合物(XX)，通過與上述制造方法 1 3同樣的方法來制造。 (式中，二、R5\R9a、R9b、Y、ka、ma和na分別與前述含義相同) (式中，二、R1、R4、R5a、R9a、R9b、R13a、R13b、Y、ka.ma和 na 分別與前述含義相同)化合物⑴和(IA)中各官能團的變換可以通過公知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations,第 2 版，R. C. Larock 著，VchVerlagsgesellschaft Mbh (1999 年)等記載的方法]或者基于公知方法的方法來進行。上述各制造方法中的中間體和目標化合物可以通過有機合成化學中常用的分離 純化法，例如過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結晶、各種層析法等來進行分離純化。另外，中 間體也可以不進行特別的純化而供給下一步反應。希望得到化合物(I)及(IA)的鹽時，以鹽的形式得到化合物(I)及(IA)時直接 進行純化即可，另外，以游離形式得到化合物(I)及(IA)時，通過將其溶解或懸浮于適當的 溶劑中、加入酸或堿而形成鹽并進行分離、純化即可。通過本發(fā)明得到的化合物⑴和(IA)的具體例的結構式如表1和表2所示。但 是，本發(fā)明的化合物不限于這些。表中的Ph表示苯基。 表1-1
表 1-2 表 1-3
表 1-6
化合物 編號 表 1-9 表 1-11
表 1-12
表 2-1 表 2-2 表 2-7
以下，通過試驗例對代表性化合物的藥理作用更具體地進行說明。試驗例1 對二硝基氟苯誘導小鼠耳廓腫脹反應的抑制作用購入5 6周齡的BALB/c小鼠(雌性，日本f Y — A 7 · U八一公司供給)，進行 檢疫和適應后，選擇體重增加良好、并且外觀上未見異常的個體，在7周齡時開始試驗。動 物在室溫19 25°C、濕度30 70%、每天照明12小時(上午7點 下午7點)的飼養(yǎng)室中，每個塑料籠中放入6只，使其自由地攝取市售的固態(tài)飼料和水而進行飼養(yǎng)。在試驗的前一天進行了腹部剃毛的BALB/c小鼠的剃毛部，涂布100 μ L 二硝基氟 苯(f力，4〒7々公司制)的丙酮(和光純藥工業(yè)公司制)溶液{濃度0.5% [重量(W)/ 體積(v)%]}，由此進行致敏。致敏后第5天在耳廓的表面和背面分別各涂布10 μ L、共計 20 μ L的二硝基氟苯-丙酮溶液{濃度0.2% [重量(W)/體積(ν)%]}，由此引發(fā)反應。在 反應引發(fā)的1小時前和3小時后，將溶解在丙酮中使?jié)舛葹?重量(W)/體積(ν) % ) 的試驗化合物向耳廓的表面和背面分別各涂布給予10 μ L或40 μ L、共計20 μ L或80 μ L0 涂布后用干燥器使涂布部位風干。將涂布給予了試驗化合物的組作為試驗化合物給予組，涂布給予了代替試驗化合 物的溶劑丙酮的組作為溶劑給予組。另外，將未進行致敏和反應引發(fā)地涂布給予了代替試 驗化合物的丙酮的組作為正常組。在引發(fā)反應前和引發(fā)反應24小時后，使用表盤式測厚儀 (尾崎制作所制G-1A)測定耳廓的厚度，將其差值作為耳廓腫脹。通過下式計算耳廓腫脹的 抑制率。結果如表3所示。
耳廓腫脹抑制率(％)= ^^^^^ - ^^^^^^^^ XlOQ 1; 溶劑給予組的值-正常組的值表3 從以上結果可知，本發(fā)明的化合物具有抑制耳廓腫脹、治療皮膚疾病的作用。本發(fā)明中使用的化合物(I)和本發(fā)明的化合物(IA)以及它們在藥理學上容許的 鹽可以直接單獨給予，但通常優(yōu)選制成各種醫(yī)藥制劑來提供。另外，這些醫(yī)藥制劑可以用于 動物或人。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑，可以單獨含有作為活性成分的本發(fā)明中使用的化合物(I)或 本發(fā)明的化合物(IA)、或者它們在藥理學上容許的鹽，或者含有作為活性成分的本發(fā)明中 使用的化合物(I)或本發(fā)明的化合物(IA)、或者它們在藥理學上容許的鹽與任意其它用于 治療的有效成分的混合物。另外，這些醫(yī)藥制劑可以將活性成分與藥理學上容許的一種以 上載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合并通過制劑學技術領域中公知的任意方 法來制造。作為給藥途徑，優(yōu)選使用治療時最有效的途徑，可以列舉口服途徑或者例如靜脈 內、外用等非口服途徑。作為給藥形式，可以列舉例如片劑、注射劑、軟膏劑等。
片劑可以使用乳糖等賦形劑、淀粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等 粘合劑等制造，適合口服給藥。注射劑等可以使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液等的稀釋劑 或溶劑等制造。軟膏劑可以通過在凡士林等基材中使用硬脂醇等添加劑制造。本發(fā)明中使用的化合物(I)及本發(fā)明的化合物(IA)以及它們在藥理學上容許的 鹽的給藥量和給藥次數根據給藥形式、患者的年齡、體重、需要治療的癥狀的性質或嚴重程 度等而不同，口服的情況下，通常每個成年人每天在0. 01 lOOOmg、優(yōu)選0. 05 lOOmg的 范圍內分一次或數次給藥。靜脈內給藥、外用等情況下，每個成年人每天一次或分數次給藥 0. 001 lOOOmg、優(yōu)選0. 01 100mg。但是，上述給藥量及給藥次數，根據上述各種條件的 變化而變化。以下，通過實施例和參考例更具體地說明本發(fā)明，但是，本發(fā)明的范圍不限于這些 實施例和參考例。另外，實施例和參考例中使用的質子核磁共振波譜(屯NMR)是在270MHz 300MHz下測定的，有時由于化合物及測定條件而不能明確地觀察到可交換質子。另外，作為 信號峰的多重性的標記，使用通常使用的標記，br表示表觀上寬度較寬的信號峰。實施例1N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]甲磺酰 胺(化合物a-1)[步驟1]3-溴-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶_6_甲酸將3-溴-7-羥基卩比唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸乙酯(Journal of MedicinalChemistry，第 25 卷，235 頁，1982 年)(11. 0g，38. 5mmol)溶解于乙醇(134mL)中， 加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液(134mL，269mmol)，并在60°C下攪拌1小時。將反應混合 物冷卻到室溫后，將乙醇減壓蒸餾除去，在冰冷卻下添加2mol/L鹽酸(140mL)，并在室溫下 攪拌30分鐘。過濾出析出物，用水(100mL)、2-丙醇(50mL)洗滌，得到標題化合物(9. 9g， 99% )。ESI-MS m/z :259(M+H)+^H-WlUDMSO-de，8 ) :8. 14 (s，1H)，8. 71 (s，1H) [步驟2]3-溴-7-羥基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶使步驟1中得到的3-溴-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸(6. 3g，24. 5mmol) 和4-苯基哌啶(7. 9g，49. Ommol)懸浮于二氯甲烷(120mL)中，在0°C下添加三乙胺 (13. 7mL，98. lmmol)及50%的1-丙基膦酸三環(huán)酸酐-乙酸乙酯溶液(6. 0g，49. Ommol),在 0°C下攪拌2小時。向反應混合物中添加4-苯基哌啶(7. 9g，49. Ommol)、三乙胺(13. 7mL, 98. lmmol)及50%的1_丙基膦酸三環(huán)酸酐-乙酸乙酯溶液(6. 0g，49. Ommol)，再在0°C下 攪拌2小時。向反應混合物中添加2mol/L鹽酸(100mL)，分離有機層和水層，將有機層用無 水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。向殘渣中添加2mol/L鹽酸(100mL)，在30°C下攪拌2小時后， 過濾出析出物，用水(100mL)洗滌，得到標題化合物(7. 7g，78% )。ESI-MS m/z 401 (M+H)+ ；1H-NMR (DMS0-d6, 8) 1. 56-1. 92 (m, 4H), 2. 75-2. 89 (m,2H)，3. 07-3. 20 (m, 1H)，3. 71-3. 83 (m, 1H)，4. 59-4. 67 (m, 1H)，7. 17-7. 34 (m, 5H)，8. 08 (s, 1H)，8. 08 (s，1H)，13. 17 (br s, 1H).[步驟3]3-溴-7-氯-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶向步驟2中得到的3-溴-7-羥基-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧 啶(7. 7g，19. 1讓ol)中添加三氯氧磷(100mL)、N，N- 二乙基苯胺(6. lmL，38. 3mmol)，并在 加熱回流下攪拌5小時。將反應混合物減壓濃縮后，將殘渣用乙酸乙酯(100mL)稀釋，在冰 冷卻下用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)中和，分離有機層和水層。將有機層用10%的檸檬 酸水溶液(50mL)、飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將殘渣用硅 膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到標題化合物(7. 5g,93%)0ESI-MS m/z :420 (M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 78-1. 95 (m，3H)，2. 03-2. 10 (m, 1H), 2. 79-3. 03 (m, 2H)，3. 22-3. 41 (m, 1H)，3. 64-3. 70 (m, 1H)，4. 92-4. 98 (m, 1H)，7. 20-7. 27 (m, 3H)，7. 32-7. 37 (m, 2H)，8. 29 (s, 1H)，8. 29 (brs,0. 5H)，8. 54 (br s，0. 5H).[步驟4]7-芐氨基-3-溴-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶將步驟3中得到的3-溴-7-氯-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶(3. 0g，7. 2mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，添加芐胺(2. OmL，17. 9mmol)，并在 70°C下攪拌2小時。向反應混合物中添加10%的檸檬酸水溶液(10mL)和水(100mL)，在室 溫下攪拌1小時后，過濾出析出物，用水(50mL)洗滌，得到標題化合物(3. 2g,90% )。ESI-MS m/z :491(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 51-1. 59 (m, 2H), 1. 80-1. 84 (m, 2H)，2. 60-2. 68(m，3H)，4. 11-4. 36(m，2H)，4. 85 (d, J = 6. 6Hz，2H)，7. 11-7. 14(m，2H)， 7. 20-7. 44 (m, 9H)，8. 04 (s, 1H)，8. 18 (s, 1H).[步驟5]7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶_3_甲酸將雙[2-(N，N- 二 甲氨基)乙基]醚(4. lmL，25. 7mmol)溶解于 THF (15mL)中，在冰 冷卻下滴加2mol/L異丙基氯化鎂-THF溶液(13. OmL, 25. 7mmol)，并在室溫下攪拌5分鐘。 在冰冷卻下向該混合物中添加步驟4中得到的7-芐氨基-3-溴-6-(4-苯基哌啶-1-羰 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(1.4g，2.9mm0l)的THF懸浮液(5mL)，并在室溫下攪拌2小時。 在冰冷卻下使二氧化碳氣體在反應混合物中鼓泡30分鐘后，將反應混合物滴加到冰冷卻 的lmol/L鹽酸(100mL)中。在室溫下攪拌1小時后，過濾出析出物，用水(50mL)洗滌，得 到標題化合物(0. 9g，67% )。ESI-MS m/z :456(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 48-1. 65 (m, 2H), 1. 85-1. 89 (m, 2H)，2. 64-2. 71 (m, 3H)，4. 05-4. 50 (m, 2H)，4. 92 (d, J = 5. 9Hz,2H)，7. 13-7. 16 (m, 2H)， 7. 21-7. 44 (m, 8H)，7. 70 (br s，1H)，8. 25 (s, 1H)，8. 53 (s, 1H).[步驟6]N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]甲磺酰 胺(化合物a-1)將步驟5中得到的7-芐氨基-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸(0. 9g,1.9mmol)溶解于DMF(15mL)中，添加 1，1，_羰基二咪唑(1.2g，7. 6mmol),并在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加甲磺酰胺(0.9g，9. 5mm0l)、DBU(1.4g， 9. 5mmol)，并在60°C下攪拌1小時。向反應混合物中添加10%的檸檬酸水溶液(5mL)、水 (60mL)，在室溫下攪拌1小時后，過濾出析出物，用水(50mL)洗滌后，通過硅膠柱層析法 (氯仿/甲醇=95/5)進行純化，得到化合物a-1 (0. 8g,81% )。ESI-MS m/z :533(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 48-1. 64 (m，2H)，1. 85-1. 91 (m，2H)， 2. 65-2. 73(m，3H)，3. 43(s，3H)，3. 68-4. 11 (m，2H)，4. 91 (d，J = 4.4Hz，2H)，7. 15-7. 18 (m, 2H)，7. 22-7. 44 (m, 8H)，7. 68 (br s，1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 73 (br s, 1H).實施例2N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]環(huán)丙磺 酰胺(化合物a-2)使用環(huán)丙磺酰胺(0. llg，0. 88mmol)代替甲磺酰胺，與實施例1的步驟6同樣操 作，得到化合物a-2(0. 06g,63% )。ESI-MS m/z :559(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 09-1. 16 (m, 2H), 1. 44-1. 58 (m, 4H)，1. 83-1. 93 (m, 2H)，1. 97-2. 06 (m, 2H)，2. 58-2. 77 (m, 2H)，4. 61-4. 70 (m, 1H)，4. 91 (d，J =4. 5Hz，2H)，7. 14-7. 17(m，2H)，7. 20-7. 43 (m，8H)，7. 67 (br s, 1H) ,8. 22 (s, 1H) ,8. 58 (s, 1H), 10. 68 (br s, 1H).實施例3N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]三氟甲 磺酰胺(化合物a-3)使用三氟甲磺酰胺(0. 38g，2. 64mmol)代替甲磺酰胺，與實施例1的步驟6同樣操 作，得到化合物a-3 (0. 17g,67% ) ESI-MS m/z :587(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 35-1. 61 (m, 2H), 1. 78-1. 97 (m, 2H)，2. 65-2. 89 (m, 3H)，3. 30-3. 50 (m, 2H)，4. 84 (d, J = 5. 6Hz,2H)，7. 15-7. 33 (m, 10H)， 7. 50-7. 52 (m, 1H)，8. 25 (s, 1H)，8. 51 (s，1H)，8. 87 (s, 1H).實施例4N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_羰基]_N’_甲 基磺酰胺(化合物a-4)使用N-甲基磺酰胺(TO01/83459，0. 25g，2. 31mmol)代替甲磺酰胺，與實施例1的 步驟6同樣操作，得到化合物a-4(0. 02g, 13% )。ESI-MS m/z 548 (M+H)+ ；1H_WR(CDC13，8) :1. 54-1 2. 65-2. 75 (m, 3H)，3. 43 (s, 3H)，4. 17-4. 32 (m, 2H)，4. 96 (d, J 10H)，7. 80 (s, 1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 72 (s, 1H).實施例5N-[7_芐氨基-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并 N’ _ 二甲基磺酰胺(化合物a_5)使用N，N-二甲基磺酰胺(TO01/83459，0. 28g，2. 31mmol)代替甲磺酰胺，與實施例 1的步驟6同樣操作，得到化合物a-5 (0. 04g，23% )0ESI-MS m/z :562(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 52-1. 63 (m，2H)，1. 82-1. 92 (m，2H)， 2. 63-2. 78(m，3H)，3. 04(s，6H)，4. 21-4. 24(m，2H)，4. 91(d，J = 5. 9Hz，2H)，7. 15-7. 44 (m,
63(m，2H)，1. 84-1. 94 (m, 2H)， =5. 6Hz，2H)，7. 01-7. 42 (m,嘧啶-3-羰基]-N’，9H)，7. 65-7. 67 (m, 1H)，8. 02 (s, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 55 (s, 1H)，10. 58 (s, 1H).實施例6N-[7-(3-氟芐氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-6)[步驟1]3-溴-7-(3-氟芐氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用3-氟芐胺(1.0g，3.29mmOl)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得到 標題化合物(1.67g，98% )。[步驟2]7-(3-氟芐氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(3_氟芐氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(1. 67g，3. 26mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(1. 43g， 80% )。[步驟3]N-[7-(3-氟芐氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-6)使用步驟2中得到的7-(3_氟芐氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 09g，0. 18mmol)、甲磺酰胺(0. lg，1. 08mmol)，與實施例1的步驟6同樣操 作，得到化合物a-6 (0. 06g, 64%ESI-MS m/z 551 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) 55-1. 61 (m，2H)，1. 86-1. 95 (m，2H)， 2. 64-2. 82 (m, 3H)，3. 43 (s, 3H)，4. 10-4. 40 (m, 2H)，4. 96 (d, J = 5. 6Hz,2H)，7. 01-7. 42 (m, 9H)，7. 82 (brs, 1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 72 (brs, 1H).實施例7N-[7-(3-氟芐氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-7)使用實施例6的步驟2中得到的7_(3_氟芐氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 09g，0. 18mmol)，并使用乙磺酰胺(0. llg, 1. 08mmol)代替甲 磺酰胺，與實施例1的步驟6同樣操作，得到化合物a-7 (0. 04g,38%)oESI-MS m/z 565 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 44(t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 51-1. 72 (m, 2H)，1. 88-1. 93 (m, 2H) ,2. 68-2. 75 (m,3H) ,3. 60 (q, J = 7. 3Hz，2H)， 4. 22-4. 3 l(m, 2H), 4. 95 (d, J = 5. 3Hz，2H)，7. 01-7. 41 (m，9H)，7. 79-7. 86 (m，1H)，8. 25 (s， 1H) ,8. 58 (s, 1H)，10. 57 (s, 1H).實施例8N-[7_環(huán)己甲氨基-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]甲 磺酰胺(化合物a-8)[步驟1]3-溴-7-環(huán)己甲氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用環(huán)己甲胺(1. 0g，3. 29mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得到標 題化合物(1.67g，98% )。
[步驟2]7-環(huán)己甲氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-環(huán)己甲氨基-6-(4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(1.67g，3. 26mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(1. 43g， 80% )。[步驟3]N-[7_環(huán)己甲氨基-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]甲 磺酰胺(化合物a-8)使用步驟2中得到的7-環(huán)己甲氨基-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 08g，0. 17mmol)、甲磺酰胺(0. llg，0. 87mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到化合物a-8 (80mg, 32% )0ESI-MS m/z :539(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :0. 88-2. 11 (m, 13H), 1. 85-1. 91 (m, 2H)，2. 73-2. 97 (m, 3H)，3. 35 (br s，2H)，3. 42 (s, 3H)，3. 45-3. 63 (m, 2H)，7. 13-7. 35 (m, 5H)， 7. 65 (br s，1H)，7. 98 (s, 1H)，8. 54 (s, 1H)，8. 59 (br s, 1H).實施例9N-[6_(4-苯基哌啶-1-羰基)-7_(吡啶-3-基甲氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-9)[步驟1]3-溴-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(吡啶-3-基甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用3-氨甲基吡啶(0. 53g，4. 90mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(0. 38g,81% )。[步驟2]6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(吡啶-3-基甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-溴-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)-7_(吡啶-3-基甲氨基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 38g，0. 77mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 10g,28% )。[步驟3]N-[6_(4-苯基哌啶-1-羰基)-7_(吡啶-3-基甲氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-9)使用步驟2中得到的6-(4-苯基哌啶-1-羰基)_7-(卩比啶_3_基甲氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. llmmol)、甲磺酰胺(0. 052g，0. 550mmol)，與實施例 1 的步 驟6同樣操作，得到化合物a-9 (0. 03g, 58% )0ESI-MS m/z :534(M+H)+ ；1H-NMR (DMS0-d6, 8) 1. 21-2. 04 (m, 4H), 2. 31-2. 80 (m, 2H)，3. 19-3. 58 (m, 5H) ,4. 32-4. 71 (m, 1H)，4. 75-4. 90 (m, 2H)，7. 13-7. 43 (m, 6H)， 7. 62-7. 71 (m, 2H)，8. 39-8. 51 (m, 3H)，8. 75 (s, 1H)，9. 34-9. 49 (m, 1H).實施例10N-[6_(4-苯基哌啶-1-羰基)-7_(2-噻吩甲氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-10)
[步驟1]3-溴-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(2-噻吩甲氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用2-氨甲基噻吩(0. 41g，3. 6mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(0. 27g,85% )。[步驟2]6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(2-噻吩甲氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)-7-(2_噻吩甲氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(260mg，0. 52mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 21g， 86% )。[步驟3]N-[6_(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(2_噻吩甲氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-10)使用步驟2中得到的6_(4_苯基哌啶-1-羰基)-7-(2_噻吩甲氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 06g，0. 13mmol)、甲磺酰胺(0. 064g，0. 65mmol)，與實施例1的步驟6 同樣操作，得到化合物a-10(0. 02g,29% )。ESI-MS m/z :539(M+H)+ ；1H-NMR (DMS0-d6, 8 ) 1. 40-2. 02 (m, 4H), 2. 37-2. 80 (m, 2H)，3. 22-3. 48 (m, 5H)，4. 38-4. 84 (m, 1H)，4. 88-5. 07 (m, 2H)，6. 92-7. 04 (m, 2H)， 7. 15-7. 36 (m, 5H)，7. 40-7. 46 (m, 1H)，8. 48 (s, 1H)，8. 76 (s, 1H)，9. 40-9. 50 (m, 1H).實施例11N-[7-芐氨基-6_(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]嗎啉 (化合物a-11)將實施例1的步驟5中得到的7-芐氨基-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 08g，0. 18mmol)溶解于 DMF(lmL)中，添加嗎啉(0. 02mL，0. 21mmol)、 3-[(3_ 二甲氨基)丙基]-1-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0. 04g，0. 21mmol)、H0Bt(0. 03g， 0. 21mmol)，在室溫下攪拌5小時。向反應混合物中添加10%的檸檬酸水溶液(lmL)、水 (10mL)，在室溫下攪拌1小時后，過濾出析出物，用水(20mL)洗滌后，用硅膠柱層析法(氯 仿/甲醇=90/10)純化，得到化合物a-11 (0. 02g, 18% )。ESI-MS m/z :525(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 50-1. 61 (m，2H)，1. 79-1. 86 (m，2H)， 2. 56-2. 68(m，3H)，3. 69-3. 81 (m，9H)，4. 83 (d, J = 6. 4Hz，2H)，7. 12 (s，1H)，7. 15 (s，1H)， 7. 20-7. 41 (m, 8H)，7. 49-7. 52 (m, 1H)，8. 18 (s, 1H)，8. 35 (s, 1H).實施例127-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶_3_甲酰胺(化合物 a-12)使用28 %的氨水(lmL)代替嗎啉，與實施例11同樣地操作，得到化合物 a-12(0. 01g,27% )。ESI-MS m/z :455(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) 50-1. 60 (m，2H)，1. 80-1. 89 (m，2H)， 2. 60-2. 71(m，4H)，4. 86(d，J = 6. 2Hz，2H)，5. 64 (s，1H)，7. 13-7. 42 (m，10H)，7. 61 (t，J = 6. 2Hz, 1H)，7. 88 (s, 1H)，8. 17 (s，1H)，8. 56 (s, 1H).實施例13
N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]乙磺酰 胺(化合物a-13)使用乙磺酰胺(0. 278g，2. 64mmol)代替甲磺酰胺，與實施例1的步驟6同樣操作， 得到標題化合物(0. 196g,82% )。ESI-MS m/z 547 (M+H)+ ^H-NMR (DMS0-d6, 8 ) 1. 28 (t, J = 8. 1Hz, 3H),
1.35-1. 88 (m，4H) , 2. 42-2. 63 (m, 3H) ,3. 57 (q, J = 8. lHz，2H) ,4. 32-4. 70 (m, 2H)， 4. 70-4. 93 (m, 2H)，7. 05-7. 45 (m, 10H)，8. 43 (s, 1H)，8. 76 (s, 1H)，9. 29-9. 53 (m, 1H)， 10. 55-10. 91 (m，lH).實施例14N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]苯磺酰 胺(化合物a-14)使用苯磺酰胺(0. 17g，0. 88mmol)代替甲磺酰胺，與實施例1的步驟6同樣操作， 得到標題化合物(0. 08g,63% )。ESI-MS m/z :595(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 49-1. 66 (m，2H)，1. 86-1. 91 (m，2H)，
2.65-2. 77(m，3H)，3. 68-4. ll(m，2H)，4. 92 (d, J = 4. 4Hz，2H)，7. 12-7. 51 (m，15H)，7. 68 (br s，1H)，8. 25 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 73 (brs, 1H).實施例15N-[7-芐氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]苯基甲 磺酰胺(化合物a-15)使用苯基甲磺酰胺(0. 15g，0. 88mmol)代替甲磺酰胺，與實施例1的步驟6同樣操 作，得到標題化合物(0. 08g,57% )。ESI-MS m/z :609(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 51-1. 67 (m，2H)，1. 86-1. 91 (m，2H)， 2. 61-2. 77(m，3H)，3. 68-4. 11 (m，2H)，4. 51 (s，2H)，4. 91 (d，J = 4.4Hz，2H)，7. 12-7. 51 (m, 15H)，7. 68 (br s，1H)，8. 25 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 73 (br s, 1H).實施例16N-[7_芐氨基-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]嗎 啉-4-磺酰胺(化合物a-16)使用嗎啉-4-磺酰胺(0. 182g，1. lOmmol)代替甲磺酰胺，與實施例1的步驟6同 樣操作，得到標題化合物(0. 088g,66% )。ESI-MS m/z :604(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 48-1. 72 (m，2H)，1. 77-2. 01 (m，2H)， 2. 51-2. 89 (m, 3H)，3. 43-3. 55 (m, 4H)，3. 71-3. 86 (m, 4H)，4. 03-4. 51 (m, 2H)，4. 84-4. 97 (m, 2H)，7. 08-7. 49 (m, 10H)，7. 57-7. 79 (m, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 55 (s, 1H)，10. 63 (br s, 1H).實施例17N-[7-(3-甲氧基芐氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-17)[步驟1]3-溴-7-(3-甲氧基芐氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用3-甲氧基芐胺(0. 48mL, 3. 72mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(0. 27g,73% )。
[步驟2]7-(3-甲氧基芐氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(3_甲氧基芐氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 27g，0. 52mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 20g,79% )。[步驟3]N-[7-(3-甲氧基芐氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-17)使用步驟2中得到的7_(3_甲氧基芐氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 06g，0. 12mmol)、甲磺酰胺(0. 06g，0. 62mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 06g,69% )。ESI-MS m/z :563(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 49-1. 64 (m，2H)，1. 81-1. 91 (m，2H)， 2. 60-2. 77 (m, 3H)，3. 43 (s,3H)，3. 66-3. 89 (m, 2H)，3. 80 (s, 3H)，4. 89 (d, J = 4. 4Hz,2H)， 6. 80-6. 89 (m, 3H)，7. 15-7. 35 (m, 6H)，7. 65 (brs, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 73 (br s,1H).實施例18N-[7-(3-氯芐氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-18)[步驟1]3-溴-7-(3-氯芐氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用3-氯芐胺(0. 44mL, 3. 58mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得 到標題化合物(0. 19g，51% )。[步驟2]7-(3-氯芐氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(3_氯芐氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(0. 19g，0. 36mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 16g， 92% )。[步驟3]N-[7-(3-氯芐氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-18)使用步驟2中得到的7_(3_氯芐氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 08g，0. 16mmol)、甲磺酰胺(0. 08g,0. 82mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 02g,22% )。ESI-MS m/z :568(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 50-1. 67 (m, 2H), 1. 80-1. 95 (m, 2H)，2. 62-2. 78 (m, 3H)，3. 42 (s, 3H)，3. 66-3. 89 (m, 2H)，4. 95 (br s，2H)，7. 09-7. 34 (m, 9H)， 8. 04 (br s，1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 73 (br s, 1H).實施例19N-[7_(l-苯乙氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-19)
[步驟1]5-[(2，2_ 二甲基-4，6_ 二氧代-1，3_ 二氧雜環(huán)己烷-5-叉基)甲氨基]_1Η_吡 唑-4-甲酸乙酯使米氏酸(15. 3g，106mmol)溶解于甲苯(450mL)中后，添加原甲酸三乙酯 (17. 6mL, 106mmol)，并加熱回流2小時。將反應液放置冷卻到室溫，添加3-氨基-4-吡唑 甲酸乙酯(15g，96. 7mmol)，并加熱回3流小時后，將反應液放置冷卻到室溫，并在室溫下攪 拌10小時。過濾出析出的結晶，將所得結晶用二異丙醚(IOOmL)洗滌，過夜，在40°C下減壓 干燥，由此得到標題化合物(26. 3g,88% )。1H-WR (DMS0-d6，δ) 1. 33(t, J = 7. 0Hz，3H)，1. 69 (s，6H)，4. 31 (q，J = 7. OHz, 2H)，8. 41 (d, J=L 8Hz, 1H)，8. 79 (d, J = 14. 3Hz, 1H)，11. 7 (d，J = 13. 9Hz, 1H)，13. 5(br s,1H).[步驟2] 3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸將步驟1中得到的5-[ (2，2- 二甲基-4，6- 二氧代_1，3- 二氧雜環(huán)己烷_5_叉基) 甲氨基]IH-吡唑-4-甲酸乙酯(14. 9g，45. 6mmol)懸浮于二氯甲烷(227mL)中，添加三乙胺 (25mL, 182mmol)后，在保持反應內部溫度為10°C以下的同時用約10分鐘滴加冰冷卻下的 三氟甲磺酸三甲基硅酯(33. 2mL, 182mmol)，并在室溫下攪拌1小時。將反應液冷卻至0°C， 用10分鐘滴加乙醇(75mL)。滴加結束后，在室溫下攪拌10小時后，過濾出析出的結晶，用冷 乙醇(50mL)洗滌所得結晶，過夜，在40°C下減壓干燥，由此得到標題化合物(10. 5g,91%)。1H-WR (DMS0-d6，δ) 1. 33(t, J = 7. 1Ηζ,3Η) ,4. 34 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,8. 30 (s, 1H) ,8. 42 (s，1H).[步驟3]3-乙氧羰基-7-羥基-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸(2. 48g， 9. 9mmol)代替3-溴-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶-6-甲酸，與實施例1的步驟2同樣操 作，得到標題化合物(2. 64g,68% )。1H-WR (DMS0-d6，δ ) 1. 32(t, J = 7. 0Hz，3H)，1· 56-1. 90 (m，3H)，2· 73-2. 80 (m， 2H)，3· 11-3. 23(m，2H)，3. 75-3. 79 (m, 1H)，4· 33 (q, J = 7. 0Hz，2H)，4· 59-4. 63 (m, 1H)，
7.18-7. 34 (m, 5H)，7. 99 (s, 1H)，8. 27 (s, 1H)，12. 54 (br s, 1H).[步驟4]7-氯-3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7-羥基-6-(4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(1.0g，2. 5mmol)代替3-溴-7-羥基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶，與實施例1的步驟3同樣操作，得到標題化合物(0. 614g,59% )。1H-WR(O)Cl3, δ) 1· 44 (t，J = 7. 1Hz，3Η)，1· 80-1. 92 (m，3Η)，2· 06-2. 11 (m，1Η)， 2. 79-2. 85 (m, 1H)，2. 99 (dt, J = 13. 2，2. 6Hz, 1H)，3. 26-3. 38 (m, 1H)，3. 61-3. 66 (m, 1H)， 4. 47 (q, J = 7. OHz，2H)，4. 93-4. 98 (m, 1H)，7. 20-7. 37 (m, 5H)，8. 67 (br d, J = 20. OHz，1H)，
8.74 (s，1H).[步驟5]
3-乙氧羰基-7-(1-苯乙氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶將步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- (4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(0. 30g,0. 73mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，添加1_苯乙胺 (0. 187mL, 1. 45mmol)，在70°C下加熱2小時。向反應液中添加10%的檸檬酸水溶液(IOmL)、 水(IOmL)，在室溫下攪拌1小時后，過濾出析出物，用水(IOmL)洗滌，得到標題化合物 (0. 399g,99% )。ESI-MS m/z :498 (M+H) + "H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 13-1. 98 (m, 5H) , 1. 42 (t, J =7. 1Ηζ，3Η)，1. 66(d，J = 6. 8Hz，3H)，2. 34—4. 78 (m，4H)，4. 44 (q，J = 7. 1Ηζ，2Η)，
5.14-5. 54 (m, 1H)，7. 12 (d, J = 7. 1Hz，2H)，7. 20-7. 45 (m, 9H)，8. 25 (s, 1H)，8. 52 (s, 1H).[步驟6] 7-(1-苯乙氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸將步驟5中得到的3-乙氧羰基-7- (1-苯乙氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶(0. 399g，0. 73mmol)溶解于乙醇(IOmL)和 THF(15mL)中，添加 2mol/L氫 氧化鈉水溶液(10mL)，在75°C下攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去乙 醇和THF，在冰冷卻下添加2mol/L鹽酸(IOmL)，并在室溫下攪拌30分鐘。過濾出析出物， 用水(20mL)洗滌，得到標題化合物(0. 254g,74% )。ESI-MS m/z :470(M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 04-2. 70 (m，5H)，1· 68 (d，J =
6.6Hz，3H)，4. 39-5. 82(m，5H)，7. 00-7. 76 (m, 10H)，8. 17 (s，1H)，8. 57 (s, 1H).[步驟7]N-[7-(l-苯乙氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-19)使用步驟6中得到的7-(l-苯乙氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. llmmol)、甲磺酰胺(0. 052g，0. 55mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 033g,55% )。ESI-MS m/z :547(M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 15-2. 68 (m, 5Η), 1. 68 (d, J =
7.0Ηζ，3Η)，2· 91-5. 78 (m，5H)，3. 42(s，3H)，6· 86-7. 81 (m, 11H)，8· 15 (s，1Η)，8· 61 (s, 1H)， 10. 71(s,lH).實施例20N-[7-(2，3-二氫-IH-茚-1-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-20)[步驟1]7-(2，3-二氫-IH-茚-1-基氨基)-3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶使用1-氨基茚滿(0. 09mL, 0. 71mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題 化合物(220mg,89% )。[步驟2]7-(2，3-二氫-IH-茚-1-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-(2，3- 二氫-IH-茚基氨基)_3_乙氧羰基_6_(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(220mg，0.43mmol)，與實施例19的步驟6同樣操 作，得到標題化合物(154mg，74% )。[步驟3]^[7-(2，3-二氫_111-茚-1-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-20)使用步驟2中得到的7-(2，3- 二氫_1H_茚基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0. 104mmol)、甲磺酰胺(39mg，0. 42mmol)，與實施 例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(33mg，57% )。ESI-MS m/z :559(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 72 (br s，2H)，1. 98—2. 11 (m，3H)， 2. 68-3. 17 (m, 8H)，3. 43 (s,3H)，4. 48 (br s，1H)，7. 18-7. 34 (m, 10H)，8. 28 (s, 1H)，8. 53 (s, 1H)，10. 78 (br s, 1H).實施例21N-[7-芐氨基-6_(3-甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-21)[步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸(27. 0g，0. llmol)懸浮于 1，2-二氯乙烷(320mL)中，添加亞硫酰二氯(39mL,0. 54mol) 后，添加DMF(22mL)，并加熱回流6小時。將反應液冷卻至室溫后，將溶劑減壓蒸餾除去。使 殘渣懸浮于二氯甲烷(300mL)中，在冰浴下添加三乙胺(75mL，0.54mol)后用30分鐘滴加 甲醇(50mL)，并在室溫下攪拌2小時。將溶劑減壓蒸餾除去，將該殘渣加入到帶冰的2mol/ L鹽酸(約500mL)中，過濾出析出的固體，將所得固體用水(50mL)洗滌，由此得到標題化合 物(27. 5g,95% )。iH-WI^DMSO-de，8 ) :1.33(t，J = 7. 0Hz，3H)，3. 79 (s，3H)，4. 34 (q，J = 7.0Hz， 2H)，8. 26 (s, 1H)，8. 39 (s, 1H).[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯 (13. 7g，51. Ommol)代替3-溴-7-羥基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶， 與實施例1的步驟3同樣操作，得到標題化合物(14. lg,96% )。屯_匪1 (0)(13，8) 1. 43 (t，J = 7. 0Hz，3H)，4. 05 (s，3H)，4. 46 (q，J = 7. 0Hz，2H)， 8. 74 (s，1H) ,9. 20 (s, 1H).[步驟3]7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯(7. 0g， 24. 4mmol)代替3-溴-7-氯_6_(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶，與實施例1 的步驟4同樣操作，得到標題化合物(6. 4g,73% )。屯-匪1 (0)(13，8) :1. 40(t, J = 7. 0Hz，3H)，3. 91 (s，3H)，4. 42 (q，J = 7. 0,2H), 5. 58 (br s，2H)，7. 26-7. 38 (m, 5H)，8. 42 (s, 1H)，8. 92 (s, 1H)，10. 01 (s，1H).
[步驟4]7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸將步驟3中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯 (6. 4g，17. 7mmol)溶解于吡啶(90mL)中，添加碘化鋰(23. 7g，0. 18mol)，并在95°C下加熱攪 拌4小時。將反應液放冷后，將反應液滴加到帶冰的2mol/L鹽酸(約500mL)中，并在室溫 下攪拌1小時后，過濾出析出的固體，將所得固體用異丙醇(100mL)洗滌，過夜，并在50°C下 減壓干燥，由此得到標題化合物(5. 2g,85% )。iH-WI^DMSO-de，8 ) 1. 29 (t, J = 7. 0Hz,3H) ,4. 27 (q, J = 7. 0,2H) ,5. 52 (br s, 2H)，7. 27-7. 37 (m, 5H)，8. 51 (s，1H)，8. 78 (s, 1H)，10. 17 (br s，1H)，13. 50 (br s, 1H).[步驟5]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3-甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶將步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸 (0. 20g，0. 58mmol)溶解于DMF(2mL)中，添加3-甲基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(Journal of Heterocyclic Chemistry，第 12 卷，第 709 頁，0. 15g，0. 70mmol)、1-羥基苯并三唑(0. 13g, 0. 70mmol)和1-乙基-3- [3- ( 二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(0. 10g, 0. 70mmol)，并 在室溫下攪拌3小時。向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)后，過濾出析出的固體， 將所得固體用水洗滌，過夜，在50°C下減壓干燥，由此得到標題化合物(0. 23g,81% )。[步驟6]7-芐氨基-6-(3-甲基-4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟5中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3_甲基_4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 23g，0. 47mmol)代替3-乙氧羰基-7-(1-苯乙氨基)-6-(4-苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 21g,92% )。[步驟7]N-[7-芐氨基-6-(3_甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-21)使用步驟6中得到的7-芐氨基-6-(3_甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 209g，0. 445mmol)、甲磺酰胺(0. 211g，2. 23mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 042g, 17% ) ESI-MS m/z :547(M+H)+ ；1H_WR(CDC13，8 ) :0. 69-0. 74(m，3H)，1. 23-1. 84 (m, 2H)， 2. 00-2. 35 (m, 1H)，2. 60-2. 77 (m, 3H)，3. 66-3. 89 (m, 2H)，4. 88 (br s，2H)，7. 09-7. 42 (m, 10H)，7. 64 (br s，1H)，8. 24 (s，0. 3H)，8. 26 (s, 0. 7H)，8. 57 (s, 1H)，10. 75 (br s, 1H).實施例22N-[7-芐氨基-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-22)[步驟1]3-溴-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯使用已知的3-溴-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯(JournalofMedicinal Chemistry,第 25 卷，第 235 頁，8. 13g,28. 6mmol)代替 3-溴-7-羥 基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶，與實施例1的步驟3同樣操作，得到 標題化合物(7. 32g，84% )。[步驟2]7-芐氨基-3-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯使用步驟1中得到的3-溴-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯(7. 35g， 24. Ommol)，與實施例1的步驟4同樣操作，得到標題化合物(8. 32g,92% )。[步驟3]7-芐氨基-3-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸使用步驟2中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸乙酯(2. 20g, 5. 86mmol)代替3-乙氧羰基-7-(1-苯乙氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(1. 36g,67% )。[步驟4]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶使用步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸(0. 150g， 0. 400mmol)、4_(2_甲氧基苯基)哌啶(0. 091g，0. 480mmol)，與實施例21的步驟5同樣操 作，得到標題化合物(0. 177g,80% )。[步驟δ]7-芐氨基-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟4中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4_(2-甲氧基苯基)哌啶羰基] 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 165g，0. 317mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 153g, 100% )。[步驟6]N-{7-芐氨基-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-22)使用步驟5中得到的7-芐氨基-6-[4_(2-甲氧基苯基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 153g，0. 317mmol)、甲磺酰胺(0. 175g，1. 85mmol)，與實施例 1 的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 099g,56% )。ESI-MS m/z :564(M+H)+；屯-WR (CDCl3, δ) :1· 44-1. 73 (m，2Η)，1· 73-1. 98 (m，2Η)， 2. 49-3. 01 (m, 2H)，3. 01-3. 24 (m, 1H)，3. 41 (s,3H)，3. 82 (s, 3H)，4. 10-4. 69 (m, 2H)，4. 89 (d, J = 5. 4Ηζ，2Η)，6· 79-7. 00 (m，2H)，7. 00-7. 14 (m, 1H) ,7. 14-7. 50(m，6H)，7· 51-7. 83 (m, 1H)，8. 22 (s，1H)，8. 55 (s, 1H)，10. 73 (br s, 1H).實施例23N-{7-芐氨基_6-[4-(噻吩_2_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-23)[步驟1]3-溴-7-芐氨基-6- [4-(噻吩_2_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. IOg, 0. 29mmol)、4_(噻吩-2-基)哌啶鹽酸鹽(0. 07g，0. 35mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 14g,99% )。[步驟2]7-芐氨基_6-[4-(噻吩-2-基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-芐氨基_6-[4-(噻吩-2-基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶(0. 14g，0. 28mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 06g, 44% ) ο[步驟3]N-{7-芐氨基_6-[4-(噻吩_2_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-23)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(噻吩-2-基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 06g，0. 12mmol)、甲磺酰胺(0. 057g，0. 600mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 02g,31% )。ESI-MS m/z 539 (M+H) + ； 1H-NMR (CDCl3, δ) 1. 49-1. 64 (m, 2Η), 1. 81-1. 91 (m, 2H), 2. 60-2. 77 (m, 3H), 3. 43(s，3H)，3. 66-3. 89 (m, 2H), 4. 89 (d, J = 4. 4Hz，2H)，6. 77 (d, J =3. 0Hz, 1H) ,6. 97 (dd, J = 3. 0,4. 9Hz, 1H)，7. 16 (d, J = 4. 9Hz, 1H)，7. 15-7. 35 (m, 5H)， 7. 66 (br s，1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 54 (s, 1H)，10. 55 (br s, 1H).實施例24N-{6-[4-(3-甲基-1，2，4-噁唑-5-基)哌啶羰基]_7_ (2_甲基苯基氨基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-24)[步驟1]3-溴-7-(2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸乙酯使用鄰甲苯胺(2.33mL，21.8mm0l)代替芐胺，與實施例22的步驟2同樣操作，得 到標題化合物(5. 09g,94% )0[步驟2]3-溴-7-(2-甲基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_甲基苯基氨基)吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 乙酯(5. 09g，13. 6mmol)代替7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶-6-甲酸乙酯，與實施 例22的步驟3同樣操作，得到標題化合物(2. 13g,45% )。[步驟3]3-溴-6-[4_(3-甲基-1，2，4-噁唑-5-基)哌啶羰基]_7_(2-甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用4-(3-甲基-1，2，4-噁唑-5-基)哌啶鹽酸鹽(0. 193g，0. 957mmol)，由步驟2 中得到的3-溴-7-(2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_6_甲酸(0. 300g,0. 869mmol), 與實施例22的步驟4同樣操作，得到標題化合物(0. 116g,27%)0[步驟4]6-[4-(3-甲基-1，2，4-噁唑-5-基)哌啶羰基]_7_ (2-甲基苯基氨基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-溴-6-[4-(3_甲基-1，2，4-噁唑-5-基)哌啶羰 基)]-7-(2_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 122g，0. 246mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 094g,82% )。[步驟5]N-{6-[4-(3-甲基-1，2，4-噁唑-5-基)哌啶羰基]_7_ (2-甲基苯基氨基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-24)使用步驟4中得到的6-[4-(3-甲基_1，2，4_噁唑_5_基)哌啶羰 基)]-7-(2_甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 094g，0. 203mmol)、乙磺酰胺 (0. 110g，1. Olmmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 025g,22% )。ESI-MS m/z 554 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 63-1. 85 (m, 2H)，1. 88-2. 12 (m, 2H)，2. 40 (s,6H)，2. 55-2. 99 (m, 2H)，2. 99-3. 18 (m, 1H)， 3. 61(q,J = 7. 3Hz,2H)，3. 70-3. 93 (m, 2H)，7. 08-7. 44 (m, 5H)，8. 27 (s, 1H)，8. 37 (br s，1H)， 8. 63(s,lH),10. 51(br s, 1H).實施例25N-{7_芐氨基-6-[4_(lH-吡唑-1-基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-25)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4_(lH-吡唑基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 215g，0. 625mmol)、4-(lH-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(W02004/094371，0. 129g, 0. 687mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 155g,52% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4_(lH-吡唑基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4_(lH-吡唑基)哌啶羰基] 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 125g，0. 260mmol)，與實施例22的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(0. 108g,93% )。[步驟3]N-{7_芐氨基-6-[4_(lH-吡唑-1-基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-25)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(lH-吡唑-1-基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 102g，0. 229mmol)、甲磺酰胺(0. 109g, 1. 14mmol)，與實施例 1 的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 064g, 53% ) ESI-MS m/z :523(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 74-2. 25 (m，4H)，2. 51-3. 06 (m，3H)， 3. 42 (s,3H)，4. 19-4. 41 (m, 2H)，4. 81-5. 00 (m, 2H)，6. 27 (s, 1H)，7. 22-7. 43 (m, 6H)，7. 52 (s, 1H)，7. 66-7. 90 (m, 1H)，8. 20 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 70 (br s, 1H).實施例26N-{7-芐氨基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-26)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶
使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 174g，0. 506mmol)、4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0. 120g,0. 556mmol)，與實施例 21 的步 驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 231g,90% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4-(4_氟苯基)哌啶羰基]吡唑 并[l，5-a]嘧啶(0. 220g，0. 4331mmol)，與實施例22的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 183g,89% )。[步驟3]N-{7-芐氨基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-26)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 090g，0. 190mmol)、甲磺酰胺(0. 094g，0. 951mmol)，與實施例 1 的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 025g,24%)oESI-MS m/z 551 (M+H)+ ；1H-NMR(CDCl3, δ ) :1· 32-1. 50 (m，2Η)，1· 60-1. 83 (m，2Η)， 2. 32-2. 74 (m, 3H)，3. 29 (s,3H)，3. 68-4. 39 (m, 2H)，4. 66-4. 91 (m, 2H)，6. 80-7. 08 (m, 4H)， 7. 08-7. 35 (m, 5H)，7. 45-7. 67 (m, 1H)，8. 06 (s, 1H)，8. 46 (s, 1H)，10. 61 (br s, 1H).實施例27N-{7-芐氨基-6-[4-(2-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-27)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 174g，0. 506mmol)、4-(2-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(0. 120g,0. 556mmol)，與實施例 21 的步 驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 35g,90% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(2-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2_氟苯基)哌啶羰基]吡唑 并[l，5-a]嘧啶(0. 220g，0. 4331mmol)，與實施例22的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 072g,35% )。[步驟3]N-{7-芐氨基-6-[4-(2-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-27)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(2-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 035g，0. 074mmol)、甲磺酰胺(0. 038g，0. 375mmol)，與實施例 1 的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(0.011g，27% )。ESI-MS m/z 551 (M+H)+ ；1H-NMR(CDCl3, δ ) :1· 48—1. 75 (m，2Η)，1· 75—1. 96 (m，2Η)， 2. 39-2. 89 (m, 2H)，2. 89-3. 15 (m, 1H)，3. 41 (s,3H)，3. 84-4. 59 (m, 2H)，4. 82-4. 98 (m, 2H)， 6. 97-7. 49 (m, 9H)，7. 61-7. 80 (m, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 73 (br s, 1H).
實施例28N-{7-芐氨基-6-[4-(2-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-28)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 20g，0. 58mmol)代替7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸，并使用
4-(2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽(0.15g，0. 69mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標 題化合物(0. 25g，85% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(2-甲基苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4_(2-甲基苯基)哌啶羰基]吡 唑并[l，5-a]嘧啶(0. 25g，0.49mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 19g,83% )。[步驟3]N-{7_芐氨基-6-[4-(2-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-28)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(2-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[1，
5-a]嘧啶-3-甲酸(0.09g，0. 19mmol)、甲磺酰胺(0. 090g，0. 950mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 03g,30% )。ESI-MS m/z :547(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 51-1. 59 (m, 2H), 1. 80-1. 84 (m, 2H)，2. 35(s，3H)，2. 60-2. 68 (m，3H)，3. 43(s，3H)，4. 11-4. 36(m，2H)，4. 93 (br s，2H)， 7. 11-7. 45，(m，9H)，7. 69 (br s, 1H) ,8. 24 (s，1H) ,8. 57 (s, 1H)，10. 73 (br s, 1H).實施例29N-{7-芐氨基-6-[4-(3-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-29)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(3-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 20g，0. 58mmol)代替7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸，并使用 4-(3-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽(0. 15g，0. 69mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標 題化合物(0. 22g，77% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4_(3-甲基苯基)哌啶羰基]吡 唑并[l，5-a]嘧啶(0. 22g，0.44mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 19g,92% )。[步驟3]N-{7_芐氨基-6-[4-(3-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基}甲磺酰胺(化合物a-29)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(3-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 09g，0. 19mmol)、甲磺酰胺(0. 090g，0. 950mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 04g,38% )。ESI-MS m/z :547(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 52-1. 59 (m, 2H), 1. 80-1. 84 (m, 2H) ,2. 34(s，3H)，2. 60-2. 68(m，3H)，3. 43(s，3H)，4. 11-4. 36(m，2H)，4. 92 (br s，2H)， 7. 11-7. 51(m，9H)，7. 70 (br s，lH)，8. 24(s，lH)，8. 56 (s, 1H), 10. 76 (br s, 1H).實施例30N-{7_芐氨基-6-[4-(4-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-30)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(4-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 20g，0. 58mmol)代替7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸，并使用
4-(4-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽(0.15g，0. 69mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標 題化合物(0. 22g，77% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(4-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4_(4-甲基苯基)哌啶羰基]吡 唑并[l，5-a]嘧啶(0. 22g，0.44mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 20g,95% )。[步驟3]N-{7_芐氨基-6-[4-(4-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-30)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(4-甲基苯基)哌啶羰基]吡唑并[1，
5-a]嘧啶-3-甲酸(0.09g，0. 19mmol)、甲磺酰胺(0. 090g，0. 950mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 03g,28% )。ESI-MS m/z :547(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 52-1. 59 (m, 2H), 1. 77-1. 83 (m, 2H) ,2. 34(s，3H)，2. 60-2. 68(m，3H)，3. 43(s，3H)，4. 11-4. 36 (m, 2H)，4. 92 (br s，2H)， 7. 11-7. 51(m，9H)，7. 70 (br s，lH)，8. 24(s，lH)，8. 56 (s, 1H), 10. 76 (br s, 1H).實施例31N-{7-芐氨基-6-[4_(嘧啶_5_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-31)[步驟1]7-芐氨基-3-乙氧羰基_6-[4-(嘧啶_5_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧 啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 16g，0. 47mmol)、4-(嘧啶-5-基)哌啶(W02004/094371,0. 09g，0. 57mmol), 與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 20g，0. 41mmol)。
[步驟2]7-芐氨基_6-[4-(嘧啶-5-基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基_6-[4-(嘧啶_5_基)哌啶羰 基]吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 21g，0.41mmol)代替3-乙氧羰基-7-(1-苯乙氨基)-6-(4-苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 14g,71% )。[步驟3]N-{7-芐氨基_6-[4-(嘧啶_5_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-31)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(嘧啶-5-基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 14g，0. 29mmol)、甲磺酰胺(0. 138g，1. 45mmol)，與實施例1的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 04g,26% )。ESI-MS m/z :535(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 51-1. 59 (m, 2H), 1. 80-1. 84 (m, 2H)，2. 60-2. 68(m，3H)，3. 42(s，3H)，4. 11-4. 36(m，2H)，4. 94 (br s，2H)，7. 25-7. 43 (m, 5H)， 8. 20 (s, 1H)，8. 56-8. 61 (m, 3H)，9. 14 (s, 1H)，10. 70 (br s, 1H).實施例32N-{7-芐氨基-6-[4_(噁唑_2_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-32)[步驟1]7-芐氨基-3-乙氧羰基_6-[4-(噁唑_2_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧 啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 20g,0. 58mmol)、4-(噁唑-2-基)哌啶(W02001/036980，0. llg，0. 70mmol), 與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 20g,72% )。[步驟2]7-芐氨基_6-[4-(噁唑-2-基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基_6-[4-(噁唑_2_基)哌啶羰 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 20g，0. 42mmol)代替3-乙氧羰基-7-(1-苯乙氨基)-6-(4-苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 16g,81% )。[步驟3]N-{7-芐氨基_6-[4-(噁唑_2_基)哌啶羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-32)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(噁唑-2-基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 08g，0. 17mmol)、甲磺酰胺(0. 081g，0. 850mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 04g,46% )。ESI-MS m/z :524(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 51-1. 59 (m, 2H), 1. 80-1. 84 (m, 2H), 2. 60-2. 68(m，3H)，3. 42(s，3H)，4. 02-4. 21 (m，2H)，4. 87 (br s，2H)，7. 08 (br s, 1H)， 7. 26-7. 38 (m, 5H)，7. 62 (br s，1H)，7. 72 (br s，1H)，8. 17 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 64 (s，1H).實施例33N-{7-芐氨基-6-[4-(4-氯苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-33)[步驟1]7-芐氨基-6-[4-(4-氯苯基)哌啶羰基]_3_乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 20g，0. 58mmol)、4-(4-氯苯基)哌啶(0. 14g，0. 70mmol)，與實施例 21 的步 驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 24g,81% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(4-氯苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-6-[4-(4_氯苯基)哌啶羰基]_3_乙氧羰 基吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 24g,0. 46mmol)代替3-乙氧羰基-7-(1-苯乙氨基)-6-(4-苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 19g,87% )。[步驟3]N-{7-芐氨基-6-[4-(4-氯苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-33)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(4-氯苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 09g，0. 19mmol)、甲磺酰胺(0. 090g，0. 950mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 05g,47% )。ESI-MS m/z :567(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 51-1. 59 (m，2H)，1. 80-1. 84 (m，2H)， 2. 59-2. 70(m，3H)，3. 42(s，3H)，3. 91-4. 15 (m，2H)，4. 91 (d，J = 6. 6Hz，2H)，7. 07-7. 10 (m, 2H)，7. 23-7. 43 (m, 7H)，7. 72 (br s，1H)，8. 21 (s，1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 72 (br s, 1H).實施例34N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-34)[步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基-6-(4-甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(583mg，2. 32mmol)、4_ 甲基-4-苯基哌啶(Journal ofMedicinal Chemistry、第 41 卷、 5320頁、590mg，2. 79mmol)，與實施例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(650mg，69% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(4-甲基-4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基-6-(4_甲基_4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(650mg, 1. 59mmol)代替3-溴-7-羥基_6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶，與實施例1的步驟3同樣操作，得到標題化合物(429mg，63% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7- (2-甲基苯基氨基)-6- (4-甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(4_甲基_4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶(210mg，0. 49mmol)、鄰甲苯胺(0. 08mL,0. 74mmol)，與實施例19的步驟 5同樣操作，得到標題化合物(153mg，63% )。[步驟4]7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4_甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7-(2_甲基苯基氨基)_6_(4_甲基_4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(153mg，0. 32mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(107mg,72% ) [步驟5]N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-34)使用步驟4中得到的7_(2_甲基苯基氨基)-6-(4_甲基_4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60mg，0. 13mmol)、乙磺酰胺(56mg，0. 51mmol)，與實施例1 的步驟6同樣操作，得到標題化合物(20mg，28% )。ESI-MS m/z 561 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) 1. 21 (s，3H)，1. 46 (t，J = 7. 4Hz，3H)， 1. 54 (br s，4H)，1. 98-2. 05 (m, 2H)，2. 33 (s, 3H)，3. 31-3. 36 (m, 2H)，3. 61 (q，J = 7. 3Hz,2H)， 7. 08-7. 40 (m, 9H)，8. 28 (br s，2H)，8. 61 (s，1H)，10. 53 (br s, 1H).實施例35N-{7_芐氨基-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-35)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 150g，0. 400mmol)、l-(2-甲基苯基)哌嗪(0. 084g，0. 480mmol)，與實施例 21 的步驟 5 同樣操作，得到標題化合物(0. 170g,79% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2_甲基苯基)哌嗪羰基]吡 唑并[l，5-a]嘧啶(0. 160g，0. 317mmol)，與實施例22的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 149g, 100% )。[步驟3]N-{7-芐氨基-6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基}甲磺酰胺(化合物a-35)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(2-甲基苯基)哌嗪羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 149g，0. 317mmol)、甲磺酰胺(0. 175g，1. 82mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 072g,41% )。ESI-MS m/z :548(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :2. 28 (s, 3H) , 2. 59-2. 97 (m, 4H),3.12-3. 95 (m, 7H)，4. 84-4. 96 (m, 2H)，6. 90-6. 98 (m, 1H)，6. 98-7. 11 (m, 1H)，7. 11-7. 48 (m, 7H)，7. 60-7. 85 (m, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 69 (br s，1H) 實施例36N-{7-芐氨基-6-[4-(2-氯苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-36)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2-氯苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 091g，0. 243mmol)、l-(2-氯苯基)哌嗪(0.057g，0. 239mmol)，與實施例 21 的步驟 5 同 樣操作，得到標題化合物(0. 102g,69% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4-(2_氯苯基)哌嗪羰基]吡唑 并[l，5-a]嘧啶(0. 102g，0. 184mmol)，與實施例22的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 087g,94% )。[步驟3]N-{7-芐氨基-6-[4-(2-氯苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-36)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(2-氯苯基)哌嗪羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 087g，0. 177mmol)、甲磺酰胺(0. 084g，0. 855mmol)，與實施例 1 的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 025g，25% )。ESI-MS m/z :569(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :2. 80-3. 06 (m，4H)，3. 06-3. 91 (m，7H)，
4.82-5. 01 (m, 2H)，6. 90-7. 11 (m, 2H)，7. 18-7. 50 (m, 7H)，7. 60-7. 86 (m, 1H)，8. 21 (s，1H)， 8. 60 (s, 1H)，10. 70 (br s, 1H).實施例37N-{6-[4-(2-氯苯基)哌嗪羰基]_7_ (2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-37)[步驟1]3-溴-6-[4-(2-氯苯基)哌嗪羰基]_7_ (2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶使用1-(2-氯苯基)哌嗪(0. 135g，0. 691mmol)代替 4_(3_ 甲基-1，2，4-噁 唑-5-基)哌啶鹽酸鹽，與實施例24的步驟3同樣操作，得到標題化合物(0. 291g，96% ) [步驟2]6-[4-(2_氯苯基)哌嗪-1-羰基]-7_(2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-6-[4-(2_氯苯基)哌嗪羰基]_7_(2_甲基苯基 氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 280g，0. 533mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題 化合物(0. 220g,84% )。[步驟3]
N-{6-[4-(2-氯苯基)哌嗪羰基]_7_ (2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-37)使用步驟2中得到的6-[4-(2_氯苯基)哌嗪羰基]_7_(2_甲基苯基氨基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 110g，0. 224mmol)、乙磺酰胺(0. 049g，0. 448mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 025g，19% ) ESI-MS m/z :583(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 46(t, J = 7. 3Hz,3H) ,2. 43 (s, 3H)，2. 82-3. 00 (m, 4H)，3. 26-3. 49 (m, 4H)，3. 62 (q, J = 7. 3Hz,2H)，6. 94-7. 06 (m, 2H)，
7.16-7. 41 (m, 6H)，8. 32 (s, 1H)，8. 34-8. 38 (br s，1H)，8. 64 (s, 1H)，10. 53 (br s, 1H).實施例38N-{7-芐氨基-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-38)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 代替7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-甲酸，并使用1-(4_氟苯基)哌嗪 (0. 06g，0. 35mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. llg,62% )。[步驟2]7-芐氨基-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-[4-(4_氟苯基)哌嗪羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶(0. llg，0. 22mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 04g， 34% )。[步驟3]N-{7-芐氨基-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基} 甲磺酰胺(化合物a-38)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-[4_(4-氟苯基)哌嗪羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 04g，0. 08mmol)、甲磺酰胺(0. 038g，0. 400mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 02g,48% )。ESI-MS m/z :552(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, S ) :2. 91—3. 21 (m，4H)，3. 26—3. 52 (m， 4H)，3. 42 (s,3H)，4. 91 (br s，2H)，6. 95-7. 06 (m, 2H)，7. 26-7. 41 (m, 7H)，7. 83 (br s，1H)，
8.19 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 67 (br s, 1H).實施例39N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-39)[步驟1]3-溴-7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用鄰甲苯胺(0. 27mL，2. 50mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得到 標題化合物(0. 88g，99% )。[步驟2]7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸
使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.88g，1.78mmOl)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 65g,81% )。[步驟3]N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-39)使用步驟2中得到的7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 30g，0. 66mmol)、乙磺酰胺(0. 35g，3. 30mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 21g,58% )。ESI-MS m/z :547 (M+H)+ "H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 46 (t, J = 7. OHz, 3H), 1. 51-1. 59 (m, 2H), 1. 79-1. 84 (m, 2H), 2. 42 (s, 3H), 2. 60-2. 68 (m, 3H), 3. 61 (q, J = 7. OHz, 2Η)，3· 85-4. 15(m，2H)，7· 14-7. 39(m，9H)，8· 33 (s，1Η)，8· 35 (br s, 1Η)，8· 63 (s，1Η)， 10. 54 (s，1Η).實施例40N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-40)使用實施例39的步驟2中得到的7-(2_甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 30g，0. 66mmol)、環(huán)丙磺酰胺(0. 40g，3. 3mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 23g,63% )。ESI-MS m/z :559 (M+H)+；屯-WR (CDCl3, δ) :1· 10-1. 17 (m，2Η)，1. 45-1. 59 (m，4Η)， 1. 79-1. 83(m，2H)，2. 42(s，3H)，2· 59-2. 68 (m，3H)，3. 06-3. 15 (m, 1H)，3. 89-4. 11 (m，2H)， 7. 14-7. 39 (m, 9H)，8. 32 (s, 1H)，8. 36 (br s，1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 64 (s, 1H).實施例41N-[7-(4-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-41)[步驟1]3-溴-7-(4-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用對甲苯胺(0. 77g，7. 15mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得到 標題化合物(0. 18g，51% )。[步驟2]7-(4-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(4_甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 18g，0. 36mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 17g, 100% )。[步驟3]N-[7-(4-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-41)使用步驟2中得到的7-(4_甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 17g，0. 36mmol)、乙磺酰胺(0. 20g, 1. 89mmol)，與實施例1的步驟
796同樣操作，得到標題化合物(0. 03g, 14% )。ESI-MS m/z 547 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 0Hz, 3H), 1. 51-1. 59 (m, 2H)，1. 76-1. 81 (m, 2H)，2. 41 (s, 3H)，2. 57-2. 68 (m, 3H)，3. 62 (q, J = 7. 0Hz, 2H)，3. 85-4. 15 (m, 2H)，7. 13-7. 35 (m, 9H)，8. 39 (s, 1H) ,8. 51 (br s, 1H)，8. 62 (s, 1H)， 10. 52 (s,1H).實施例42N-[7-(3-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-42)[步驟1]3-溴-7-(3-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用間甲苯胺(0.077g，0.715mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得 到標題化合物(0. 196g，56% )。[步驟2]7-(3-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(3_甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 196g，0.40mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 123g,80% )。[步驟3]N-[7-(3-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-42)使用步驟2中得到的7_(3_甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 061g，0. 14mmol)、乙磺酰胺(0. 073g，0. 70mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 021g,27% )。ESI-MS m/z 547 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 0Hz, 3H), 1. 51-1. 59 (m, 2H)，1. 75-1. 80 (m, 2H)，2. 42 (s, 3H)，2. 54-2. 63 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. 0Hz, 2H)，3. 85-4. 15 (m, 2H)，7. 10-7. 38 (m, 9H)，8. 44 (s, 1H)，8. 56 (br s，1H)，8. 62 (s, 1H)， 10. 51(s,lH).實施例43N-[7_(2-氯苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-43)[步驟1]3-溴-7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用2-氯苯胺(0. 23mL, 2. 14mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得 到標題化合物(0.61g，84% )。[步驟2]7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7- (2-氯苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(0. 61g，1. 19mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 51g， 90% )。
[步驟3]N-[7_(2-氯苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-43)使用步驟2中得到的7-(2_氯苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 25g，0. 53mmol)、乙磺酰胺(0. 32g，2. 63mmol)，與實施例1的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 14g,47% )。ESI-MS m/z 567 (M+H)+ ^H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 46 (t, J = 7. OHz, 3H), 1. 51-1. 59(m，2H)，1. 78-1. 83 (m, 2H) ,2. 58-2. 67 (m，3H) , 3. 62 (q，J = 7. 0Hz，2H)， 3. 85-4. 15(m，2H)，7. 13-7. 43(m，8H)，7. 55-7. 58 (m, 1H)，8. 45 (s，1H)，8. 58 (br s, 1H)， 8. 65 (s，1H)，10. 48 (s，1H).實施例44 N-[7_(2-甲氧基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-44)[步驟1]3-溴-7-(2-甲氧基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用2-甲氧基苯胺(0. OSlmL, 0. 71mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操 作，得到標題化合物(0. 21g,88% )。[步驟2]7-(2-甲氧基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_甲氧基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 21g，0.42mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. IlOg,55% )。[步驟3]N-[7_(2-甲氧基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-44)使用步驟2中得到的7-(2_甲氧基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 054g，0. llmmol)、乙磺酰胺(0. 059g，0. 55mmol)，與實施例 1 的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 031g,34%)oESI-MS m/z 563 (M+H)+ ^H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 28 (t, J = 7. OHz, 3H), 1. 51-1. 62 (m, 2H)，1. 60-1. 69 (m, 2H)，2. 58-2. 67 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. OHz, 2H)，3. 73 (s, 3H)，3. 85-4. 15 (m, 2H)，6. 95-7. 36 (m, 9H)，8. 42 (s, 1H)，8. 75 (s, 1H)，10. 16 (s, 1H).實施例45N-[7_(2-甲硫基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-45)[步驟1]3-溴-7-(2-甲硫基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用2-甲硫基苯胺(0. 090g,0. 71mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(0. 232g,93% )。
[步驟2]7-(2-甲硫基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_甲硫基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 232g，0. 44mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 157g,73% )。[步驟3]N- [7- (2-甲硫基苯基氨基)-6- (4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-45)使用步驟2中得到的7-(2-甲硫基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 077g，0. 16mmol)、乙磺酰胺(0. 084g，0. 80mmol)，與實施例 1 的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 040g,43% )。ESI-MS m/z :579 (M+H)+ "H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 46 (t, J = 7. OHz, 3H), 1. 51-1. 59 (m, 2H)，1. 76-1. 81 (m, 2H)，2. 52 (s, 3H)，2. 56-2. 68 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. OHz, 2H)，3. 85-4. 15 (m, 2H)，7. 12-7. 37 (m, 9H)，8. 40 (s, 1H)，8. 55 (br s，1H)，8. 64 (s, 1H)， 10. 52 (s，1H).實施例46N- [7- (2-甲磺酰苯基氨基)-6- (4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-46)將實施例45步驟3中得到的N-[7_(2-甲硫基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(0. 02g,0. 03mmol)溶解于乙腈(ImL),/K (0. 5mL)中，添加OXONE (過硫酸氫鉀制劑，0. 05mg, 0. 08mmol)，并在40°C下攪拌1小時。向 反應液中添加硫代硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥， 并將溶劑減壓蒸餾除去。將殘渣用硅膠柱層析法(氯仿/甲醇=95/5)純化，由此得到標 題化合物(0. 02g，71% )。ESI-MS m/z 611 (M+H)+ ； 1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 46 (t, J = 7. OHz, 3H), 1. 51-1. 59 (m, 2H)，1. 76-1. 81 (m, 2H)，2. 56-2. 68 (m, 3H)，3. 24 (s, 3H) ,3. 61 (q, J = 7. OHz, 2H)，3. 85-4. 15 (m, 2H)，7. 12-7. 37 (m, 9H)，8. 40 (s, 1H)，8. 55 (br s，1H)，8. 64 (s, 1H)， 10. 52 (s，1H).實施例47N-[7-(聯苯-2-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-47)[步驟1]7-(聯苯-2-基氨基)-3-溴-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用聯苯-2-胺(0. 120g，0. 71mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得 到標題化合物(0. 272g，100% )0[步驟2]7-(聯苯-2-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7_(聯苯-2-基氨基)-3_溴_6_(4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 272g，0. 47mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 202g,80% )。[步驟3]N-[7-(聯苯-2-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-47)使用步驟2中得到的7_(聯苯-2-基氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(61mg，0. 14mmol)、環(huán)丙磺酰胺(73mg，0. 70mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(21mg，27% )。ESI-MS m/z :621 (M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8) :1. 10-1. 14 (m，2H)，1. 46-1. 65 (m，4H)， 1. 89-1. 93 (m, 2H)，2. 74-2. 89 (m, 3H)，3. 06-3. 12 (m, 1H)，4. 18 (br s，2H)，7. 19-7. 55 (m, 14H)，8. 34 (s, 1H)，8. 48 (br s，1H)，8. 51 (s，1H)，10. 62 (br s, 1H).實施例48N-[7_(2-芐氧基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-48)[步驟1]7-(2-芐氧基苯基氨基)-3-溴-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用2-芐氧基苯胺(356mg，1. 79mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(696mg，99% )。[步驟2]7-(2-芐氧基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的7_(2_芐氧基苯基氨基)-3_溴-6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(690mg, 1. 19mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (469mg,72% )。[步驟3]N-[7_(2-芐氧基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-48)使用步驟2中得到的7- (2-芐氧基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0. 37mmol)、乙磺酰胺(192mg, 1. 85mmol)，與實施例1的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(146mg，63% )。ESI-MS m/z :570(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 6 ) 1. 40-1. 51 (m, 2H), 1. 46(t, J = 7. 6Hz,3H)，1. 72-1. 81 (m, 2H)，2. 52-2. 65 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. 4Hz,2H)，3. 97 (br s, 2H)， 5. 04 (s, 2H) 7. 02-7. 35 (m, 14H)，8. 36 (s, 1H)，8. 53 (br s，1H)，9. 59 (s, 1H)，10. 53 (br s, 1H).實施例49N-[7-(2-羥基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]乙磺酰胺(化合物a-49)將實施例48的步驟3中得到的N- [7- (2-芐氧基苯基氨基)_6_ (4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(120mg,0. 19mmol)溶解于THF(5mL)中，添加10重量％的鈀-活性炭(12mg)，在氫氣氣氛、室溫下攪拌7小時，之后在60°C下攪拌1小時。放冷后，過濾反應液，并將所得溶劑減壓蒸餾除去，由此得到標題化合物(85mg， 88% )。ESI-MS m/z :549 (M+H)+ "H-NMR (DMS0-d6，δ ) 1. 28 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 59-1. 68 (m, 2Η)，2. 05-2. 23 (m, 2Η)，2. 55-2. 69 (m, 1H)，2. 89-3. 06 (m, 1H)，3. 57 (q, J =7. 3Hz,2H)，3. 69-3. 84 (m, 1H)，3. 95-4. 09 (m, 2H)，6. 82 (t, J = 7. 4Hz, 1H)，6. 92 (d, J =7. 9Hz, 1H)，7· 13-7. 34(m，7H)，8· 41 (s, 1Η)，8· 75 (s，1Η)，9· 81 (s, 1Η)，10. 06 (s，1Η)， 10. 76(br s,1H).實施例50N-[7_(2-二氟甲氧基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-50)[步驟1]3-溴-7-(2-二氟甲氧基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶使用2- 二氟甲氧基苯胺(0. 09mL,0. 48mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣 操作，得到標題化合物(248mg，96% )。[步驟2]7-(2-二氟甲氧基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7- (2- 二氟甲氧基苯基氨基)_6_ (4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(248mg，0. 46mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(126mg,54% )。[步驟3]N-[7_(2-二氟甲氧基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-50)使用步驟2中得到的7-(2_ 二氟甲氧基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(63mg，0. 12mmol)、乙磺酰胺(63mg，0. 60mmol)，與實施例1的步驟6同 樣操作，得到標題化合物(45mg，63% )。ESI-MS m/z 599 (M+H)+ ^H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 46 (t, J = 7. 5Hz, 3H), 1. 50-1. 62 (m, 2H)，1. 82-1. 87 (m, 2H)，2. 54-2. 80 (m, 3H) ,3. 61 (q, J = 7. 5Hz,2H)，4. 03 (br s，2H)，6· 64 (t, J = 72. 8Hz, 1Η)，7· 13-7. 45(m，9H)，8· 40 (s, 1Η)，8· 54 (br s, 1Η)，8· 63 (s, 1Η)，10. 50 (br s, 1Η).實施例51Ν-[7_(4-氟苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-51)[步驟1]3-溴-7-(4-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用4-氟苯胺(0. 07mL，0. 71mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作，得 到標題化合物(228mg，96% )。[步驟2]
7-(4-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7- (4-氟苯基氨基)_6_ (4_苯基哌啶羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶(228mg，0.46mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(121mg， 57% )。[步驟3] N-[7_(4-氟苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-51)使用步驟2中得到的7-(4_氟苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸(55mg，0. 12mmol)、環(huán)丙磺酰胺(72mg，0. 59mmol)，與實施例1的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(30mg，44% )。ESI-MS m/z :563 (M+H)+；屯-WR (CDCl3, δ) :1· 10-1. 17 (m，2Η)，1· 45-1. 51 (m，2Η)，
1.51-1. 55 (m, 2H)，1. 78-1. 87 (m, 2H)，2. 59-2. 70 (m, 3H)，3. 06-3. 15 (m, 1H)，3. 96-4. 22 (m, 2H)，7. 13-7. 36 (m, 9H)，8. 39 (s, 1H)，8. 50 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 59 (s, 1H).實施例52N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺(化合物a-52)使用實施例39的步驟2中得到的7-(2_甲基苯基氨基)-6_(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 12g，0. 27mmol)、2，2，2-三氟乙磺酰胺 (W01984/02650,0. 21g，1. 33mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 07g, 43% )。ESI-MS m/z 601 (M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ ) :1· 51—1. 59 (m，2Η)，1· 79—1. 84 (m，2Η)，
2.42 (s，3H)，2. 60-2. 68 (m, 3H)，3. 85-4. 15 (m, 2H)，4. 38 (q, J = 5. 4Hz,2H)，7. 14-7. 39 (m, 9H)，8· 25 (s，1Η)，8· 57 (s, 1H).實施例53N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]-3，5- 二甲基異噁唑-4-磺酰胺(化合物a-53)使用實施例39的步驟2中得到的7-(2_甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 08g,0. 18mmol)、3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰胺 (0. 16g，0. 88mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 07g,66% )。ESI-MS m/z :614(M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 43-1. 57 (m，2H)，1· 82 (d，J = 13. 2Hz,2H)，2. 41 (s,3H)，2. 47 (s,3H)，2. 60-2. 69 (m, 1H)，2. 82 (s, 3H)，3. 83-4. 28 (m, 4H)， 7. 15-7. 39(m，9H)，8· 35 (s, 1H)，8· 36 (s, 1Η)，8· 54 (s，1Η)，11. 00 (s, 1Η).實施例54N-[7_(鄰甲苯氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰 基]-5-氯-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-磺酰胺(化合物a-54)使用實施例39的步驟2中得到的7-(2_甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 08g，0. 18mmol)、5_ 氯-1，3-二甲基-IH-吡唑-4-磺 酰胺(0. 18g，0. 88mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. IOg, 90% )。ESI-MS m/z :647 (M+H) + ； 1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 40-1. 53 (m, 2Η), 1. 81 (d, J =13. 6Hz,2H)，2. 41 (s, 3H)，2. 55 (s,3H)，2. 60-2. 68 (m, 1H)，3. 81 (s,3H)，3. 87-4. 21 (m, 4H)， 7. 15-7. 39(m，9H)，8. 32 (s, 1H) ,8. 36 (s, 1H) ,8. 55 (s, 1H)，11. 00 (s, 1H).實施例55N-[7_(3-氟-2-甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-55)[步驟1]3-溴-7-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶使用3-氟-2-甲基苯胺(134mg，1. 07mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣 操作，得到標題化合物(356mg，97% )。[步驟2]7_(3_氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(350mg，0. 69mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(251mg,65% )。[步驟3]N-[7_(3-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-55)使用步驟2中得到的7- (3-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(125mg，0. 26mmol)、乙磺酰胺(139mg, 1. 32mmol)，與實施例 1 的步驟6同樣操作，得到標題化合物(53mg，36% )。ESI-MS m/z 565 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 54-1. 57 (m, 2H)，1. 82-1. 87 (m, 2H)，2. 34 (br s，3H)，2. 65-2. 69 (m, 3H)，3. 61 (q，J = 7. 4Hz,2H)，3. 85-4. 20 (m, 2H)，7. 00-7. 36 (m, 8H)，8. 36-8. 38 (m, 2H)，8. 63 (s, 1H)，10. 51 (s， 1H).實施例56N-[7_(3-氟-2-甲基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-56)使用實施例55的步驟2中得到的7_(3_氟_2_甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(125mg，0. 26mmol)、環(huán)丙磺酰胺(160mg， 1. 32mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(17mg，11% )0ESI-MS m/z :577(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 10-1. 15(m,2H), 1. 47-1. 50 (m, 2H)，1. 50-1. 54 (m, 2H)，1. 82-1. 86 (m, 2H)，2. 34 (d, J = 1. 8Hz,3H)，2. 65-2. 72 (m, 3H)， 3. 07-3. 15 (m, 1H)，3. 80-4. 20 (m, 2H)，7. 00-7. 36 (m, 8H)，8. 35 (m, 2H)，8. 64 (s, 1H)， 10. 60 (s,1H).實施例57N-[7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-57)[1013][步驟1]3-溴-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用4-氟-2-甲基苯胺(0. 06mL,0. 54mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣 操作，得到標題化合物(176mg，96% )。[步驟2]7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(176mg，0. 35mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(94mg,57% )。[步驟3]N-[7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-57)使用步驟2中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(47mg，0. IOmmol)、乙磺酰胺(52mg，0. 5mmol)，與實施例1的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(16mg，28% )。ESI-MS m/z 565 (M+H)+ ^H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 45 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 55-1. 68 (m, 2H)，1. 83-1. 87 (m, 2H)，2. 40 (s, 3H)，2. 64-2. 73 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. 4Hz, 2H) ,4. 07 (br s，2H)，6. 97 (dt，J = 2. 8，8，2Hz，1H)，7. 09 (dd，J = 2. 6，8. 9Hz，1H)， 7. 16-7. 37 (m, 6H)，8. 26 (br s，1H)，8. 30 (s, 1H)，8. 62 (s, 1H)，10. 52 (br s, 1H).實施例58N-[7_(3-氯-2-甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-58)[步驟1]3-溴-7-(3-氯-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶使用3-氯-2-甲基苯胺(0. 07mL, 0. 54mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣 操作，得到標題化合物(165mg，88% )。[步驟2]7-(3_氯-2-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(3-氯-2-甲基苯基氨基)_6_ (4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(165mg，0.32mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(106mg,68% )。[步驟3]N-[7_(3-氯-2-甲基苯基氨基)_6_(4_苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-58)使用步驟2中得到的7- (3-氯-2-甲基苯基氨基)_6_ (4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(53mg，0. llmmol)、乙磺酰胺(58mg，0. 55mmol)，與實施例1的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(32mg，50% )。ESI-MS m/z 582 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 48-1. 56 (m, 2H)，1. 83-1. 87 (m, 2H)，1. 97 (br s，2H)，2. 46 (s, 3H)，2. 62-2. 71 (m, 1H)， 3. 61 (q, J = 7. 3Hz,2H) ,4. 05 (br s，2H)，7. 14-7. 46 (m, 8H), 8. 35 (s, 1H), 8. 41 (br s，1H)， 8. 63 (s, 1H)，10. 50 (br s, 1H) 實施例59N-[7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-59)[步驟1]3-溴-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶使用2-氟-5-甲基苯胺(0. 08mL, 0. 71mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣 操作，得到標題化合物(238mg，98% )。[步驟2]7_(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(237mg，0. 47mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(176mg,79% )。[步驟3]N-[7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-59)使用步驟2中得到的7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(87mg，0. 18mmol)、乙磺酰胺(94mg，0. 90mmol)，與實施例1的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(25mg，25% )。ESI-MS m/z 565 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 48-1. 59 (m, 2H)，1. 85-1. 97 (m, 2H)，2. 37 (s, 3H)，2. 62-2. 70 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. 4Hz, 2H), 4. 03 (br s, 2H), 7. 08-7. 35 (m, 8H), 8. 42 (br s,2H) ,8. 64 (s, 1H), 10. 50 (br s, 1H).實施例60N-[7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-60)使用實施例59的步驟2中得到的7_(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6_(4_苯基 哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(87mg，0. 18mmol)、環(huán)丙磺酰胺(109mg, 0. 90mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(62mg，59% )0ESI-MS m/z :577(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 12-1. 16(m,2H), 1. 46-1. 56 (m, 4H)，1. 80-1. 85 (m, 2H)，2. 37 (s, 3H)，2. 61-2. 65 (m, 3H)，3. 08-3. 14 (m, 1H)，4. 04 (br s，2H)， 7. 07-7. 35 (m, 8H)，8. 42 (br s，2H)，8. 65 (s, 1H)，10. 50 (br s, 1H).實施例61[1052]N-[7_(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-61)[步驟1]3-溴-7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶使用2，5-二甲基苯胺(0. 09mL,0. 71mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操 作，得到標題化合物(230mg，95% )。[步驟2]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2，5- 二甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(229mg，0. 45mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(199mg,94% )。[步驟3]N-[7_(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-61)使用步驟2中得到的7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (4-苯基哌啶羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(99mg，0. 21mmol)、乙磺酰胺(llOmg, 1. 05mmol)，與實施例1的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(50mg，42% )。ESI-MS m/z 561 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 48-1. 59 (m, 2H)，1. 77-1. 82 (m, 2H)，2. 35 (s, 3H)，2. 37 (s, 3H)，2. 55-2. 64 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. 4Hz,2H) ,4. 03 (br s, 2H), 7. 06-7. 34 (m, 8H), 8. 33 (br s，1H)，8. 36 (s，1H)，8. 62 (s， 1H)，10. 55 (br s, 1H).實施例62N-[7_(2-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-62)[步驟1]3-溴-7-(2-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用2-甲基-5-三氟甲基苯胺(126mg，0. 72mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟 4同樣操作，得到標題化合物(259mg，97% )。[步驟2]7-(2-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(259mg, 0. 46mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到 標題化合物(212mg,88% )0[步驟3]N-[7_(2-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-62)使用步驟2中得到的7- (2-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0. 19mmol)、環(huán)丙磺酰胺(115mg，0. 95mmol)，與 實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(54mg，45% )。ESI-MS m/z :627(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 10-1. 18 (m, 2H), 1. 45-1. 60 (m, 4H)，1. 85-1. 90 (m, 2H)，2. 49 (s, 3H)，2. 63-2. 72 (m, 3H)，3. 07-3. 13 (m, 1H)，4. 05 (br s，2H)， 7. 17-7. 59 (m, 8H)，8. 36 (s, 1H)，8. 41 (br s，1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 60 (br s, 1H).實施例63N-[7_(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-63)[步驟1]3-乙氧羰基-7- (4-氟-3-甲基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0. 24mmol)、4_ 氟-3-甲基苯胺(46mg，0. 36mmol)，與實施例 19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(120mg，99% )。[步驟2]7_(4_氟-3-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(4_氟-3-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(120mg，0. 24mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(94mg，83% )。[步驟3]N-[7_(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-63)使用步驟2中得到的7- (4-氟-3-甲基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60mg，0. 13mmol)、乙磺酰胺(56mg，0. 51mmol)，與實施例1的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 041g,57% )。ESI-MS m/z 565 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 48-1. 59(m，2H)，1. 80-1. 84(m，2H)，2. 33(d，J = 1. 3Hz，3H)，2. 58-2. 67 (m，3H)，3. 61 (q， J = 7. 5Hz，2H)，4. 03 (br s，2H)，6. 87-7. 35(m，8H)，8. 40 (s, 1H)，8. 47 (s, 1H)，8. 62 (s, 1H)， 10. 49(br s,1H).實施例64N-[7_(2-氟-3-甲基苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-64)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- (4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0. 24mmol)、2_ 氟-3-甲基苯胺(46mg，0. 36mmol)，與實施例 19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(120mg，99% )。[步驟2]7_(2_氟-3-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟-3-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(120mg，0. 24mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(75mg,66% ) [步驟3]N-[7_(2-氟-3-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-64)使用步驟2中得到的7- (2-氟-3-甲基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(35mg，0. 074mmol)、乙磺酰胺(33mg，0. 30mmol)，與實施例1的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(30mg，73% )。ESI-MS m/z 565 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 48-1. 59 (m, 2H)，1. 81-1. 86 (m, 2H)，2. 36 (d, J = 2. 0Hz，3H)，2. 61-2. 70 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. 4Hz,2H) ,4. 04 (br s, 2H), 7. 09-7. 36 (m, 8H), 8. 42 (s, 1H), 8. 45 (br s, 1H) ,8. 64 (s, 1H)，10. 50 (br s, 1H).實施例65N-[7_(2-氯-3-氟苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-65)[步驟1]3-溴-7-(2-氯-3-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶使用2-氯-3-氟苯胺(0. 13mL, 1. 07mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操 作，得到標題化合物(228mg，60% )。[步驟2]7-(2-氯-3-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_氯-3-氟苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(228mg，0. 43mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(154mg,73% )。[步驟3]N-[7_(2-氯-3-氟苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-65)使用步驟2中得到的7-(2-氯-3-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(77mg，0. 16mmol)、乙磺酰胺(84mg，0. 80mmol)，與實施例1的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(28mg，28% )。ESI-MS m/z :586(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 36-1. 55 (m, 3H), 1. 46(t, J =7. 4Hz, 3H), 1. 82-1. 87 (m, 2H), 2. 62-2. 71 (m, 2H), 3. 62 (q, J = 7. 5Hz,2H) ,4. 05 (br s，2H)， 7. 13-7. 39 (m, 8H)，8. 47 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，8. 66 (s, 1H)，10. 44 (s, 1H).實施例66N-[7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-66)[步驟1]7_(2_氯-5-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用實施例21的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[l，5-a]嘧啶_6_甲 酸甲酯(2. 2g，7. 13mmol)和2-氯-5-甲基苯胺(1. 64g，11. 6mmol)，與實施例1的步驟4同 樣操作，得到標題化合物(2. 78g,92% )。[步驟2]7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的7_(2_氯-5-甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-6-甲酸甲酯(2. 78g，7. 15mmol)，與實施例21的步驟4同樣操作，得到標題化合物 (2. 48g,92% )。[步驟3]7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用步驟2中得到的7_(2_氯-5-甲基苯基氨基)-3_乙氧羰基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-6-甲酸(72mg, 0. 17mmol)、4_苯基哌啶(37mg, 0. 26mmol)，與實施例21的步驟5同樣 操作，得到標題化合物(72mg，84% )。[步驟4]7_(2_氯-5-甲基苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟3中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基_6_(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(72mg，0. 14mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到 標題化合物(44mg，65% )。[步驟5]N-[7_(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-66)使用步驟4中得到的7- (2-氯-5-甲基苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(40mg，0.08mmol)、乙磺酰胺(36mg，0. 33mmol)，與實施例1的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(17mg，36% )。ESI-MS m/z :582(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 40-1. 49 (m, 2H), 1. 46 (t, J = 7. 4Hz，3H)，1. 76-1. 81 (m，2H)，2. 38(s，3H)，2. 55-2. 64(m，3H)，3. 62 (q, J = 7. 6Hz，2H)， 4. 04 (br s，2H)，7. 11-7. 44(m，8H)，8. 47(s，1H)，8. 54(br s, 1H) ,8. 64 (s, 1H), 10. 48 (br s, 1H).實施例67N-[7_(2-氯-4-氟苯基氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧
92啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-67)[步驟1]3-溴-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶使用2-氯-4-氟苯胺(0. 13mL, 1. 07mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操 作，得到標題化合物(315mg,83% ) [步驟2]7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(310mg，0. 59mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合 物(230mg,79% )。[步驟3]N-[7_(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-67)使用步驟2中得到的7- (2-氯-4-氟苯基氨基)-6- (4_苯基哌啶羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(115mg，0. 23mmol)、乙磺酰胺(123mg, 1. 17mmol)，與實施例 1 的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(53mg，39% )。ESI-MS m/z 585 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 51-1. 55 (m, 2H)，1. 82-1. 91 (m, 2H)，2. 61-2. 76 (m, 3H)，3. 61 (q，J = 7. 4Hz，2H)， 3. 92-4. 22 (m, 2H)，7. 05-7. 51 (m, 8H)，8. 39 (s, 1H)，8. 51 (s，1H)，8. 64 (s, 1H)，10. 47 (s, 1H).實施例68N-[7-(2，3-二氫-1H-茚-4-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-68)[步驟1]3-溴-7-(2，3-二氫-1H-茚-4-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用4-氨基茚滿(0. 137mL, 1. 07mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(344mg，93% )。[步驟2]7-(2，3-二氫-1H-茚-4-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2，3_ 二氫-1H-茚-4-基氨基)-6-(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(325mg,0. 63mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到 標題化合物(190mg，63% )。[步驟3]^[7-(2，3-二氫_111-茚-4-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-68)使用步驟2中得到的7-(2，3- 二氫-1H-茚-4-基氨基)_6_(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(90mg，0. 19mmol)、乙磺酰胺(99mg，0. 94mmol)，與實施 例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(78mg，74% )。ESI-MS m/z :573(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 6 ) 1. 37-1. 52 (m, 3H), 1. 46(t, J =
7.3Hz,3H)，1. 77-1. 81 (m, 3H)，2. 09-2. 19 (m, 2H)，2. 56-2. 65 (m, 1H)，2. 91-3. 04 (m, 4H)， 3. 61 (q, J = 7. 3Hz,2H) ,3. 99 (br s，2H)，7. 03—7. 34 (m，8H)，8. 38 (s，1H)，8. 41 (br s，1H)，
8.62 (s, 1H)，10. 54 (br s, 1H).實施例69N-[7-(l-甲基吡唑-5-基)氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-69)[步驟1]3-溴-7-(1_甲基吡唑-5-基)氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶使用1-甲基-5-氨基吡唑(0.035g，0. 358mmol)代替芐胺，與實施例1的步驟4 同樣操作，得到標題化合物(0. 095g,84% )。[步驟2]7-(1_甲基吡唑-5-基)氨基-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(1_甲基吡唑-5-基)氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 080g，0. 167mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化 合物(0. 074g, 100% )。[步驟3]N-[7-(l-甲基吡唑-5-基)氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-69)使用步驟2中得到的7-(1_甲基吡唑-5-基)氨基-6-(4-苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 074g,0. 167mmol)、乙磺酰胺(0. 091g，0. 833mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 027g,30% )。ESI-MS m/z 537 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 45 (t, J = 7.3Hz，3H)， 1. 59-1. 75 (m, 2H)，1. 80-1. 99 (m, 2H)，2. 52-3. 02 (m, 3H)，3. 61 (q, J = 7. 3Hz,2H)，3. 90 (s, 3H)，4. 00-4. 62(m，2H)，7. 11-7. 43 (m，7H)，7. 54 (s，1H)，8. 34 (s，1H)，8. 67 (s, 1H).實施例70N-[7_(2-甲基-3-吡啶氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-70)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(2-甲基-3-吡啶氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 20g，0. 48mmol)、3-氨基-2-甲基吡啶(0. 105g，0. 97mmol)，與實施 例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 150g,64% )。[步驟2][1171]7-(2-甲基-3-吡啶氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (2-甲基-3-吡啶氨基)-6- (4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 150g，0. 31mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(0. 115g，81% )。[步驟3]N-[7_(2-甲基-3-吡啶氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-70)使用步驟2中得到的7-(2-甲基-3-吡啶氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. llmmol)、乙磺酰胺(0. 052g，0. 55mmol)，與實施例 1 的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 019g，31%)0ESI-MS m/z :548(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 31-1. 65 (m, 2H), 1. 46(t, J = 7. 3Hz,3H)，1. 76-1. 91 (m, 2H)，2. 40-2. 82 (m, 2H)，2. 65 (s, 3H)，3. 23-3. 60 (m, 1H)，3. 62 (q, J =7. 3Hz，2H)，3. 84-4. 24(m，2H)，7. 11-7. 40(m，6H)，7. 58(dd, J = 8. 2，1. 3Hz, 1H)，8. 36 (s, 1H) ,8. 45 (s, 1H) ,8. 57 (dd, J = 4. 6，1. 6Hz, 1H) ,8. 64 (s，1H)，10. 48 (s, 1H).實施例71N-[7_(4-甲基-3-噻吩氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-71)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(4-甲基-3-噻吩氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 20g，0. 48mmol)、3-氨基-4-甲基噻吩(0. 110g，0. 97mmol)，與實施 例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 099g,42% )。[步驟2]7-(4-甲基-3-噻吩氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (4-甲基-3-噻吩氨基)-6- (4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 099g，0. 20mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(0. 076g,80% ) [步驟3]N-[7_(4-甲基-3-噻吩氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-71)使用步驟2中得到的7-(4-甲基-3-噻吩氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑 并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. llmmol)、環(huán)丙磺酰胺(0. 048g，0. 44mmol)，與實施例 1 的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 005g,8%)oESI-MS m/z :565(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 09-1. 19 (m，2H)，1. 42-1. 66 (m，4H)， 1. 77-1. 92 (m, 2H)，2. 26 (s,3H)，2. 58-2. 78 (m, 2H)，3. 00-3. 20 (m, 1H)，3. 24-4. 82 (m, 3H)， 7. 01-7. 41 (m, 7H)，8. 13 (s, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 64 (s, 1H)，10. 61 (s，1H).[1189]實施例72N-[7-(4-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-72)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(4-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 20g，0. 48mmol)、4-氨基吲哚(0. 128g，0. 97mmol)，與實施例 19 的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 240g,98% )。[步驟2]7-(4-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(4_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 240g，0. 47mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 197g,85% )。[步驟3]N-[7-(4-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-72)使用步驟2中得到的7_(4_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 05g, 0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 050g, 0. 46mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 009g, 15% )。ESI-MS m/z :572(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 03-1. 72 (m, 4H), 1. 47 (t, J = 7. 3Hz，3H)，2. 32-2. 48 (m，2H)，2. 51-4. 38(m，3H)，3. 62 (q, J = 7. 3Hz，2H)，6. 59 (s, 1H)， 6. 89-7. 50 (m, 9H)，8. 39 (s, 1H)，8. 52 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，8. 73 (s, 1H)，10. 55 (s, 1H).實施例73N-[7-(7-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-73)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(7-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 25g，0.61mmol)、7-氨基吲哚(0. 128g，0. 97mmol)，與實施例 19 的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 310g,99% )。[步驟2]7-(7-吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(7_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 310g，0. 61mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 269g,92% )。[步驟3]N-[7-(7-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-73)使用步驟2中得到的7_(7_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸(O. 05g, 0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 080g, 0. 73mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 015g,27% )。ESI-MS m/z :572(M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 08-1. 74 (m，4H)，1· 44 (t，J = 7. 5Hz,3H)，2. 38-2. 55 (m, 2H)，2. 56-4. 15 (m, 3H)，3. 58 (q, J = 7. 5Hz,2H)，6. 68 (dd, J = 3. 1,2. OHz, 1Η)，7· 04-7. 39(m，8H)，7· 71 (dd, J = 6. 4,2. 4Hz, 1Η)，8· 29(s, 1Η)，8· 51 (s, 1Η)，8. 57 (s，1Η)，8. 85 (s, 1Η)，10. 55 (s, 1Η).實施例74N-[7-(5-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-74)[步驟1] 3-乙氧羰基-7-(5-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6_ (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 15g，0. 36mmol)、5-氨基吲哚(0. 072g，0. 54mmol)，與實施例 19 的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 184g,99% )。[步驟2]7-(5-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(5_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 184g，0. 36mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 170g,98% )。[步驟3]N-[7-(5-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-74)使用步驟2中得到的7-(5_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 05g, 0. 1 Ommol)、乙磺酰胺(0. 092g, 0. 84mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 020g,35% )。ESI-MS m/z :572(M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 15-1. 82 (m，4H)，1· 46 (t，J = 7. 3Hz，3H)，2· 40-2. 59 (m，2H)，2. 60-4. 15(m，3H)，3. 62 (q, J = 7. 3Hz，2H)，6. 61 (s, 1H)， 7. 00-7. 37(m，7H)，7· 47 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 58 (s, 1H) ,8. 33 (s, 1H) ,8. 37 (s, 1H) ,8. 63 (s, 1H) ,8. 64 (s，1H)，10. 58 (s, 1H).實施例75N-[7-(6-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-75)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(6-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯_3_乙氧羰基_6_ (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 15g，0. 36mmol)、6-氨基吲哚(0. 054g，0. 72mmol)，與實施例 19 的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 179g,98% )。[步驟2]7-(6-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸[1232]使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(6_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 179g，0. 35mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 168g,98% )。[步驟3]N-[7-(6-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-75)使用步驟2中得到的7_(6_吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 05g, 0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 092g, 0. 84mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 020g,36% )。ESI-MS m/z :572(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 6 ) 1. 17-1. 87(m,4H), 1. 46(t, J = 7. 3Hz，3H)，2. 34-3. 06(m，3H)，3. 11-4. 26 (m，2H)，3. 62 (q, J = 7. 3Hz，2H)，6. 62 (s，1H)，
6.99-7. 49 (m, 8H)，7. 69 (d, J = 8. 1Hz, 1H)，8. 37 (s, 1H)，8. 47 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，8. 68 (s, 1H)，10. 56 (s, 1H).實施例76N-[7_(l-甲基-5-吲哚氨基)-6_(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-76)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(1-甲基-5-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 15g，0. 36mmol)、l-甲基-5-氨基吲哚(0. 072g，0. 49mmol)，與實施 例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 169g,90% )。[步驟2]7-(1-甲基-5-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (1 -甲基-5-吲哚氨基)-6- (4-苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 169g，0. 32mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(0. 134g，84% )。[步驟3]N-[7_(l-甲基-5-吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-76)使用步驟2中得到的7-(1_甲基-5-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g,0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 065g，0. 6mmol)，與實施例 1 的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 028g,47%)oESI-MS m/z :586(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 08-1. 93 (m, 4H), 1. 46 (t, J =
7.3Hz，3H)，2. 39-3. 29(m，3H)，3. 31-4. 56(m，2H)，3. 62(q，J = 7. 5Hz，2H)，3. 84 (s，3H)， 6. 53 (t, J = 1. 6Hz, 1H), 7. 00-7. 44(m，8H)，7. 55 (d, J = 2. 2Hz, 1H) ,8. 33 (s, 1H) ,8. 63 (s, 1H) ,8. 65 (s, 1H)，10. 59 (s, 1H).實施例77[1250]N-[7-(l-甲基-4-吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-77)[步驟1] [1252]3-乙氧羰基-7-(1-甲基-4-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯_3_乙氧羰基_6_ (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 15g，0. 36mmol)、l-甲基-4-氨基吲哚(0. 076g，0. 52mmol)，與實施 例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 169g,90% )。[步驟2]7-(1-甲基-4-吲哚氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (1 -甲基-4-吲哚氨基)-6- (4-苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 169g，0. 32mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(0. 133g，84% )。[步驟3]N-[7-(l-甲基-4-吲哚氨基)-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-77)使用步驟2中得到的7-(1_甲基-4-吲哚氨基)_6_(4_苯基哌啶羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g,0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 065g，0. 6mmol)，與實施例 1 的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 026g,44% )。ESI-MS m/z :586(M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ ) 0. 92-1. 67 (m, 4Η), 1. 47 (t, J = 7. 5Hz，3H) ,2. 28-3. 00 (m, 3H) , 3. 10-4. 73 (m, 2H) , 3. 62 (q，J = 7. 3Ηζ，2Η)，3· 85 (s, 3Η)，6· 52 (d, J = 3. 3Hz, 1Η)，6· 89-7. 41 (m，9H)，8· 40 (s, 1Η)，8· 65 (s，1Η)，8· 73 (s，1Η)， 10. 57 (s，1Η).實施例78N-[6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(5-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-78)[步驟1]3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(5-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯_3_乙氧羰基_6_ (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. IOg, 0. 24mmol)、5-氨基喹啉(0. 069g，0. 48mmol)，與實施例 19 的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 108g,86% )。[步驟2]6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(5-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6-(4_苯基哌啶羰基)_7_(5_喹啉氨基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 108g，0. 21mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 092g,88% )。[步驟3]N-[6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(5-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基]乙磺酰胺(化合物a-78)使用步驟2中得到的6_(4_苯基哌啶-1-羰基)-7-(5_喹啉氨基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 065g，0. 6mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 002g,3% )。ESI-MS m/z :584(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 11-1. 79 (m, 4H), 1. 47 (t, J =
7.4Hz,3H)，2. 37-3. 05 (m, 3H)，3. 45-4. 45 (m, 2H)，3. 63 (q, J = 7. 4Hz,2H)，7. 03 (d, J =
6.9Hz,2H)，7. 19-7. 35 (m, 3H)，7. 53-7. 59 (m, 2H)，7. 78 (t，J = 8. 1Hz, 1H)，8. 23 (d, J =
8.3Hz, 1H)，8. 34 (s，1H)，8. 43 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，8. 68 (s, 1H)，8. 76 (s, 1H)，9. 06 (dd, J = 4. 1，1. 5Hz, 1H)，10. 50 (s, 1H).實施例79N-[6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(8-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-79)[步驟1]3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(8-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6_ (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 10g，0. 24mmol)、8-氨基喹啉(0. 069g，0. 48mmol)，與實施例 19 的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 125g,99% )。[步驟2]6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(8-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6-(4_苯基哌啶-1-羰基)-7-(8_喹啉氨基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 125g，0. 24mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (0. 091g,64% )。[步驟3]N-[6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7-(8-喹啉氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 乙磺酰胺(化合物a-79)使用步驟2中得到的6_(4_苯基哌啶-1-羰基)-7-(8_喹啉氨基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 04g，0. 08mmol)、乙磺酰胺(0. 055g，0. 5mmol)，與實施例1的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 014g,30% )。ESI-MS m/z :584(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 12-1. 69 (m, 4H), 1. 48(t, J =
7.4Hz，3H)，2. 15-2. 85(m，3H)，3. 11-4. 15(m，2H)，3. 63 (q, J = 7. 3Hz，2H)，6. 58-6. 75 (m, 2H)，7. 12-7. 21 (m，3H) ,7.54-7. 80 (m，4H)，8.30 (dd，J = 8. 2，1. 6Hz，1H)，8. 58 (s，1H)，
8.71 (s，1H)，8. 97 (dd, J = 4. 3，1. 6Hz，1H)，10. 07 (s, 1H)，10. 54 (s, 1H) 實施例80N- [7- (2，2- 二甲基_2，3_ 二氫苯并呋喃_7_基氨基)_6_ (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-80)[步驟1]3-乙氧羰基_7_(2，2- 二甲基_2，3_ 二氫苯并呋喃_7_基氨基)-6_(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟4中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6_(4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 15g,0. 36mmol)、2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-胺 (0. 088g，0. 54mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 194g,99% )。[步驟2]7-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (2，2- 二甲基_2，3_ 二氫苯并呋喃_7_基氨 基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 194g，0. 36mmol)，與實施例19的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 153g，83% )。[步驟3]N- [7- (2，2- 二甲基_2，3_ 二氫苯并呋喃_7_基氨基)_6_ (4_苯基哌啶羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-80)使用步驟2中得到的7-(2，2- 二甲基-2，3- 二氫苯并呋喃_7_基氨基)-6_(4_苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 063g,
0.58mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 027g,44% )。ESI-MS m/z :603(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 32-1. 86 (m, 4H) , 1. 47 (s, 3H),
1.47 (t, J = 3.7Hz，6H)，2.47-2.95(m，3H)，3.09(s，2H)，3.23-4.38(m，2H)，3.61(q，J = 7. 5Hz，2H)，6. 82-7. 37(m，8H)，8. 37 (s, 1H) ,8. 43 (s, 1H) ,8. 62 (s, 1H)，10. 55 (s，1H) 實施例81N-{7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4_(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-81)[步驟1]3-乙氧羰基-6-[4-(4_氟苯基)哌啶-1-羰基]-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲 酸(1. 17§，4.65讓01)、4-(4-氟苯基)哌啶(1.0g,5. 58mmol)，與實施例1的步驟2同樣操 作，得到標題化合物(1. 18g,62% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-[4-(4_氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6-[4-(4_氟苯基)哌啶-1-羰基]-7-羥基吡 唑并[l，5-a]嘧啶(1. 17g，2. 85mmol)代替3-溴-7-羥基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡 唑并[l，5-a]嘧啶，與實施例1的步驟3同樣操作，得到標題化合物(0. 183g，15% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-[4-(4_氟苯基)哌啶羰基]吡 唑并[1,5-a]嘧啶(0. 090g，0. 21mmol)、2-氟-5-甲基苯胺(0. 053g，0. 42mmol)，與實施例 19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 109g,99% )。[步驟4]7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸[1310]使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯胺基)-6-[4- (4-氟苯基) 哌啶-1-羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 109g，0. 21mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作， 得到標題化合物(0. 082g,80% )。[步驟5]N-{7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4_氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-81)使用步驟4中得到的7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- [4_ (4_氟苯基)哌啶羰 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.04g，0.081mmol)、乙磺酰胺(0. 053g，0. 49mmol)，與 實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 021g,46% )。ESI-MS m/z :583 (M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 22-1. 91 (m, 4H), 1. 46(t, J =
7.3Hz，3H)，2. 37(s，3H)，2. 52-3. 23 (m，3H)，3. 55-4. 45 (m，2H)，3. 61 (q, J = 7. 3Hz，2H)， 6. 95-7. 31 (m, 7H)，8. 42 (s, 1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 64 (s, 1H)，10. 49 (s, 1H).實施例82N-{7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4_(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}環(huán)丙磺酰胺(化合物a-82)使用實施例81的步驟4中得到的7_(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6_[4-(4_氟苯 基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(68mg，0. 14mmol)、環(huán)丙磺酰胺(84mg， 0. 69mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(45mg，55% )0ESI-MS m/z :595(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 09-1. 18 (m, 2H), 1. 31-1. 57 (m, 4H)，1. 71-1. 89 (m, 2H)，2. 37 (s,3H)，2. 55-2. 71 (m, 3H)，3. 05-3. 17 (m, 1H)，3. 95-4. 14 (m, 2H)，6. 95-7. 05 (m, 2H)，7. 06-7. 15 (m, 4H)，7. 16-7. 23 (m, 1H)，8. 41 (s, 1H)，8. 43 (br s，1H)，
8.65 (s, 1H)，10. 59 (br s, 1H).實施例83N-{6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-7-(3-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-83)[步驟1]3-乙氧羰基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]_7_(3_甲基苯基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用實施例81的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- [4- (4-氟苯基)哌 啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 10g，0. 23mmol)、3-甲基苯胺(0. 038g，0. 35mmol)，與 實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 113g,98% )。[步驟2]6-[4-(4_氟苯基)哌啶-1-羰基]-7_(3-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]_7_(3_甲 基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 113g，0. 23mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(0. 103g，94% )。[步驟3]N-{6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]_7_ (3-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧
102啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-83)使用步驟2中得到的6-[4-(4_氟苯基)哌啶羰基]_7_(3_甲基苯基氨基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. llmmol)、乙磺酰胺(0. 070g，0. 64mmol)，與實施例 1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 022g,37%)oESI-MS m/z :565(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 31-1. 83 (m, 4H), 1. 46(t, J = 7. 3Hz,3H)，2. 41 (s,3H)，2. 47-3. 05 (m, 3H)，3. 30-4. 97 (m, 2H)，3. 61 (q，J = 7. 3Hz,2H)，
6.93-7. 40 (m, 8H)，8. 43 (s, 1H)，8. 55 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 51 (s，1H).實施例84N-{7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4_(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-84)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例81的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- [4- (4-氟苯基)哌 啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 10g，0. 23mmol)、4_ 氟 _2_ 甲基苯胺(0. 044g, 0. 35mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 114g,96% )。[步驟2]7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)-6_[4-(4_氟苯 基)哌啶-1-羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 114g，0. 22mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 082g,72% )。[步驟3]N-{7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-84) 使用步驟2中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- [4_ (4_氟苯基)哌啶羰 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 067g，0. 61mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 023g,39% )。ESI-MS m/z :583(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 32-1. 91 (m, 4H), 1. 46(t, J =
7.3Hz，3H)，2. 40(s，3H)，2. 55-3. 18 (m，3H)，3. 48-4. 68(m，2H)，3. 61 (q, J = 7. 3Hz，2H)， 6. 83-7. 39 (m, 7H)，8. 25 (s, 1H)，8. 29 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 51 (s，1H).實施例85N-{7_(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6_[4-(4_氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-85)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例81的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6_[4-(4_氟苯基)哌 啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 10g，0. 23mmol)、4_ 氟 _3_ 甲基苯胺(0. 044g,0. 35mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 119g,99% )。[步驟2]7-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(4_氟-3-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯 基)哌啶-1-羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 119g，0. 23mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 103g,91% )。[步驟3]N-{7_(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6-[4-(4_氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-85)使用步驟2中得到的7- (4-氟-3-甲基苯基氨基)_6_ [4_ (4_氟苯基)哌啶羰 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 067g，0. 61mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 038g,64% )。ESI-MS m/z 583 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 33-1. 88 (m,4H) , 1. 46(t, J =7. 3Hz，3H)，2. 33(d，J = 1. 8Hz，3H)，2. 52—3. 07 (m，3H)，3. 61 (q，J = 7. 3Hz,2H), 3. 68-4. 46 (m, 2H)，6. 95-7. 32 (m, 7H)，8. 39 (s, 1H)，8. 48 (s, 1H)，8. 62 (s, 1H)，10. 49 (s, 1H).實施例86N-{7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-86)[步驟1]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例81的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6_ [4_ (4_氟苯基) 哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 10g，0. 23mmol)、2，5-二 甲基苯胺(0. 042g, 0. 35mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 118g,99% )。[步驟2]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7_(2，5- 二甲基苯基氨基)-3_乙氧羰基_6_(4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 118g，0. 23mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(0. 066g,59% ) [步驟3]N-{7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-86)使用步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-[4-(4_氟苯基)哌啶羰 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 05g，0. lOmmol)、乙磺酰胺(0. 067g，0. 62mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 039g,65% )。ESI-MS m/z 579 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 34-1. 87 (m,4H) , 1. 46(t, J =7. 3Hz，3H)，2. 16-2.96(m，3H)，2. 35(s，3H)，2. 36(s，3H)，3.61(q，J = 7. 3Hz,2H),3. 71-4. 33 (m, 2H)，6. 93-7. 33 (m, 7H)，8. 33 (s, 1H)，8. 35 (s, 1H)，8. 62 (s, 1H)，10. 54 (s, 1H).實施例87N-{7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基}環(huán)丙磺酰胺(化合物a-87)使用實施例86的步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-[4-(4_氟苯基) 哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(97mg，0. 20mmol)、環(huán)丙磺酰胺(120mg, 1. OOmmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(37mg，32% )0ESI-MS m/z :591(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 08-1. 19 (m, 2H), 1. 30-1. 53 (m, 4H)，1. 69-1. 85 (m, 2H)，2. 35 (s,3H)，2. 36 (s, 3H)，2. 50-2. 65 (m, 3H)，3. 05-3. 18 (m, 1H)， 3. 90-4. 08 (m, 2H)，6. 94-7. 16 (m, 6H)，7. 23 (s, 1H)，8. 33 (br s，1H)，8. 35 (s, 1H)，8. 64 (s, 1H), 10. 64 (br s, 1H).實施例88N-{6-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶羰基]_7_ (2，5_ 二甲基苯基氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-88)[步驟1]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用實施例21的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸甲酯(2. 8g，9. 9mmol)、2，5-二甲基苯胺(1. 5mL，11. 8mmol)，與實施例1的步驟4同樣操 作，得到標題化合物(2. 99g,81% )。[步驟2]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-6-甲酸甲酯(2. 99g，8. 13mmol)，與實施例21的步驟4同樣操作，得到標題化合物 (2. 5g,87% )。[步驟3]6-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-羰基]-7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基 吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(220mg，0. 62mmol)、4-(3，4-二氟苯基)哌啶鹽酸鹽(TO2004/069798、217mg， 0. 93mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(232mg，70% )0[步驟4]6-[4-(3，4_ 二氟苯基)哌啶羰基]_7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的6-[4-(3，4_ 二氟苯基)哌啶羰基]_7_(2，5_ 二甲基苯 基氨基)_3_乙氧羰基吡唑并[1,5-a]嘧啶(232mg，0.43mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(202mg，93% )。[步驟5]N-{6-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶羰基]_7_ (2，5_ 二甲基苯基氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-88)[1387]使用步驟4中得到的6-[4-(3，4_ 二氟苯基)哌啶羰基]_7_(2，5_ 二甲基苯 基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0. 20mmol)、乙磺酰胺(105mg, 1. Ommol)，與 實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(79mg，66% )。ESI-MS m/z :597(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 6 ) 1. 35-1. 39 (m, 2H), 1. 46(t, J = 7. 4Hz,3H)，1. 76-1. 80 (m, 2H)，2. 35 (s,3H)，2. 37 (s,3H)，2. 52-2. 61 (m, 3H)，3. 61 (q，J =
7.4Hz，2H)，4. 01(br s，2H)，6. 83-6. 96 (m，2H)，7. 05-7. 14 (m，3H)，7. 25 (d，J = 8. 9Hz，lH)，
8.35 (br s,2H) ,8. 62 (s, 1H), 10. 53 (br s，lH).實施例89N-{6-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶羰基]_7_ (2，5_ 二甲基苯基氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基}環(huán)丙磺酰胺(化合物a-89)使用實施例88的步驟4中得到的6-[4-(3，4- 二氟苯基)哌啶羰基]_7_(2， 5-二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0. 20mmol)、環(huán)丙磺酰胺(121mg， 1. Ommol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(79mg，65% )。ESI-MS m/z :609(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 11-1. 16 (m, 2H), 1. 35-1. 38 (m, 2H)，1. 46-1. 51 (m, 2H)，1. 75-1. 80 (m, 2H)，2. 35 (s,3H)，2. 37 (s,3H)，2. 52-2. 61 (m, 3H)， 3. 09-3. 16 (m, 1H)，4. 01 (br s，2H)，6. 86-6. 96 (m, 2H)，7. 06-7. 13 (m, 3H)，7. 24 (d, J = 8. 9Hz, 1H) ,8. 35 (br s,2H) ,8. 64 (s, 1H), 10. 64 (br s, 1H).實施例90N-{6-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶羰基]_7_ (2_氟_5_甲基苯基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-90)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用實施例21的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸甲酯(4. 0g，14. Ommol)和2-氟-5-甲基苯胺(2. 4mL, 20. 9mmol)，與實施例1的步驟4同 樣操作，得到標題化合物(2. 45g,47% )。[步驟2]3-乙氧羰基-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1，5-a] 嘧啶-6-甲酸甲酯(2. 45g，6. 6mmol)，與實施例21的步驟4同樣操作，得到標題化合物 (1. 98g,84% )。[步驟3]6-[4-(3，4- 二氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-乙氧羰基_7-(2_氟_5_甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1，5_a] 嘧啶-6-甲酸(150mg，0. 42mmol)、4-(3，4_ 二氟苯基)哌啶鹽酸鹽(W02004/069798、127mg， 0. 55mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(63mg，28% )。[步驟4]6-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶-1-羰基]-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸[1406]使用步驟3中得到的6-[4-(3，4_ 二氟苯基)哌啶羰基]_3_乙氧羰 基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(63mg，0. 12mmol)，與實施例19的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(57mg，93% )。[步驟5]N-[6-[4-(3，4-二氟苯基)哌啶羰基]_7_ (2_氟_5_甲基苯基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-90)使用步驟4中得到的6-[4-(3，4_ 二氟苯基)哌啶羰基]_7-(2_氟_5_甲基 苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(57mg，0. llmmol)、乙磺酰胺(58mg，0. 55mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(39mg，59% )。ESI-MS m/z 601 (M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 39-1. 45 (m, 4H), 1. 46 (t, J =
7.4Hz,3H)，1. 71-1. 83 (m, 2H)，2. 37 (s,3H)，2. 58-2. 67 (m, 1H)，3. 62 (q, J = 7. 5Hz,2H)， 4. 05 (br s，2H)，6. 85-6. 99 (m, 2H)，7. 05-7. 29 (m, 4H)，8. 41 (s, 1H)，8. 44 (br s，1H)，
8.64 (s，1H)，10. 49 (br s, 1H).實施例91N-{6-[4-(2，4-二氟苯基)哌啶羰基]_7_ (2_氟_5_甲基苯基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-91)[步驟1]6-[4-(2，4_ 二氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-乙氧羰基_7-(2_氟_5_甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例90的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-甲酸(160mg，0.46mmol)、4-(2，4-二氟苯基)哌啶鹽酸 鹽(W02007/018998、160mg，0. 69mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (117mg,47% )。[步驟2]6-[4-(3，4_ 二氟苯基)哌啶-1-羰基]-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的6-[4-(2，4_ 二氟苯基)哌啶-1-羰基]-3-乙氧羰 基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(117mg，0. 22mmol)，與實施例19的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(97mg，86% )。[步驟3]N-[6-[4-(2，4-二氟苯基)哌啶羰基]_7_ (2_氟_5_甲基苯基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-91)使用步驟2中得到的6-[4-(2，4_ 二氟苯基)哌啶羰基]_7_(2_氟_5_甲基 苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(48mg，0.09mmol)、乙磺酰胺(47mg,0. 45mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(33mg，62% )。ESI-MS m/z 601 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 52-1. 58 (m, 2H)，1. 72-1. 82 (m, 2H)，2. 37 (s,3H)，2. 62 (br s, 2H)，2. 90-2. 99 (m, 1H)， 3. 61 (q，J = 7. 4Hz,2H)，4. 04 (br s，2H)，6. 75-6. 88 (m, 2H)，7. 06-7. 21 (m, 4H)，8. 41 (s，1H)， 8. 43 (br s, 1H) ,8. 64 (s, 1H), 10. 49 (br s，lH).
107[1423]實施例92N-{7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4_甲氧基苯基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-92)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4_甲氧基苯基)哌啶羰 基]吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例90的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟_5_甲基苯基氨基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(0. 5g，1. 40mmol)、4_(4_甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽(0. 38mg，
1.67mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 58mg, 78% )0[步驟2]7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-甲氧 基苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 58mg, 1. lOmmol)，與實施例19的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 56g，100% )。[步驟3]N-{7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6_[4-(4_甲氧基苯基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-92)使用步驟2中得到的7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_ [4_ (4_甲氧基苯基) 哌啶-1-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 3g，0. 60mmol)、乙磺酰胺(0. 31g，
2.98mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 27g，75% )0ESI-MS m/z :595(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 36-1. 50 (m, 2H), 1. 46 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 80(d，J = 11. 9Hz，2H)，2. 37 (s，3H)，2. 60 (t，J = 12. 1Hz，1H)，3. 62 (q， J = 7. 2Hz，2H)，3. 80(d，J = 1. 3Hz，3H)，3. 90-4. 18 (m，4H)，6. 86 (d，J = 7. 3Hz，2H)， 7. 06-7. 22(m，5H)，8. 42 (d, J = 1. 3Hz, 1H) ,8. 43 (s, 1H) ,8. 64 (d, J = 1. 7Hz, 1H)，10. 50 (s, 1H).實施例93N-{7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(2-萘基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-93)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(2-萘基)哌啶羰基]吡唑 并[l，5_a]嘧啶使用實施例90的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟_5_甲基苯基氨基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(120mg，0. 33mmol)、4_ (2-萘基)哌啶鹽酸鹽(W01997/037979、 100mg，0. 40mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(89mg，49% )。[步驟2]7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(2-萘基)哌啶羰基]吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- [4_ (2_萘基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(89mg,0. 16mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得 到標題化合物(69mg，82% )。[步驟3]N-{7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(2-萘基)哌啶羰基]吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-93)使用步驟2中得到的7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(2_萘基)哌啶羰 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(69mg，0. 13mmol)、乙磺酰胺(68mg，0. 65mmol)，與實施 例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(48mg，60% )。ESI-MS m/z 614 (M+H)+ ； 1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 55-1. 73 (m, 2H)，1. 91-1. 95 (m, 2H)，2. 39 (s, 3H)，2. 62-2. 91 (m, 3H)，3. 62 (q, J = 7. 3Hz, 2H)，4. 10 (br s，2H)，7. 09-7. 32 (m, 4H)，7. 42-7. 51 (m, 2H)，7. 60 (s, 1H)，7. 80-7. 83 (m, 3H)， 8. 45 (br s,2H),8. 65 (s, 1H), 10. 51 (br s, 1H).實施例94N-{7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-(2-氟吡啶-5-基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}環(huán)丙磺酰胺(化合物a-94)[步驟1]7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基_6_ [4_ (2_氟吡啶_5_基)哌啶羰 基]吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例88的步驟2中得到的7-(2，5_ 二甲基苯基氨基)-3_乙氧羰基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-6-甲酸(100mg，0. 29mmol)、4-(2-氟吡啶-5-基)哌啶(TO2004/069798、 87mg，0. 34mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(100mg，71% )。[步驟2]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-(2-氟吡啶-5-基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-(2，5_ 二甲基苯基氨基)-3_乙氧羰基_6-[4-(2_氟吡 啶-5-基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(IOOmg,0. 20mmol)，與實施例19的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(83mg，84% )。[步驟3]N-{7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-(2-氟吡啶-5-基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}環(huán)丙磺酰胺(化合物a-94)使用步驟2中得到的7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- [4- (2-氟吡啶-5-基)哌 啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(82mg,0. 17mmol)、環(huán)丙磺酰胺(IOOmg, 0. 84mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(21mg，22% )0ESI-MS m/z 590 (M+H) + ； 1H-NMR (DMS0_d6，δ) 1. 01-1. 25 (m, 4Η), 1. 55-1. 75 (m, 2Η)，2. 22 (s，3Η)，2. 28 (s,3H)，2. 65-2. 92 (m, 5H)，3. 09-3. 22 (m, 1H)，3. 78-3. 92 (m, 1H)， 3. 92-4. 08 (m, 1H)，7. 01-7. 20 (m, 4H)，7. 82-7. 98 (m, 1H)，8. 12 (s，1H)，8. 42 (s, 1H)，8. 70 (s, 1H)，10. 35 (s，1H)，10. 90 (br s, 1H).實施例95N-[6_(4-環(huán)己 基哌啶-1-羰基)-7-(2，5_ 二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-95)[步驟1]6-(4-環(huán)己基哌啶-1-羰基)-7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例88的步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-6-甲酸(150mg，0. 42mmol)、4-環(huán)己基哌啶(US4308382、120mg，0. 72mmol), 與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(211mg，99% )。[步驟2]6_(4_環(huán)己基哌啶-1-羰基)-7-(2，5_ 二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的6- (4-環(huán)己基哌啶-1-羰基)-7- (2，5- 二甲基苯基氨 基)-3_乙氧羰基吡唑并[l，5-a]嘧啶(211mg，0. 42mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作， 得到標題化合物(152mg，76% )。[步驟3]N-[6_(4-環(huán)己基哌啶-1-羰基)-7-(2，5_ 二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-95)使用步驟2中得到的6- (4-環(huán)己基哌啶-1-羰基)-7- (2，5_ 二甲基苯基氨基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(75mg，0. 16mmol)、乙磺酰胺(84mg，0. 80mmol)，與實施例1的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(50mg，55% )。ESI-MS m/z :568(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 0. 87-1. 22 (m, 9H), 1. 46 (t, J = 7. 4Hz,3H)，1. 55-1. 74 (m, 11H)，2. 33 (s,6H)，3. 61 (q，J = 7. 5Hz,2H)，7. 01 (s，1H)，7. 08 (d, J = 7. 9Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 7. 6Hz，1H)，8. 28 (s，1H)，8. 29 (br s，1H)，8. 61 (s，1H)， 10. 56(br s,1H).實施例96N-[7-芐氨基-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-96)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-(4-氟_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 500g, 1. 44mmol)、4-氟-4-苯基哌啶(W02002/13824，0. 340g, 1. 73mmmol)，與實施例 21 的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 630g,86% )。[步驟2]7-芐氨基-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-(4-氟_4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[l，5-a]嘧啶(0. 700g，1. 38mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 406g,62% )。[步驟3]N-[7-芐氨基-6-(4-氟-4-苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羰基] 甲磺酰胺(化合物a-96)[1481]使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸(0. 030g，0. 634mmol)、甲磺酰胺(0. 064g，0. 676mmol)，與實施例1的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 263g,75% )。ESI-MS m/z 551 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 71—2. 17 (m，4H)，2. 78—3. 29 (m，2H)， 3. 42 (s,3H)，3. 98-4. 67 (m, 2H)，4. 81-5. 06 (m, 2H)，7. 19-7. 50 (m, 10H)，7. 67-7. 86 (m, 1H)， 8. 24 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 71 (br s, 1H).實施例97N-[7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6_(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-97)[步驟1]3-乙氧羰基-6-(4-氟-4-苯基哌啶羰基)_7_羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(1. 55g，6. 18mmol)、4_氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽(2. 0g, 9. 27mmol)，與實施例1的步驟2同 樣操作，得到標題化合物(1. 72g,68% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(4-氟_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1，5_a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6-(4_氟-4-苯基哌啶-1-羰基)_7_羥基 吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.66g，4.03mmOl)，與實施例1的步驟3同樣操作，得到標題化合物 (515mg,30% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (4_氟_4_苯基哌啶羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(4_氟_4_苯基哌啶羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶(250mg，0. 58mmol)、4_氟-2-甲基苯胺(0. lmL，0. 87mmol)，與實施例 19 的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(219mg，73% )。[步驟4]7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7-(4-氟_2_甲基苯基氨基)_6_ (4_氟_4_苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(219mg，0. 42mmol)，與實施例19的步驟6同樣操 作，得到標題化合物(189mg,92% ) [步驟5]N-[7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4_氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-97)使用步驟4中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (4_氟_4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(95mg，0. 19mmol)、乙磺酰胺(100mg，0. 95mmol)，與實施 例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(32mg，29% )。ESI-MS m/z 583 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 69-1. 99 (m, 4H), 2. 41 (s, 3H), 2. 99 (br s，2H)，3. 61 (q，J = 7. 5Hz,2H) ,3. 98 (br s，2H)，6. 95-7. 44 (m, 8H)，8. 28 (br s，1H)，8. 31 (s，1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 50 (br s, 1H).實施例98N-[7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6_(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-98)使用實施例97的步驟4中得到的7_(4_氟_2_甲基苯基氨基)_6_(4_氟_4_苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(95mg，0. 19mmol)、環(huán)丙磺酰胺(115mg， 0. 95mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(21mg，19% )。ESI-MS m/z :595(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 12-1. 14 (m, 2H), 1. 45-1. 50 (m, 2H)，1. 79-2. 00 (m, 4H)，2. 40 (s, 3H)，3. 06-3. 16 (m, 3H) ,3. 91 (br s, 2H)，6. 94-7. 44 (m, 8H)， 8. 26 (br s，1H)，8. 31 (s，1H)，8. 65 (s, 1H)，10. 60 (br s, 1H).實施例99N-[7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6_(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-99)[步驟1]3-溴-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯使用實施例22的步驟1中得到的3-溴-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯 (400mg, 1. 31mmol)、2-氟-5-甲基苯胺(0. 18mL, 1. 57mmol)，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(410mg，91% )。[步驟2]3-溴-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸乙酯(470mg，l. 19mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (333mg,77% )。[步驟3]3-溴-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用步驟2中得到的3-溴-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(333mg，0. 91mmol)、4-氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽(296mg，1. 37mmol)，與實施例21 的步驟5同樣操作，得到標題化合物(139mg，29% )。[步驟4]7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-溴-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4_氟_4_苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(138mg，0. 26mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到 標題化合物(71mg，56% )。[步驟5]N-[7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4_氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-99)使用步驟4中得到的7_(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4_氟_4_苯基哌啶羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(71mg，0. 14mmol)、乙磺酰胺(73mg，0. 70mmol)，與實施 例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(35mg，43% )。ESI-MS m/z 584 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 79-1. 99 (m, 4H), 2. 38 (s, 3H), 2. 98 (br s，2H)，3. 61 (q，J = 7. 5Hz,2H) ,3. 92 (br s，2H)， 7. 09-7. 43 (m, 8H)，8. 42 (s, 1H)，8. 44 (br s，1H)，8. 64 (s, 1H)，10. 47 (br s, 1H).實施例100N-[7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-100)[步驟1]3-溴-7-(2，5-二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸乙酯使用實施例22的步驟1中得到的3-溴-7-氯吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸乙酯 (400mg, 1. 31mmol)、2，5-二甲基苯胺(0. 19mL, 1. 57mmol)，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(345mg，68% )。[步驟2]3-溴-7-(2，5-二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2，5_二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸乙酯(331mg，0.85mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(231mg， 75% )。[步驟3]3-溴-7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用步驟2中得到的3-溴-7-(2，5_二甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(231mg, 0. 64mmol)、4_氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽(207mg, 0. 96mmol)，與實施例21的步驟5 同樣操作，得到標題化合物(208mg，62% )。[步驟4]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-溴-7-(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-(4_氟-4-苯基哌 啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(208mg, 0. 40mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到 標題化合物(91mg，47% )。[步驟5]N-[7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-100)使用步驟4中得到的7-(2，5- 二甲基苯基氨基)-6-(4-氟_4_苯基哌啶羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(91mg，0. 19mmol)、乙磺酰胺(100mg，0. 95mmol)，與實施 例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(38mg，35% )。ESI-MS m/z 579 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 5Hz, 3H), 1. 71-1. 99 (m, 4H), 2. 36 (s, 6H), 2. 98 (br s，2H)，3. 61 (q，J = 7. 3Hz,2H) ,3. 87 (br s，2H)， 7. 06-7. 41 (m, 8H)，8. 34 (br s，1H)，8. 36 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 52 (br s, 1H).
113[1541]實施例101N-[7_(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(4_氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-101)[步驟1]7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例66的步驟2中得到的7-(2-氯_5_甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(100mg，0. 27mmol)、4_ 氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽(86mg,0. 40mmol), 與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(103mg，72% )。[步驟2]7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(4-氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7_(2_氯-5-甲基苯基氨基)-3_乙氧羰基_6_(4_氟_4_苯 基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(103mg，0. 19mmol)，與實施例19的步驟6同樣操 作，得到標題化合物(72mg，74% )。[步驟3]N-[7_(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(4_氟-4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-101)使用步驟2中得到的7-(2_氯-5-甲基苯基氨基)-6-(4_氟-4-苯基哌啶-1-羰 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(71mg，0. 14mmol)、乙磺酰胺(74mg，0. 7mmol)，與實施例 1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(18mg，22% )。ESI-MS m/z 600 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 69-1. 98(m，4H)，2. 38(s，3H)，2. 98 (br s，2H)，3. 62 (q, J = 7. 4Hz，2H)，3. 92 (br s，2H)， 7. 14-7. 46 (m, 8H)，8. 47 (s, 1H)，8. 55 (br s，1H)，8. 66 (s, 1H)，10. 47 (br s, 1H).實施例102N-{6-[4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶羰基]_7_ (4_氟_2_甲基苯基氨基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-102)[步驟1]3-溴-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯使用實施例22的步驟1中得到的3-溴-7-氯吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸乙酯 (3. 5g，11. 4mmol)、4_氟-2-甲基苯胺(1. 53mL, 22. 8mmol)，與實施例1的步驟4同樣操作， 得到標題化合物(4. 48g,99% )。[步驟2]3-溴-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸乙酯(4.48g，11.4mm0l)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物 (3. 03g,73% )。[步驟3]3-溴-6-[4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶羰基]_7_ (4_氟_2_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的3-溴-7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(100mg，0. 27mmol)、4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(W02008/012622、71mg，
0.33mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(71mg，48% )。[步驟4]6-[4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶羰基]_7_(4_氟_2_甲基苯基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-溴-6-[4_氟_4-(4_氟苯基)哌啶羰 基]-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(71mg，0. 13mmol)，與實施例1的步 驟5同樣操作，得到標題化合物(26mg，40% )。[步驟5]N-{6-[4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶羰基]_7_ (4_氟_2_甲基苯基氨基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-102)使用步驟4中得到的6- [4-氟-4- (4_氟苯基)哌啶羰基]_7_ (4_氟_2_甲基 苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(26mg，0.05mmol)、乙磺酰胺(27mg，0. 26mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(9mg，30% )。ESI-MS m/z 601 (M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 45 (t, J = 7. 4Hz, 3H),
1.71-2. 20 (m, 4H), 2. 40 (s, 3H), 2. 99 (br s，2H)，3. 61 (q，J = 7. 5Hz,2H) ,3. 93 (br s，2H)， 6. 92-7. 01 (m，1H)，7. 05-7. 14(m，3H)，7. 19(dd，J = 8. 6，5. 3Hz，1H)，7. 32 (dd，J = 8.9， 5. 3Hz,2H) ,8. 29 (br s，1H)，8. 30 (s，1H)，8. 63 (s，1H)，10. 49 (br s, 1H).實施例103N-{7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-103)[步驟1]7-(2，5- 二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基_6-[4_氟_4-(4_氟苯基)哌啶羰 基]吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例88的步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(100mg，0. 28mmol)、4_氟-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(79mg， 0. 34mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(80mg，54% )。[步驟2]7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-[4_氟-4-(4_氟苯基)哌啶羰基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6- [4-氟-4- (4-氟 苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(80mg，0. 15mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(64mg，81% )。[步驟3]N-{7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-[4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-103)使用步驟2中得到的7-(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-[4_氟_4_(4_氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(64mg，0. 12mmol)、乙磺酰胺(51mg，0. 48mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(18mg，25% )。ESI-MS m/z 597 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 67-2. 00 (m, 4H), 2. 36 (s, 6H), 2. 99 (brs, 2H), 3. 62 (q, J = 7. 5Hz,2H) ,3. 93 (br s，2H)， 7. 04-7. 16(m，4H)，7. 21-7. 32(m，3H)，8. 34 (br s, 1H) ,8. 35 (s, 1H) ,8. 63 (s，1H)，10. 52 (br s,1H).實施例104N- {7- (2，5- 二甲基苯基氨基)_6_[4_ (4_氟苯基)_1，2，3，6_四氫吡啶羰基] 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-104)[步驟1]7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基_6-[4_(4_氟苯基)_1，2，3，6_四氫吡 啶-1-羰基]吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例88的步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(110mg，0. 31mmol)、4_ (4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽 (79mg,0. 37mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(119mg，75% )。[步驟2]7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-[4-(4_氟苯基)-1，2，3，6_四氫吡啶-1-羰基]吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基-6-[4-(4_氟苯 基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(119mg，0. 23mmol)，與實施例19 的步驟6同樣操作，得到標題化合物(107mg，95% )。[步驟3]N- {7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6-[4_ (4_氟苯基)_1，2，3，6_四氫吡啶羰基] 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基}乙磺酰胺(化合物a-104)使用步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-[4-(4_氟苯基)_1，2，3， 6-四氫吡啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(45mg，0. 09mmol)、乙磺酰胺(49mg， 0. 47mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(21mg，39% )0ESI-MS m/z :577(M+H)+;力-匪1 (0)(13，8 ) :1. 47 (t, J = 7. 3Hz,3H) ,2. 23 (br s, 2H) ,2. 34(s,6H) ,3. 48 (br s, 2H), 3. 62 (q, J = 7. 3Hz, 2H), 3. 86 (br s,2H) ,5. 88 (br s，1H)， 6. 99-7. 32(m,7H) ,8. 32 (br s,2H) ,8. 63 (br s, 1H), 10. 54 (br s, 1H).實施例105N-[7_芐氨基-6_(螺[茚-1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-105)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-(螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基_3_溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 091g,0. 242mmol)、螺[茚 _1，4，_ 哌啶]鹽酸鹽(W02004/028459，0. 059g,0. 267mmol), 與實施例22的步驟4同樣操作，得到標題化合物(0. 127g,95% )。[步驟2][1601]7-芐氨基-6_(螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴_6-(螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 150g，0. 276mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物 (0. 132g, 100% )。[步驟3]N-[7_芐氨基_6-(螺[茚_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_羰 基]甲磺酰胺(化合物a-105)使用步驟2中得到的7-芐氨基_6-(螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 125g，0. 260mmol)、甲磺酰胺(0. 123g，1. 30mmol)，與實施例 1 的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 043g,29%)oESI-MS m/z :557 (M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) 12-1. 48 (m, 2H), 1. 78-2. 10(m，2H)， 2. 40-3. 26 (m, 2H)，3. 42 (s, 3H)，3. 96-4. 52 (m, 2H)，4. 84-5. 07 (m, 2H)，6. 64 (d, J = 6. 0Hz, 1H) ,6. 81 (d, J = 6. 0Hz, 1H) ,7. 14-7. 55 (m，9H)，7. 62-7. 95 (m, 1H) ,8. 27 (s, 1H) ,8. 60 (s， 1H),10. 71 (br s,1H).實施例106N-[7-(2-甲基苯基)氨基-6_(螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-106)[步驟1]3-溴-7-(2_甲基苯基)氨基_6-(螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用螺[茚_1，4’_ 哌啶]鹽酸鹽(0. 800g,3.61mmol)代替 4_(3_ 甲基 _1，2，4_ 噁 唑-5-基)哌啶鹽酸鹽，與實施例24的步驟3同樣操作，得到標題化合物(1. 10g,65% )。[步驟2]7-(2-甲基苯基)氨基_6-(螺[茚_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_甲基苯基)氨基_6-(螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(1. lg，2. 15mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作， 得到標題化合物(0. 742g,72% )。[步驟3]N-[7-(2-甲基苯基)氨基_6-(螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-106)使用步驟2中得到的7-(2_甲基苯基)氨基_6-(螺[茚_1，4’_哌啶]-1’-基羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 080g，0. 167mmol)、甲磺酰胺(0. 080g，0. 834mmol)， 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 007g，7.5% )。ESI-MS m/z 557 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 8) 1. 74-2. 16 (m, 4H) , 2. 45 (s, 3H), 2. 63-3. 24 (m, 2H)，3. 45 (s, 3H)，3. 69-4. 20 (m, 2H)，6. 67 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，6. 82 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 20-7. 54(m，8H)，8. 31-8. 48(m，2H)，8. 64 (s，1H)，10. 70 (br s, 1H).實施例107[1620]N-[7-(2-甲基苯基)氨基_6-(螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-107)使用實施例106的步驟2中得到的7_(2_甲基苯基)氨基_6-(螺[茚_1，4’_哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 249g，0. 520mmol)、乙磺酰胺(0. 238g， 2. 60mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 036g，11% )0ESI-MS m/z 571 (M+H)+ ^H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 18-1. 39 (m, 2H), 1. 48(t, J =
7.3Hz，3H)，1. 55-1. 97(m，2H)，2. 39-2. 53(m，2H)，2. 68-3. 28 (m，3H)，3. 62 (q, J = 7. 3Hz, 2H)，3. 87-4. 02 (m, 2H)，6. 67 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，6. 81 (d，J = 5. 4Hz, 1H)，7. 13-7. 55 (m, 8H)，
8.32-8. 52 (m, 2H)，8. 67 (s, 1H)，10. 57 (br s, 1H).實施例108N-[7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-108)[步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基-6-(螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 420g，1.68mmol)、螺[茚 _1，4’_ 哌啶]鹽酸鹽(0. 450g，2. 02mmol)，與實施例 1 的步 驟2同樣操作，得到標題化合物(0. 300g,43% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基_6-(螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ _基羰 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 300g，0. 730mmol)，與實施例1的步驟3同樣操作，得到標題化 合物(0. 210g,65% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚_1，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6-(螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 070g,0. 160mmol)、2_ 氟-5-甲基苯胺(0. 030g,0. 240mmol), 與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 074g,87% )。[步驟4]7_(2_氟-3-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚_1，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟_5_甲基苯基氨基)_6_(螺[茚_1， 4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 740g，0. 14mmol)，與實施例19的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 053g,77% )。[步驟5]N-[7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-108)[1639]使用步驟4中得到的7-(2_氟-3-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 053g,0. llmmol)、環(huán)丙磺酰胺(0. 07g, 0.43mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 051g，79% )。ESI-MS m/z 601 (M+H)+ ^H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 10-1. 17 (m，2H)，1. 32 (d，J = 13. 6Hz,2H)，1. 46-1. 50 (m, 2H)，1. 87 (t, J = 10. 6Hz,2H)，2. 41 (s, 3H)，3. 07-3. 15 (m, 1H)， 3. 86-4. 05(m,4H) ,6. 67 (d, J = 5. 5Hz，1H)，6. 81 (d，J = 5. 9Hz，1H)，7. 19-7. 35 (m，7H)， 8. 48 (s，1H)，8. 65 (s，1H).實施例109N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-109)[步驟1]3-乙氧羰基-7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚_1，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例108的步驟2中得到的7-氯_3_乙氧羰基_6_(螺[茚_1，4’ -哌 啶]_1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 07g,0. 16mmol)、4_氟-2-甲基苯胺(0. 03g, 0. 24mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 073g,88% )。[步驟2]7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚-1，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(4_氟_2_甲基苯基氨基)_6_(螺[茚_1， 4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0.073g，0. 14mmol)，與實施例19的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 063g,91% )。[步驟3]N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-109)使用步驟2中得到的7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.03g，0.06mmol)、乙磺酰胺(0. 032g, 0. 30mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 013g，37% )。ESI-MS m/z 589 (M+H)+； 1H-WR(CDCl3, δ ) 1. 35 (d，J = 14. 3Hz，2Η)，1. 46 (t，J = 7. 5Hz，3H)，1. 89(t，J = 11. 2Hz，2H)，2· 43 (s，3H)，3· 61 (q，J = 7. 3Ηζ，2Η)，3· 77-4. 10 (m, 4H)，6. 70 (d, J = 5. 5Hz, 1H)，6. 83 (d, J = 5. 5Hz, 1H)，7. 02-7. 08 (m, 1H)，7. 14 (dd, J = 9. 0， 3. IHz, 1H)，7· 22-7. 37(m，5H)，8· 37 (s, 1Η)，8· 64 (s，1Η).實施例110N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-110)使用實施例109的步驟2中得到的7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)_6_(螺[茚_1， 4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.03g，0.06mmol)、環(huán)丙磺酰胺 (0. 037g，0. 30mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 021g,58% )。ESI-MS m/z :601 (M+H)+ ； 1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 10-1. 18 (m，2H)，1. 35 (d，J =12. 5Hz,2H)，1. 46-1. 51 (m, 2H)，1. 88 (t, J = 10. 4Hz,2H)，2. 62 (s, 3H)，3. 07-3. 15 (m, 1H)， 3.85-4. ll(m，4H)，6. 70(d，J = 5. 9Hz，1H)，6. 83 (d，J = 5. 5Hz，1H)，7. 05 (td，J = 8. 2， 2. 9Hz, 1H) ,7. 14 (dd, J = 8. 8,2. 6Hz, 1H) ,7. 22-7. 36(m，5H)，8. 28 (s，1H) ,8. 36 (s，1H)， 8. 65(s，lH)，10. 61(s，lH).實施例111N-[7-芐氨基-6-(3-甲基螺[茚_1，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-111)[步驟1]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 138g，0. 406mmol)、3_ 甲基螺[茚 _1，4，-哌啶](參考例 7，0. 097g, 0. 447_ol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 180g,85% )。[步驟2]7-芐氨基-6-(3_甲基螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3_甲基螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 180g，0. 346mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 130g,76% )。[步驟3]N-[7-芐氨基-6-(3-甲基螺[茚_1，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-111)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(3-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 130g，0. 264mmol)、甲磺酰胺(0. 126g，1. 32mmol)，與實施 例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 096g,64% )。ESI-MS m/z 571 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) 20—1. 51 (m，2H)，1. 80—2. 09 (m，2H)， 2. 09-2. 30 (m, 3H)，2. 59-3. 26 (m, 2H)，3. 45 (s,3H)，4. 04-4. 55 (m, 2H)，4. 86-5. 08 (m, 2H)， 6. 33 (s，1H) ,7. 17-7. 59 (m,9H) ,7. 64-7. 89 (m, 1H) ,8. 28 (s, 1H)，8. 59 (s，1H)，10. 74 (br s, 1H).實施例112N-[7-芐氨基-6-(2-甲基螺[茚-1，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-112)[步驟1]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 100g，0. 2949mmol)、2_ 甲基螺[茚 _1，4，-哌啶](參考例 6,0. 064g, 0. 324_ol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 103g,67% )。[步驟2][1675]7-芐氨基-6_(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 100g，0. 346mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 078g,82% )。[步驟3]N-[7-芐氨基-6-(2-甲基螺[茚_1，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-112)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.078g，0. 158mmol)、甲磺酰胺(0.075g，0. 791mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 055g,61% )。ESI-MS m/z 571 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 12—1. 38 (m，2H)，1. 77—2. 05 (m，5H)， 2. 94-3. 36 (m, 2H)，3. 42 (s, 3H)，4. 14-4. 67 (m, 2H)，4. 99 (s, 2H)，6. 43 (s, 1H)，7. 05-7. 20 (m, 1H)，7. 20-7. 54 (m, 8H)，7. 66-7. 89 (m, 1H)，8. 26 (s, 1H)，8. 61 (s，1H)，10. 73 (br s, 1H).實施例113N-[7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(2-甲基螺[茚_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-113)[步驟1]7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基_6_ (2-甲基螺[茚_1，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例88的步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(0. 100g，0. 282mmol)，與 2-甲基螺[茚 _1，4，-哌啶](0. 062g， 0. 313mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 098g,65% )。[步驟2]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6- (2-甲基螺 [茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.095g，0. 178mmol)，與實施例19 的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 053g,59% )。[步驟3]N-[7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(2-甲基螺[茚_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-113)使用步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6-(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 053g,0. 105mmol)、乙磺酰胺(0. 057g, 0. 587mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 033g，52% )0ESI-MS m/z :599(M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 09-1. 18 (m, 2H), 1. 46(t, J = 7. 4Hz，3H)，1. 67-1. 86 (m, 2H)，1. 86-1. 97(m，3H)，2. 40(s，3H)，2. 43(s，3H)，3. 08-3. 52 (m, 2H)，3. 62 (q, J = 7. 4Hz, 2H)，3. 94-4. 37 (m, 2H)，6. 40 (s, 1H)，7. 03-7. 31 (m, 6H)， 7. 31-7. 44 (m, 1H)，8. 36-8. 45 (m, 1H)，8. 50 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 55 (br s, 1H).[1693]實施例114N-[6-(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)_7_苯基氨基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-114)[步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基-6-(2-甲基螺[茚_1，4，-哌啶]_1，_基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 533g，2. 12mmol)、2_ 甲基螺[茚 _1，4’ -哌啶](0. 465g，2. 34mmol)，與實施例 19 的 步驟3同樣操作，得到標題化合物(0. 712g,70% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(2-甲基螺[茚_1，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基-6-(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1’ -基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 712g，1. 65mmol)，與實施例1的步驟3同樣操 作，得到標題化合物(0. 660g,88% )。[步驟3]3-乙氧羰基-6-(2-甲基螺[茚_1，4’_哌啶]-1’_基羰基)_7_苯基氨基吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- (2-甲基螺[茚-1，4’ -哌啶]-1’ -基 羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 220g，0. 488mmol)、苯胺(0. 054mL,0. 585mmol)，與實施例 19 的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 191g,79% )。[步驟4]6-(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)_7_苯基氨基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-6-(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)-7-苯基氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 197g，0. 389mmol)，與實施例19的步驟6同樣操 作，得到標題化合物(0. 153g,82% )。[步驟5]N-[6-(2-甲基螺[茚-1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)-7-苯基氨基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-114)使用步驟4中得到的6_(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)_7_苯基氨 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 030g，0. 063mmol)、甲磺酰胺(0. 030g，0. 313mmol)，與 實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 026g,60% )。ESI-MS m/z 557 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 8) 1. 50-1. 85 (m, 4H) , 1. 90 (s, 3H), 3. 29-3. 61 (m, 5H)，3. 95-4. 27 (m, 2H)，6. 40 (s, 1H)，7. 06-7. 17 (m, 1H)，7. 22-7. 34 (m, 3H)， 7. 36-7. 53 (m, 3H)，7. 53-7. 66 (m, 2H)，8. 53 (s, 1H)，8. 58-8. 73 (m, 2H)，10. 66 (s, 1H).實施例115N-[6-(2-甲基螺[茚-1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)-7-苯基氨基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-115)[1713]使用實施 例114的步驟4中得到的6-(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)-7-苯基氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 090g,0. 188mmol)、乙磺酰胺(0. 102g,
0.939mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 068g,63% )。ESI-MS m/z 571 (M+H)+ ^H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 45 (t, J = 7. 3Hz, 3H),
1.55-1. 85 (m, 4H)，1. 91 (s，3H)，3. 33-3. 77 (m, 4H)，3. 83-4. 35 (m, 2H)，6. 38-6. 42 (m, 1H)， 7. 08-7. 17 (m, 1H)，7. 20-7. 34 (m, 3H)，7. 35-7. 52 (m, 3H)，7. 52-7. 69 (m, 2H)，8. 47-8. 58 (m, 2H), 8. 69(s，lH)，10. 49(s，lH).實施例116N-[7_(4-氟苯基氨基)-6_(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-116)[步驟1]3-乙氧羰基-7- (4-氟苯基氨基)-6- (2_甲基螺[茚_1，4 ’ -哌啶]_1’ -基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶使用4-氟苯胺(0. 056mL,0. 585mmol)代替苯胺，與實施例114的步驟3同樣操作， 得到標題化合物(0. 200g,78% )。[步驟2]7-(4-氟苯基氨基)-6-(2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ _基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(4-氟苯基氨基)-6-(2-甲基螺[茚_1， 4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 200g，0. 380mmol)，與實施例19的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 180g,95% )。[步驟3]N-[7_(4-氟苯基氨基)-6-(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-116)使用步驟2中得到的7- (4-氟苯基氨基)-6- (2_甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1 ’ -基 羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 040g，0. 083mmol)、甲磺酰胺(0. 040g, 0. 417mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 034g,71% )。ESI-MS m/z 575 (M+H)+ ^H-NMR (CDCl3, δ) 1. 64-1. 89 (m, 4Η) , 1. 94 (s, 3Η), 3. 27-3. 79 (m, 5H)，3. 98-4. 36 (m, 2H)，6. 40-6. 44 (m, 1H)，7. 08-7. 20 (m, 1H)，7. 20-7. 46 (m, 7H)，8. 47 (s，1H)，8. 57 (s, 1H)，8. 64 (s, 1H)，10. 64 (br s, 1H).實施例117N-[7_(4-氟苯基氨基)-6-(2_甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-117)使用實施例116的步驟2中得到的7-(4_氟苯基氨基)-6-(2_甲基螺[茚_1， 4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. IOOg,0. 209mmol)、乙磺酰胺 (0. 113g，1. (Mmmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 031g,25% )。ESI-MS m/z 589 (M+H)+ ； 1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 15-1. 37 (m, 2H) , 1. 46 (t, J =7. 3Hz，3H)，1. 72-1. 89 (m, 2H)，1. 95(s，3H)，3· 32-3. 79 (m，4H)，4· 05-4. 45 (m, 2H)， 6. 38-6. 46 (m, 1H)，7. 07-7. 22 (m, 1H)，7. 22-7. 50 (m, 7H)，8. 48 (s, 1H)，8. 55 (s, 1H)，8. 63 (s,1H)，10. 50 (br s, 1H).實施例118N-[7-芐氨基-6-(3’ -甲基螺[茚_1，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-118)[步驟1]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3’ -甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶使用例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0.066g，0. 194mmol)、3，-甲基螺[茚 _1，4，-哌啶](W02004/028459，0. 043g，
0.213_ol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 091g,90% )。[步驟2]7-芐氨基-6-(3’ -甲基螺[茚_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基_6_(3’ -甲基螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.075g，0. 144mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 049g,69% )。[步驟3]N-[7-芐氨基-6-(3’ -甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-118)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-(3’-甲基螺[茚_1，4’_哌啶]_1’_基羰基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 049g，0. 0825mmol)、甲磺酰胺(0. 039g，0. 413mmol)，與實 施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 037g,79%)oESI-MS m/z 571 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :0. 15—0. 45 (m，3H)，1. 20—1. 37 (m，1H)，
1.90-2. 25 (m, 2H)，2. 40-3. 00 (m, 2H)，3. 42 (s,3H)，4. 15-4. 66 (m, 2H)，4. 85-5. 04 (m, 2H)， 6. 41-6. 58 (m, 1H)，6. 88 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，7. 10-7. 53 (m, 9H)，7. 66-7. 83 (m, 1H)，8. 27 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 72 (br s, 1H).實施例119N-[7_芐氨基-6_(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-119)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶使用螺[茚滿_1，4，-哌啶]鹽酸鹽(W02006/023852,0. 092g，0. 412mmol)代替 4-(2_甲氧基苯基)哌啶，與實施例22的步驟4同樣操作，得到標題化合物(0. 156g,81%)0[步驟2]7-芐氨基_6-(螺[茚滿_1，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲 酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴_6-(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 150g，0. 291mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 090g,64% )。[步驟3]N-[7_芐氨基_6-(螺[茚滿_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-119)使用步驟2中得到的7-芐氨基_6-(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 090g，0. 187mmol)、甲磺酰胺(0. 039mg，0. 412mmol)，與實施例 1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 070g,67% )。ESI-MS m/z :559(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 23-1. 37 (m，2H)，1. 64-1. 90 (m，2H)， 1. 90-2. 14 (m, 2H)，2. 56-3. 06 (m, 4H)，3. 38-3. 49 (m, 3H)，3. 93-4. 28 (m, 2H)，4. 85-5. 01 (m, 2H) ,7. 01-7. 14 (m, 1H)，7. 14-7. 56(m，8H)，7. 73 (br s, 1H) ,8. 25 (s，1H) ,8. 62 (s，1H)， 10. 73(br s,1H).實施例120N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚滿_1，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-120)[步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基_6-(螺[茚滿_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 27g，1. 06mmol)、螺[茚滿_1，4，-哌啶]鹽酸鹽(0. 3g，1. 32mmol)，與實施例1的步 驟2同樣操作，得到標題化合物(0. 29g,64% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基_6-(螺[茚滿_1，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基_6-(螺[茚滿_1，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 29g，0. 68mmol)，與實施例1的步驟3同樣操作，得到標題化 合物(0. 15g,49% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7- (2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿，4，-哌啶]_1，-基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6-(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 15g，0. 33mmol)、鄰甲苯胺(0. 053g，0. 5mmol)，與實施例19的 步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 14g,85% )。[步驟4]7-(2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7- (2-甲基苯基氨基)_6_ (螺[茚滿_1，4’ -哌 啶]-1’ -基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 14g，0. 28mmol)，與實施例19的步驟6同樣操 作，得到標題化合物(0. 12g,90% )。[步驟5][1770]N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚滿_1，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-120)使用步驟4中得到的7-(2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 06g，0. 13mmol)、乙磺酰胺(0. 066g，0. 62mmol)，與 實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 073g，100% )0 [1772]ESI-MS m/z :573 (M+H)+ "H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 46 (t, J = 7.3Ηζ，3Η)， 1. 46-1. 53 (m, 2Η)，1. 57-1. 70 (m, 2Η)，1. 98 (t, J = 7. 3Hz,2H)，2. 43 (s, 3H)，2. 92 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，3. 61 (q, J = 7. 5Hz，2H)，3. 70-4. 06(m，4H)，7. 09-7. 23(m，4H)，7. 29-7. 42 (m, 4H)，8. 35 (s，1H)，8. 35 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 54 (s, 1H).實施例121N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-121)[步驟1]3-乙氧羰基-7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (螺[茚滿_1，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例120的步驟2中得到的7-氯_3_乙氧羰基_6_(螺[茚滿_1，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 08g,0. 18mmol)、4_ 氟-2-甲基苯胺(0. 034g, 0. 27mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 088g,91% )。[步驟2]7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]_1’ _基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (螺[茚滿_1， 4，-哌啶]_1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 088g,0. 17mmol)，與實施例19的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 063g,76% )。[步驟3]N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿_1，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-121)使用步驟2中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿-1，4 ’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 04g，0. 08mmol)、環(huán)丙磺酰胺(0. 049g, 0. 40mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 043g,88% )。ESI-MS m/z 603 (M+H) + ； 1H-NMR (CDCl3, δ) 1. 09-1. 18 (m, 2Η), 1. 45-1. 51 (m, 2H)，1. 49-1. 57(m，2H)，1. 62-1. 73(m，2H)，2. 02(t，J = 7. 1Hz，2H)，2. 41 (s，3H)，2. 94 (t， J = 7. 3Hz，2H)，3. 06-3. 15(m，1H)，3. 74-4. 06(m，4H)，7. 00(td，J = 8. 1，3. OHz，1H)， 7. 09-7. 13 (m, 2H)，7. 18-7. 25 (m, 4H)，8. 26 (s, 1H)，8. 32 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 62 (s, 1H).實施例122N-[7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑 并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-122)[步驟1]3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_ (螺[茚滿_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例120的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6_(螺[茚滿_1，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 10g，0. 23mmol)、2-氟-5-甲基苯胺(0. 043g, 0. 34mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 108g,90% )。[步驟2]7_(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6_(螺[茚滿_1，4’ -哌啶]-1’ _基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_ (螺[茚滿_1， 4，-哌啶]-1’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 108g，0. 21mmol)，與實施例19的步驟6 同樣操作，得到標題化合物(0. 083g,81% )。[步驟3]N-[7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿_1，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-122)使用步驟2中得到的7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(螺[茚滿-1，4 ’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 042g，0. 085mmol)、乙磺酰胺(0. 045g,
0.42mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 041g,82% )。ESI-MS m/z 591 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7.5Hz，3H)，
1.63-1. 77 (m, 4H)，1. 99 (t, J = 7. lHz，2H)，2. 39(s，3H)，2. 92 (t, J = 7. 3Hz，2H)，3. 61 (q, J =7. 5Hz，2H)，3. 68-4. 06(m，4H)，7. 08-7. 25 (m, 7H), 8. 44 (s, 1H) ,8. 45 (s, 1H) ,8. 63 (s, 1H)， 10. 50 (s,1H).實施例123N-[7-芐氨基-6-(3-甲基螺[茚滿_1，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-123)使實施例111的步驟3中得到的N-[7_芐氨基-6-(3_甲基螺[茚_1，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(0. 035g,0. 061mmol)溶解于 乙醇(2.0ml)后，添加10%鈀-碳(0.079g，0. 382mmol)，在室溫下攪拌4小時。用硅藻土 過濾反應液，用氯仿洗滌，將濾液減壓濃縮得到殘渣。向殘渣中添加二異丙醚，并過濾析出 的結晶，得到標題化合物(0. 011g,32% )。ESI-MS m/z 573 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 35 (d, J = 7. 0Hz, 3H), 1. 46-1. 69 (m, 4H)，1. 89-2. 08 (m, 1H)，2. 29-2. 50 (m, 1H)，2. 59-2. 98 (m, 2H)，3. 15-3. 33 (m, 1H)，3. 43 (s,3H)，4. 05-4. 48 (m, 2H)，4. 82-5. 04 (m, 2H)，6. 96-7. 14 (m, 1H)，7. 14-7. 50 (m, 8H)，7. 59-7. 80 (m, 1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 70 (br s, 1H).實施例124N-[7-芐氨基-6-(3-羥基螺[茚滿-1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-124)和N-[7-芐氨基-6-(3-氧代螺[茚滿_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶]甲磺酰胺(化合物a-158)[步驟1]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3-氧代螺[茚滿_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑
127并[l，5_a]嘧啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 184g，0. 544mmol)、1_ 氧代螺[茚滿 _3，4，-哌啶](W02004/028459,0. 160g, 0. 598_ol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 280g,98% )。[步驟2]7-芐氨基-6-(3-氧代螺[茚滿_1，4’ -哌啶]-1’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3_氧代螺[茚滿_1，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 280g，0. 535mmol)，與實施例19的步驟6同樣 操作，得到標題化合物(0. 135g,50% )。[步驟3]N-[7-芐氨基-6-(3-氧代螺[茚滿_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶]甲磺酰胺(化合物a-158)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(3-氧代螺[茚滿_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 135g,0. 273mmol)、甲磺酰胺(0. 129g，1. 36mmol)，與 實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 052g,33% )。[步驟4]N-[7-芐氨基-6-(3-羥基螺[茚滿_1，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶]甲磺酰胺(化合物a-124)將步驟3中得到的N-[7_芐氨基-6-(3-氧代螺[茚滿_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶]甲磺酰胺(0.031g，0.054mmol)溶解于甲醇(l.OmL)，添加硼氫 化鈉(0.008g，0.217mmOl)并攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣用薄層色譜法(氯 仿/甲醇=9/1)純化，由此得到標題化合物(0. 008g,27% )。ESI-MS m/z :575(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 35-2. 05 (m，6H)，2. 32-2. 96 (m，3H)， 3. 71 (s，3H)，3. 88-4. 50 (m, 2H)，4. 82-5. 01 (m, 2H)，7. 04-7. 19 (m, 1H)，7. 19-7. 50 (m, 8H)， 7. 65-7. 89 (m, 1H)，8. 24 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，10. 72 (br s, 1H).實施例125N-[7_芐氨基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-125)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 278g，0. 808mmol)、參考例1中得到的2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]鹽酸鹽(0. 200g, 0. 889mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 372g,89% )。[步驟2]7-芐氨基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6- (2H-螺[苯并呋喃3，4’-哌啶]_1’-基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 370g，0. 714mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作，得到標題 化合物(0. 217g，63% )。[步驟3]N-[7_芐氨基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-125)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 105g，0. 217mmol)、甲磺酰胺(0. 103g，1. 09mmol)，與 實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 058g,47% )。ESI-MS m/z :561(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) 1. 59-1. 89 (m, 4H), 2. 36-3. 15 (m, 2H)，3. 42 (s,3H)，3. 63-4. 17 (m, 2H)，4. 30 (s, 2H)，4. 81-5. 08 (m, 2H)，6. 74-6. 98 (m, 2H)， 6. 98-7. 55 (m, 7H)，7. 62-7. 87 (m, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 62 (s, 1H)，10. 70 (br s, 1H).實施例126N-[7_芐氨基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-126)使用實施例125的步驟2中得到的7-芐氨基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1’ -基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 105g，0. 217mmol)、環(huán)丙磺酰胺 (0. 131g，1. 09mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 059g,47% )。ESI-MS m/z :587(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) 03-1. 19 (m，2H)，1. 41-1. 51 (m，2H)， 1. 60-1. 93 (m, 4H)，2. 34-2. 95 (m, 2H)，2. 98-3. 17 (m, 1H)，3. 47-4. 09 (m, 2H)，4. 29 (s,2H)， 4. 84-5. 01 (m, 2H)，6. 77-6. 86 (m, 1H)，6. 86-6. 99 (m, 1H) ,7. 01-7. 11 (m, 1H)，7. 11-7. 23 (m, 1H)，7. 23-7. 50 (m, 5H)，7. 67-7. 85 (m, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 66 (br s, 1H).實施例127N-[7_芐氨基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-127)使用實施例125的步驟2中得到的7-芐氨基-6_(2H_螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 055g,0. 114mmol)、乙磺酰胺(0. 062g,
0.569mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 026g,47% )。ESI-MS m/z 575 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 44(t, J = 7. 2Hz, 3H),
1.62-1. 91 (m，4H) , 2. 37-3. 07 (m, 2H) ,3. 60 (q, J = 7. 2Hz，2H) ,3. 73-4. 18(m，2H)， 4. 29 (s, 2H)，4. 83-5. 02 (m, 2H)，6. 77-6. 86 (m, 1H)，6. 86-6. 98 (m, 1H)，6. 99-7. 12 (m, 1H) ,7. 12-7. 24 (m, 1H)，7. 24-7. 51 (m，5H)，7. 66-7. 86 (m, 1H) ,8. 21 (s, 1H)，8. 59 (s，1H)， 10. 57(br s,1H).實施例128N-[7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_(2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-128)[步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基-6-(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲酸(0. 5g，1.99mmol)、2H-螺[苯并呋喃 _3，4，-哌啶]鹽酸鹽(0. 54g，2. 39mmol)，與實施 例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(0. 49g,59% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1 ’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 5g，l. 18mmol)，與實施例1的步驟3同樣操作， 得到標題化合物(0. 48g,93% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6- (2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]_1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 24g，0. 54mmol)、2-氟-5-甲基苯胺(0. lg， 0. 82mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 25g,88% )。[步驟4]7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]_1，-基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟-5-甲基苯基氨基)_6_(2H-螺[苯 并呋喃_3，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 25g，0.47mmol)，與實施例19 的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 19g,81%)0[步驟5]N-[7_(2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-128)使用步驟4中得到的7_(2_氟-5-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 095g,0. 19mmol)、環(huán)丙磺酰胺(0. 12g，
0.95mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 076g,66% )。ESI-MS m/z :605 (M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) 10-1. 18 (m，2H)，1. 47-1. 50 (m，2H)，
1.68-1. 76 (m, 4H)，2. 39 (s,3H)，2. 72-2. 77 (m, 2H)，3. 06-3. 16 (m, 1H)，3. 79-3. 86 (m, 2H)， 4. 32 (s, 2H)，6. 80-7. 23 (m, 7H)，8. 41-8. 45 (m, 2H)，8. 65 (s, 1H)，10. 57 (s, 1H).實施例129N-[7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(2H-螺[苯并呋喃-3，4’-哌啶]-1’-基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-129)[步驟1]7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例128的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6_ (2H-螺[苯并呋 喃_3，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 24g，0. 54mmol)、2，5-二甲基苯胺 (0. 098g，0. 81mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 25g,86% )。[步驟2][1861]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(2H-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基-6_(2H-螺[苯并 呋喃-3，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 24g，0.46mmol)，與實施例19的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 13g,58%)0[步驟3]N-[7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(2H-螺[苯并呋喃-3，4’-哌啶]-1’-基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-129)使用步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 065g,0. 13mmol)、乙磺酰胺(0. 068g,
0.65mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 033g,43% )。ESI-MS m/z 589 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 4Hz, 3H),
1.63-1. 72 (m, 4H)，2. 38 (s,6H)，2. 55-2. 70 (m, 2H) ,3. 61 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 62-3. 80 (m, 2H)，4. 27 (s,2H)，6. 80-7. 30 (m, 7H)，8. 35 (br s，1H)，8. 38 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 52 (s, 1H).實施例130N-[7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(2H-螺[苯并呋喃-3，4’-哌啶]-1’-基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-130)使用實施例129的步驟2中得到的7- (2，5_ 二甲基苯基氨基)_6_ (2H-螺[苯并呋 喃-3，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.065g，0. 13mmol)、環(huán)丙磺 酰胺(0. 079g，0. 65mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 043g，55% )0ESI-MS m/z 601 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 11-1. 16 (m，2H)，1. 47-1. 50 (m，2H)， 1. 64-1. 70 (m, 4H)，2. 37 (s,6H)，2. 50-2. 80 (m, 2H)，3. 06-3. 16 (m, 1H)，3. 58-3. 86 (m, 2H)， 4. 27 (s, 2H)，6. 75-7. 23 (m, 7H)，8. 35 (s, 1H)，8. 38 (s, 1H)，8. 64 (s, 1H)，10. 61 (s，1H).實施例131N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ _基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺[步驟1]3-溴-7-(2-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ -基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例24的步驟2中得到的3-溴_7_ (2_甲基苯基氨基)-吡唑并[1，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 2g，0. 58mmol)、2H-螺[苯并呋喃 _3，4，_ 哌啶]鹽酸鹽(0. 15g，0. 69mmol), 與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 28g,93% )。[步驟2]7_(2_甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-溴-7-(2_甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌 啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 27g，0. 52mmol)，與實施例1的步驟5同樣操作， 得到標題化合物(0. 14g,56% )。[1879][步驟3]N-[7-(2-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ _基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-131)使用步驟2中得到的7_(2_甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 07g,0. 14mmol)、乙磺酰胺(0. 076g,
0.72mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 04g，50% )0ESI-MS m/z 575 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 46 (t, J = 7. 5Hz, 3H),
1.66-1. 72 (m, 4H)，2. 43 (s, 3H)，2. 54-2. 86 (m, 2H) ,3. 61 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 71-3. 85 (m, 2H) ,4. 31 (s，2H) ,6. 82 (d, J = 8. 1Hz, 1H) ,6. 90-6. 95 (m, 1H) , 7. 05-7. 09 (m, 1H)， 7. 15-7. 43 (m, 5H)，8. 34 (s, 1H)，8. 37 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 51 (s，1H).實施例132N-[7-(3-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ _基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-132)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(3-甲基苯基氨基)-6-(2H-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例128的步驟2中得到的7-氯_3_乙氧羰基-6_(2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 2g，0.45mmol)、間甲苯胺(0. 073g, 0. 68mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 21g,92% )。[步驟2]7_(3_甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(3_甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋 喃-3，4’-哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 21g，0.41mmol)，與實施例19的步 驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 15g,75%)0[步驟3]N-[7-(3-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ _基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-132)使用步驟2中得到的7_(3_甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 75g，0. 16mmol)、乙磺酰胺(0. 082g,
0.78mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 057g,66% )。ESI-MS m/z 575 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 6Hz, 3H),
1.60-1. 70 (m, 4H)，2. 45 (s, 3H)，2. 54-2. 86 (m, 2H) ,3. 61 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 65-3. 69 (m, 2H) ,4. 25(s，2H) ,6. 81 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ,6. 87-6. 93 (m, 1H) , 7. 01-7. 04 (m, 1H)， 7. 11-7. 23(m，4H)，7. 39 (t，J = 7. 6Hz, 1H) ,8. 46 (s, 1H) ,8. 59 (s，1H) ,8. 61 (s，1H)， 10. 49 (s,1H).實施例133N-[7_(2-氟-3-甲基苯基氨基)_6_(2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-133)[1897][步驟1]3-乙氧羰基-7-(2-氟-3-甲基苯基氨基)_6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例128的步驟2中得到的7-氯_3_乙氧羰基-6_(2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]_1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 2g，0.45mmol)、2-氟-3-甲基苯胺 (0. 085g，0. 68mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 2g,85% )。[步驟2]7-(2-氟-3-甲基苯基氨基)-6-(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ -基羰基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟-3-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯 并呋喃_3，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 2g，0. 38mmol)，與實施例19 的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 15g,77%)0[步驟3]N-[7_(2-氟-3-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ -基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-133)使用步驟2中得到的7_(2_氟-3-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 07g,0. 14mmol)、乙磺酰胺(0. 074g,
0.7mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 044g，53% )0ESI-MS m/z 593 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 8 ) :1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H),
1.67-1. 76 (m, 4H)，2. 41 (d, J = 1. 8Hz,3H)，2. 61-2. 88 (m, 2H)，3. 61 (q, J = 7. 5Hz,2H)， 3. 71-3. 88 (m，2H)，4. 31 (s，2H)，6. 81-7. 25(m，7H)，8. 43 (s，1H)，8. 46 (s, 1H) ,8. 64 (s，1H)， 10. 47 (s,1H).實施例134N-[7_芐氨基-6_(6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1 ’ _基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-134)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6-(6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸 (0. 193g，0. 556mmol)、參考例4中得到的6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]鹽酸鹽 (0. 150g，0. 616mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 232g,77% )。[步驟2]7-芐氨基-6-(6_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1 ’ -基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6-(6_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 220g，0.410mmol)，與實施例1的步驟5同樣操 作，得到標題化合物(0. 165g,80% )。[步驟3]N-[7_芐氨基-6-(6_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1 ’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-134)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]-1’-基 羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 075g，0. 149mmol)、甲磺酰胺(0. 070g，0. 745mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 041g,47% )。ESI-MS m/z :578(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 58-1. 96 (m, 4H), 2. 11-2. 45 (m, 2H)，3. 42 (s,3H)，3. 63-4. 14 (m, 2H)，4. 33 (s,2H)，4. 86-5. 02 (m, 2H)，6. 49-6. 69 (m, 2H)， 6. 89-7. 03 (m, 1H)，7. 22-7. 50 (m, 5H)，7. 68-7. 90 (m, 1H) ,8. 21 (s, 1H) , 8. 58 (s, 1H)， 10. 70(br s,1H).實施例135^[6-(6-氟_211-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)-7-(3-甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-135)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(3_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用實施例21的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸甲酯(3.00g，10.6mmol)、間甲苯胺(1. 70g，1. 73mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作， 得到標題化合物(3. 51g,94% )。[步驟2]3-乙氧羰基-7-(3_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(3_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸甲酯(3. 51g，9. 90mmol)代替7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶-6-甲 酸甲酯，與實施例21的步驟4同樣操作，得到標題化合物(2. 66g,79% )。[步驟3]3-乙氧羰基-6- (6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)_7_ (3_甲 基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-(3_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 130g,0. 382mmol)、6-氟-2H-螺[苯并呋喃 _3，4，-哌啶]鹽酸鹽(0. 087g, 0. 420mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 130g,64% )。[步驟4] 6- (6-氟-2H-螺[苯并呋喃-3，4，-哌啶]-1，-基羰基)_7_ (3_甲基苯基氨基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-6- (6-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)-7-(3-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 130g，0. 246mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 070g,57% )。[步驟5]絲命氟普螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)-7-(3-甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-135)使用步驟4中得到的6- (6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1 ’ -基羰 基)-7-(3_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.070g，0. 140mmol)、乙磺酰胺 (0. 076g，0. 699mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 040g,48% )。[1936]ESI-MS m/z 593 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 56-1. 69 (m，4H) , 2. 44(s，3H) ,2. 50-2. 97 (m, 2H) , 3. 42-3. 93 (m, 4H) , 4. 30(s，2H)， 6. 46-6. 68 (m, 2H)，6. 85-6. 99 (m, 1H)，7. 06-7. 30 (m, 3H)，7. 31-7. 46 (m, 1H)，8. 46 (s, 1H)， 8. 55-8. 66 (m, 2H)，10. 49 (br s, 1H).實施例136N- [7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-136)[步驟1]3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例90的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟_5_甲基苯基氨基)吡 唑并[l，5-a]嘧啶-6-甲酸(0. 130g,0. 363mmol)、6_ 氟-2H-螺[苯并呋喃 _3，4’_ 哌啶] 鹽酸鹽(0. 082g，0. 399mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 148g， 74% )。[步驟2]7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(6-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺 [苯并呋喃_3，4’ -哌啶]-1-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 145g，0. 265mmol)，與實施 例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 109g,76%)o[步驟3]N- [7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-136)使用步驟2中得到的7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- (6-氟_2H_螺[苯并呋 喃-3，4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 109g，0. 210mmol)、乙磺 酰胺(0. 114g，1. 05mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 061g,48% )。ESI-MS m/z 611 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 61-1. 88 (m, 4H)，2. 38 (s, 3H)，2. 54-2. 90 (m, 2H)，3. 60 (q, J = 7. 3Hz,2H)，3. 70-3. 99 (m, 2H)，4. 37 (s,2H)，6. 47-6. 69 (m, 2H)，6. 91-7. 04 (m, 1H)，7. 10-7. 25 (m, 3H)，8. 43 (s,2H)， 8. 65 (s, 1H)，10. 47 (br s, 1H).實施例137N-[7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-137)[步驟1]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6-(6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，_哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例88的步驟2中得到的7_(2，5_ 二甲基苯基氨基)_3_乙氧羰基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-6-甲酸(0. 123g，0. 347mmol)，與 6-氟-2H-螺[苯并呋喃 _3，4，-哌啶] 鹽酸鹽(0.079g，0. 382mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 142g，76% )。[步驟2]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-6-(6-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-(2，5- 二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基_6_(6_氟_2H_螺 [苯并呋喃_3，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 142g，0. 261mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 115g，85% )。[步驟3]N-[7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-137)使用步驟2中得到的7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 100g,0. 194mmol)、乙磺酰胺 (0. 105g，0. 969mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 031g,27% )。ESI-MS m/z 607 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 54-1. 76 (m, 4H)，2. 37 (s,6H)，2. 46-2. 89 (m, 2H)，3. 52-3. 94 (m, 4H)，4. 24-4. 39 (m, 2H)，
6.45-6. 71 (m, 2H)，6. 86-7. 23 (m, 3H)，7. 24-7. 34 (m, 1H)，8. 30-8. 44 (m, 2H)，8. 63 (s, 1H)， 10. 53 (br s, 1H)實施例138N-[7- (2，5- 二甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-138)使用環(huán)丙磺酰胺(0. 052g，0. 349mmol)代替乙磺酰胺，與實施例137步驟3同樣操 作，得到標題化合物(0. 030g, 55% )。ESI-MS m/z :619(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) 08-1. 19 (m，2H)，1. 44-1. 54 (m，2H)， 1. 55-1. 80 (m, 4H)，2. 37 (s,6H)，2. 45-2. 89 (m, 2H)，3. 00-3. 19 (m, 1H)，3. 53-3. 94 (m, 2H)， 4. 31 (s，2H)，6. 44-6. 67(m，2H)，6. 85-7. 01 (m, 1H) ,7. 04-7. 11 (m, 1H)，7. 11-7. 20 (m, 1H)，
7.21-7. 35 (m, 1H) ,8. 31-8. 46(m，2H)，8. 62 (s, 1H)，10. 62 (br s,lH).實施例139N- [7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基]乙磺酰胺(化合物a-139)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用實施例21的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸甲酯(2. 80g,9. 87mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(1. 85g，14. 8mmol)，與實施例1的步驟4 同樣操作，得到標題化合物(3. 69g，100% ) [步驟2]3-乙氧羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基7_(4_氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-6-甲酸甲酯(3. 69g，9. 87mmol)，與實施例21的步驟4同樣操作，得到標題化合物 (2. 70g,76% )。[1973][步驟3]3-乙氧羰基-7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 130g，0. 363mmol)、6-氟-2H-螺[苯并呋喃 _3，4，_ 哌啶]鹽酸鹽(0. 082g,
0.399mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 150g,75% )。[步驟4]7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(6-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]_1’_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7- (4-氟_2_甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺 [苯并呋喃-3，4’ -哌啶]-1 ‘_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 148g，0. 271mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 115g,82%)0[步驟5]N- [7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)乙磺酰胺(化合物a-139)使用步驟4中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (6-氟_2H_螺[苯并呋 喃-3，4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 110g，0. 212mmol)、乙磺 酰胺(0. 115g，1. 06mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 065g,50% )。ESI-MS m/z 611 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 45 (t, J = 7. 3Hz, 3H),
1.63-1. 77 (m, 4H)，2. 41 (s, 3H)，2. 60-2. 89 (m, 2H)，3. 60 (q, J = 7. 3Hz,2H)，3. 75-3. 98 (m, 2H)，4. 39 (s,2H)，6. 50-6. 58 (m, 1H)，6. 58-6. 69 (m, 1H)，6. 93-7. 04 (m, 2H)，7. 06-7. 16 (m, 1H)，7. 16-7. 24 (m, 1H)，8. 23-8. 38 (m, 2H)，8. 61 (s，1H)，10. 49 (br s, 1H).實施例140N- [7- (3-氟-4-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基]乙磺酰胺(化合物a-140)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(3-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用實施例21的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸甲酯(3. 00g, 10. 6mmol)和3-氟-4-甲基苯胺(1. 43mL, 12. 7mmol)，與實施例1的步驟4 同樣操作，得到標題化合物(3. 67g,94% )。[步驟2]3-乙氧羰基-7-(3_氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基7_(3_氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a] 嘧啶-6-甲酸甲酯(2. 80g，7. 52mmol)，與實施例21的步驟4同樣操作，得到標題化合物 (1. 65g,61% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7- (3-氟-4-甲基苯基氨基)-6- (6-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用步驟2中得到的3-乙氧羰基-7- (3-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸(0. 130g，0. 363mmol)、6-氟-2H-螺[苯并呋喃 _3，4，_ 哌啶]鹽酸鹽(0. 082g,
0.399mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 191g,96% )。[步驟4]7-(3-氟-4-甲基苯基氨基)-6-(6-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7- (3-氟_4_甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺 [苯并呋喃-3，4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 185g，0. 338mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 145g,83% )。[步驟5]N- [7- (3-氟-4-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)乙磺酰胺(化合物a-140)使用步驟4中得到的7- (3-氟-4-甲基苯基氨基)-6- (6-氟_2H_螺[苯并呋 喃-3，4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 140g，0. 269mmol)、乙磺 酰胺(0. 146g，1. 35mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 102g,82% )。ESI-MS m/z 611 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 44(t, J = 7. 3Hz, 3H),
1.54-1. 87 (m, 4H)，2. 35 (s, 3H)，2. 56-3. 18 (m, 2H)，3. 58 (q, J = 7. 3Hz,2H)，3. 68-4. 03 (m, 2H) ,4. 38(s,2H) ,6. 54 (dd, J = 9. 0,2. 2Hz, 1H) ,6. 62(td, J = 9. 0,2. 2Hz, 1H), 6. 91-7. 13 (m, 3H)，7. 20-7. 39 (m, 1H)，8. 38 (s, 1H)，8. 56 (s, 1H)，8. 65 (br s，1H)，10. 42 (s, 1H).實施例141N- [7- (3-氟-4-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)))環(huán)丙磺酰胺(化合物a-141)使用實施例140的步驟4中得到的7- (3-氟_4_甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺 [苯并呋喃_3，4’-哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 113g，0. 218mmol)、 環(huán)丙磺酰胺(0. 131g，1. 09mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 089g， 66% )。ESI-MS m/z :623(M+H)+ ；1H-NMR(DMS0-d6, 8) 1. 04-1. 22 (m, 2H), 1. 39-1. 53 (m, 2H)，1. 62-1. 77 (m, 4H)，2. 35 (s,3H)，2. 46-2. 92 (m, 2H)，3. 02-3. 20 (m, 1H)，3. 53-3. 98 (m, 2H)，4. 33 (s,2H)，6. 46-6. 69 (m, 2H)，6. 86-7. 01 (m, 1H)，7. 04-7. 33 (m, 3H)，8. 41 (s, 1H)， 8. 50-8. 54 (m, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 58 (br s, 1H).實施例142N- [7- (2-氯-5-甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-142)[步驟1]7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6-(6-氟-2H-螺[苯并呋喃-3，4，-哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例66的步驟2中得到的7-(2-氯_5_甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(0. 130g，0. 347mmol)、6_ 氟-2H-螺[苯并呋喃 _3，4，-哌啶] 鹽酸鹽(0. 079g，0. 382mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 195g，100% )。[步驟2]7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(6-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]-1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7- (2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6- (6_氟_2H_螺 [苯并呋喃-3，4，-哌啶]-1’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 200g，0. 355mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 146g,77%)0[步驟3]N- [7- (2-氯-5-甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-142)使用步驟2中得到的7- (2-氯-5-甲基苯基氨基)-6- (6-氟_2H_螺[苯并呋 喃-3，4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 140g，0. 262mmol)、乙磺 酰胺(0. 142g，1. 31mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 071g,43% )。ESI-MS m/z 628 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 46 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 54-1. 69 (m, 4H)，2. 37 (s,3H)，2. 46-2. 87 (m, 2H)，3. 49-3. 97 (m, 4H)，4. 30 (s, 2H)， 6. 51-6. 68 (m, 2H)，6. 87-6. 98 (m, 1H)，7. 09-7. 28 (m, 2H)，7. 41-7. 52 (m, 1H)，8. 45-8. 60 (m, 2H)，8. 64 (s, 1H)，10. 46 (br s, 1H).實施例143N- [7- (2-氯-5-甲基苯基氨基)-6- (6_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-143)使用實施例142的步驟2中得到的7- (2-氯_5_甲基苯基氨基)_6_ (6_氟_2H_螺 [苯并呋喃-3，4’-哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 160g，0. 282mmol)、 環(huán)丙磺酰胺(0. 170g，1. 41mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 087g， 48% )。ESI-MS m/z :640(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 03-1. 24 (m, 2H), 1. 41-1. 77 (m, 6H)，2. 36 (s,3H)，2. 48-2. 94 (m, 2H)，3. 01-3. 21 (m, 1H)，3. 36-3. 99 (m, 2H)，4. 31 (s,2H)， 6. 42-6. 68 (m, 2H)，6. 84-6. 99 (m, 1H)，7. 12-7. 20 (m, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 41-7. 53 (m, 1H)，8. 35-8. 75 (m, 3H)，10. 56 (br s, 1H).實施例144絲命氟普螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]-1’ _基羰基)_7_(4_甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-144)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸甲酯使用實施例21的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基吡唑并[1，5_a]嘧啶_6_甲 酸甲酯(0. 400g, 1. 51mmol)和4-甲基苯胺(0. 242g，2. 26mmol)，與實施例1的步驟4同樣 操作，得到標題化合物(0. 191g,35% )。[步驟2]3-乙氧羰基-7-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(4_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-6-甲酸甲酯(0. 110g，0. 311mmol)，與實施例21的步驟4同樣操作，得到標題化合物 (0. 060g,32% )。[步驟3]3-乙氧羰基-6- (6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)_7_ (4_甲 基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-(4_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 060g，0. 176mmol)、6-氟-2H-螺[苯并呋喃 _3，4’_ 哌啶]鹽酸鹽(0. 040mg,
0.194mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 083g,89% )。[步驟4]6-(6-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]_1，-基羰基)-7_(4_甲基苯基氨基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-6- (6-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)-7-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.080g，0. 151mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 031g,41% )。[步驟5]^[6-(6_氟普螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]-1，_基羰基)_7_(4_甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-144)使用步驟4中得到的6- (6-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1 ’ -基羰 基)-7-(4_甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.031g，0.062mmol)、乙磺酰胺 (0. 034g，0. 309mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 022g,60% )。ESI-MS m/z 593 (M+H)+ ^H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 45 (t, J = 7. 3Hz, 3H),
1.55-1. 82 (m, 4H)，2. 43 (s,3H)，2. 56-3. 13 (m, 2H)，3. 46-3. 91 (m, 4H)，4. 30 (s, 2H)， 6. 45-6. 56 (m, 1H)，6. 56-6. 70 (m, 1H)，6. 86-7. 00 (m, 1H)，7. 16-7. 35 (m, 4H)，8. 40 (s, 1H)， 8. 51-8. 66 (m, 2H)，10. 49 (br s, 1H).實施例145N-[7-芐氨基-6-(7-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-145)[步驟1]3-乙氧羰基-6-(7_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)_7_羥基 吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 416g，1. 66mmol)、參考例5中得到的7-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]鹽酸鹽 (0. 500g, 1. 99mmol)，與實施例19的步驟3同樣操作，得到標題化合物(0. 570g,79% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(7_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6- (7-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1’ -基羰基)-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 570g，1.30mmOl)，與實施例1的步驟3 同樣操作，得到標題化合物(0. 510g,72% )。
140[2047][步驟3]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(7-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’_哌 啶]-1，_ 基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 250g，0. 546mmol)、芐胺(0. 150mL, 1. 37mmol), 與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 091g,31% )。[步驟4]7-芐氨基-6-(7_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]_1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.090g，0. 170mmol)，與實施例19的步驟 6同樣操作，得到標題化合物(0. 075g,88% )。[步驟5]N-[7-芐氨基-6-(7-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-145)使用步驟4中得到的7-芐氨基-6- (7-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’-哌啶]_1 ’-基 羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 075g，0. 746mmol)、甲磺酰胺(0. 071g，0. 749mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0.026g，30% )。ESI-MS m/z :579(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8) 1. 61-1. 91 (m, 4H), 2. 47-3. 01 (m, 2H)，3. 41 (s,3H)，3. 69-4. 11 (m, 2H)，4. 38 (s,2H)，4. 84-5. 01 (m, 2H)，6. 75-7. 03 (m, 3H)， 7. 19-7. 50 (m, 5H)，7. 71-7. 87 (m, 1H)，8. 22 (s, 1H)，8. 60 (s, 1H)，10. 68 (br s，1H) 實施例146N- [7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_ (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-146)[步驟1]3-乙氧羰基-7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例145的步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基_6_(7_氟_2H_螺[苯并 呋喃 _3，4，_ 哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 250g，0. 546mmol)、2_ 氟-5-甲 基苯基胺(0. 150mL, 1. 37mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 155g， 52% )。[步驟2]7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(7-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-(2_氟-5-甲基苯基胺)-6_(7_氟_2H_螺 [苯并呋喃_3，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 155g,0. 283mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 130g,88% )。[步驟3]N- [7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-146)使用步驟2中得到的7- (2-氟-5-甲基苯基氨基)_6_ (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 130g，0. 251mmol)、環(huán)丙磺酰胺 (0. 155g，0. 125mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 066g,42% )。ESI-MS m/z :623 (M+H)+；屯-WR(CDCl3, δ ) :1. 08-1. 22 (m，2Η)，1. 43-1. 55 (m，2Η)， 1. 64-1. 82 (m, 4H)，2. 32-2. 46 (m, 3H)，2. 55-2. 97 (m, 2H)，3. 03-3. 22 (m, 1H)，3. 71-4. 01 (m, 2H)，4. 43 (s，2H)，6. 79-7. 04 (m, 3H)，7. 09-7. 34 (m, 3H)，8. 37-8. 51 (m, 2H)，8. 67 (s, 1H)， 10. 57 (br s, 1H).實施例147N- [7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (7-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-147)[步驟1]7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6-(7-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例145的步驟2中得到的7_氯_3_乙氧羰基_6-(7_氟_2H_螺[苯并 呋喃 _3，4’-哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 145g，0. 318mmol)、2，5-二甲基 苯基胺(0. 046mL，0. 372mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 105g, 61% )。[步驟2]7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-(2，5-二甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基_6_ (7_氟_2H_螺 [苯并呋喃_3，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.095g，0. 175mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 063g，70% )。[步驟3]N- [7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-147)使用步驟2中得到的7- (2，5- 二甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.063g，0. 122mmol)、乙磺酰胺 (0. 066g，0. 610mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 049g,66% )。ESI-MS m/z 607 (M+H)+ ； 1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 45 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 52-1. 77 (m，4H) , 2. 37(s，6H) ,2. 43-2. 89 (m, 2H) , 3. 45-3. 87 (m, 4H) , 4. 37(s，2H)， 6. 74-7. 32 (m, 6H)，8. 33-8. 43 (m, 2H)，8. 62 (s, 1H)，10. 50 (br s, 1H).實施例148N- [7- (4-氟-2-甲基苯基氨 基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-148)[步驟1]3-乙氧羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(7-氟-2H-螺[苯并呋喃-3，4，-哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶[2085]使用實施例145的步驟2中得到的7-氯_3_乙氧羰基_6_ (7_氟_2H_螺[苯并呋 喃-3，4’-哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 145g，0. 318mmol)、4-氟-2-甲基 苯基胺(0. 041mL，0. 372mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 095g， 54% )。[步驟2]7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(7-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺 [苯并呋喃-3，4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 105g，0. 192mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 079g,79%)o[步驟3]N- [7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-148) 使用步驟2中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (7_氟_2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 079g，0. 152mmol)、環(huán)丙磺酰胺 (0. 092g，0. 760mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 051g,64% )。ESI-MS m/z :623(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 08-1. 20 (m，2H)，1. 40-1. 53 (m，2H)， 1. 66-1. 85 (m, 4H)，2. 41 (s,3H)，2. 53-2. 91 (m, 2H)，3. 02-3. 18 (m, 1H)，3. 70-4. 08 (m, 2H)， 4. 46 (s, 2H)，6. 83-7. 24 (m, 6H)，8. 30 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 58 (br s, 1H).實施例149N- [7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (4_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-149)[步驟1]3-乙氧羰基-6-(4_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)_7_羥基 吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 430g, 1. 71mmol)、參考例2中得到的4-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’_哌啶]鹽酸鹽 (0. 500g，2. 05mmol)，與實施例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(0. 260g,35% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(4-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1_基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6- (4-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌 啶]-1’ -基羰基)-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 260g，0. 591mmol)，與實施例1的步驟 3同樣操作，得到標題化合物(0. 175g,65% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (4_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’-哌 啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(4_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’_哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 171g，0. 372mmol)、4-氟-2-甲基苯胺(0. 050mL,0.446mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 035g，17% )。[步驟4]7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-氟-211-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (4_氟_2H_螺 [苯并呋喃-3，4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.035g，0.064mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0.025g，72% )。[步驟5]N- [7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (4_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-149)使用步驟4中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-6- (4_氟_2H_螺[苯并呋喃_3， 4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.025g，0.048mmol)、乙磺酰胺 (0. 026g，0. 241mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 008g,27% )。ESI-MS m/z 611 (M+H)+ ；'H-NMR (CDC13, 6 ) 1. 44(t, J = 7.3Hz，3H)，
1.59-1. 88 (m, 2H)，1. 95-2. 21 (m, 2H)，2. 41 (s, 3H)，2. 51-3. 01 (m, 2H)，3. 61 (q, J = 7. 3Hz, 2H)，3. 79-4. 14 (m, 2H)，4. 41 (s，2H)，6. 52-6. 71 (m, 2H)，6. 93-7. 25 (m, 4H)，8. 22-8. 39 (m, 2H)，8. 61 (s，1H)，10. 49 (br s, 1H).實施例150^[6-(5-氟_211-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)-7_(2_甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-150)[步驟1]3-乙氧羰基-6-(5_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)_7_羥基 吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶_6_甲 酸(0. 416g，1. 66mmol)、參考例3中得到的5-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]鹽酸鹽 (0. 500g, 1. 99mmol)，與實施例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(0. 470g,54% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(5_氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，_哌啶]_1，_基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-6- (5-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌 啶]-1’ -基羰基)-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.470g，1.07mmOl)，與實施例1的步驟3 同樣操作，得到標題化合物(0. 489g，100% )。[步驟3]3-乙氧羰基-6- (5-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)_7_ (2_甲 基苯基氨基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(5_氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4’_哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 260g，0. 569mmol)、2-甲基苯胺(0. 091mL, 0. 853mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 151g,50% )。[步驟4][2123]6- (5-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)(2_甲基苯基氨基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-6- (5-氟_2H_螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌 啶]-1’-基羰基)-7-(2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 145g，0. 274mmol)，與實 施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 123g,89% )。[步驟5]^[6-(5_氟普螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)-7-(2-甲基苯基氨 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-150)使用步驟4中得到的6- (5-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4 ’ -哌啶]_1 ’ -基羰 基)-7-(2_甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 122g，0. 243mmol)、乙磺酰胺 (0. 133g，1. 23mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 121g,84% )。ESI-MS m/z :593(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 37-1. 54 (m，3H)，1. 58-1. 91 (m，4H)， 2. 35-2. 48 (m, 3H)，2. 59-3. 04 (m, 2H)，3. 44-3. 87 (m, 4H)，4. 24-4. 40 (m, 2H)，6. 63-6. 96 (m, 3H)，7. 15-7. 52 (m, 4H)，8. 27-8. 54 (m, 2H)，8. 57-8. 69 (m, 1H)，10. 21-10. 74 (m, 1H).實施例151N-[7_芐氨基-6_(3-氧代-3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-151)[步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基-6- (3-氧代_3H_螺[異苯并呋喃_1，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 436g，1. 74mmol)、3_氧代-3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌啶]鹽酸鹽(Journal of Organic Chemistry，1976 年、第 15 卷、2628 頁，0. 500g，2. 09mmol)，與實施例 1 的步驟 2 同 樣操作，得到標題化合物(0. 680g,89% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(3-氧代_3H_螺[異苯并呋喃_1，4，-哌啶]_1，-基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶、使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基-6-(3_氧代-3H-螺[異苯并呋喃-1， 4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 350g，0.803mmol)，與實施例1的步驟3 同樣操作，得到標題化合物(0. 166g,45% )。[步驟3]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6- (3-氧代_3H_螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6-(3_氧代_3H_螺[異苯并呋喃_1， 4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 160g，0.352mmol)、芐胺(0. 100mL, 0. 881mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 142g,76% )。[步驟4]7-芐氨基-6-(3_氧代-3H-螺[異苯并呋喃_1，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸[2142]使用步驟3中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(3_氧代_3H_螺[異苯并呋 喃_1，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 140g，0. 266mmol)，與實施例19的 步驟6進行同樣的操作后，用lmol/L鹽酸加熱回流2小時，，由此得到標題化合物(0. 120g, 90% )。[步驟5]N-[7_芐氨基-6-(3_氧代-3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-151)使用步驟4中得到的7-芐氨基-6- (3-氧代_3H_螺[異苯并呋喃_1，4 ’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 100g，0. 201mmol)、甲磺酰胺(0. 096g,
1.Olmmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 099g,85% )。ESI-MS m/z :575 (M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 66-1. 86 (m，2H)，1. 90-2. 16(m，2H)，
2.92-3. 26 (m, 2H)，3. 33-3. 50 (m, 3H)，3. 83-4. 67 (m, 2H)，4. 81-5. 02 (m, 2H)，7. 19-7. 52 (m, 6H)，7. 52-7. 65 (m, 1H)，7. 65-7. 87 (m, 2H)，7. 87-7. 99 (m, 1H)，8. 25 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)， 10. 69(br s,1H).實施例152N-[7_芐氨基-6_(3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-152)[步驟1]7-芐氨基-3-溴-6_(3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶使用實施例22的步驟3中得到的7-芐氨基-3-溴吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 754g，2. 18mmol)、3H_ 螺[異苯并呋喃 _1，4，-哌啶]鹽酸鹽(Journal of Organic Chemistry, 1976年、第15卷、2628頁，0. 491g，0. 218mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作， 得到標題化合物(0. 484g,94% )。[步驟2]7-芐氨基-6_(3H-螺[異苯并呋喃_1，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-溴-6_(3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.480g，0.923mmol)，與實施例1的步驟5同樣操 作，得到標題化合物(0. 270g,56% )。[步驟3]N-[7_芐氨基-6_(3H-螺[異苯并呋喃_1，4，-哌啶]_1，_基羰基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-152)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌啶]_1’ -基 羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 130g，0. 269mmol)、甲磺酰胺(0. 127g, 1. 34mmol), 與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 050g,33% )。ESI-MS m/z :561(M+H)+ ；1H-NMR (CDC13, 8 ) 1. 64-2. 00 (m, 4H), 3. 03-3. 32 (m, 2H)，3. 45 (s,3H)，3. 85-4. 56 (m, 2H)，4. 90-4. 98 (m, 2H)，5. 13 (s,2H)，6. 95-7. 16 (m, 1H)， 7. 16-7. 57 (m, 8H)，7. 56-7. 81 (m, 1H)，8. 28 (s, 1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 76 (br s, 1H).[2159]實施例153^[7-芐氨基-6_(2!1-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4’ -哌啶]_1’ _基羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-153)[步驟1]7-芐氨基-3-乙氧羰基-6-(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4，-哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 28g，0. 82mmol)、2H-螺[2，3-二氫苯并[b]噻吩-3，4，-哌啶](US6013652，
0.24g，0. 99mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 30g,70% )。 [2164][步驟2]7-芐氨基-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4’_哌啶]_1’_基羰基)吡唑 并[l，5_a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻 吩-3，4’ -哌啶]-1’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 302g，0. 57mmol)，與實施例19的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 18g,62%)0[步驟3]^[7-芐氨基-6_(2!1-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4’ -哌啶]_1’ _基羰基) 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-153)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4’_哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 18g，0. 36mmol)、甲磺酰胺(0. 170g，
1.79mmpl)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 079g，76% )0ESI-MS m/z :577(M+H)+!1H-WR (CDCl3, δ) :1. 27-1. 37 (m，2H)，1. 77-1. 95 (m，2H)， 3. 20 (s，2H)，3. 42 (s, 3H)，3. 82-4. 28 (m, 4H)，4. 93 (s,2H)，6. 91-7. 45 (m, 9H)，7. 75 (s, 1H)， 8. 22 (s，1H)，8. 59 (s, 1H)，10. 70 (s, 1H).實施例154N-[7_芐氨基-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_1，1_ 二氧化物_3，4’ -哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-154)將實施例153的步驟3中得到的N-[7_芐氨基-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b] 噻吩_3，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(0. 048g， 0. 084mmol)溶解于乙腈(2. 5mL)，并添加水(1. 25mL)。添力口 OXONE (0. 113g，0. 18mmol)，在室 溫下攪拌16小時后，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液停止反應。分取有機層，水層用氯仿萃取。 將有機層合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，進行減壓濃縮。將所得粗生成物 用硅膠柱層析法(氯仿/甲醇=90/10)進行純化，由此得到標題化合物(0. 029g,57% )。ESI-MS m/z :609 (M+H)+；屯-WR(CDCl3, δ ) :1· 20-1. 39 (m，2Η)，1. 76-2. 06 (m，2Η)， 3. 29 (s，2H)，3. 43 (s, 3H)，3. 95-4. 62 (m, 4H)，4. 94 (s,2H)，7. 26-7. 58 (m, 6H)，7. 64-7. 85 (m, 3H), 8. 20(s，lH)，8.61(s，lH).實施例155N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4’ -哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-155)[2177][步驟1]3-乙氧羰基-7-羥基-6-(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4，_哌啶]_1，_基 羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例19的步驟2中得到的3-乙氧羰基-7-羥基吡唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲 酸(0. 4g，l. 59mmol)、2H-螺[2，3-二氫苯并[b]噻吩-3，4，-哌啶](0. 5g，2. 07mmol)，與 實施例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(0. 39g,55% )。[步驟2]7-氯-3-乙氧羰基-6-(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4，_哌啶]_1，_基羰 基)吡唑并[l，5_a]嘧啶使用步驟1中得到的3-乙氧羰基-7-羥基-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻 吩_3，4，-哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 39g，0. 88mmol)，與實施例1的步 驟3同樣操作，得到標題化合物(0. 088g,22% )。[步驟3]3-乙氧羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3， 4，-哌啶]-1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用步驟2中得到的7-氯-3-乙氧羰基-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3， 4，-哌啶]_1，_基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 088g,0. 19mmol)、4_氟-2-甲基苯胺 (0. 037g，0. 29mmol)，與實施例19的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 088g,83% )。[步驟4]7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[2，3-二氫苯并[b]噻吩_3，4’ -哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟3中得到的3-乙氧羰基-7-(4_氟_2_甲基苯基氨基)_6_(2H-螺[2， 3_二氫苯并[b]噻吩-3，4，_哌啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 088g，0. 16mmol), 與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 069g,82% )。[步驟5]N-[7_(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并[b]噻吩_3，4’ -哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]環(huán)丙磺酰胺(化合物a-155)使用步驟4中得到的7_(4_氟-2-甲基苯基氨基)-6_(2H-螺[2，3_ 二氫苯并 [b]噻吩-3，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 068g，0. 13mmol)、 環(huán)丙磺酰胺(0. 08g，0. 66mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 069g， 84% )。ESI-MS m/z 621 (M+H)+ ；1H-NMR(CDC13, 8 ) :1. 11—1. 17 (m，2H)，1. 45—1. 51 (m，2H)， 1. 68 (dd, J = 12. 8,4. 0Hz，2H)，1. 85 (d, J = 13. 9Hz，2H)，2. 40(s，3H)，3. 08-3. 13 (m, 1H)， 3. 26 (s, 2H)，3. 77-4. 07 (m, 4H)，6. 95-7. 22 (m, 7H)，8. 30 (s, 1H)，8. 64 (s, 1H).實施例156N-[7_芐氨基-6_(螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_1’ -基羰基)吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-156)和N-[7_芐氨基_6-(1-(叔丁氧羰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡 唑并[l，5_a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-159)[2196][步驟1] [2197]7-芐氨基-6-(1-(叔丁氧羰基)螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-基羰基)_3_乙 氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧啶使用實施例21的步驟4中得到的7-芐氨基-3-乙氧羰基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-甲酸(0. 363g，1. 07mmol)、參考例8中得到的螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-1-甲酸叔丁 酯(0. 370g，1. 28_ol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化合物(0. 518g,79% )。[步驟2]7-芐氨基-6-(1_(叔丁氧羰基)螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7-芐氨基-6-(1-(叔丁氧羰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌 啶]-1’-基羰基)-3_乙氧羰基吡唑并[1,5-a]嘧啶(0. 300g，0.492mmol)，與實施例19的 步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 076g,27%)o[步驟3]N-[7-芐氨基-6-(1_(叔丁氧羰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_1’ _基羰基)吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-159)使用步驟2中得到的7-芐氨基-6-(l-(叔丁氧羰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 150g，0. 258mmol)、甲磺酰胺(0. 122g， 1. 29mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 062g，25% )0[步驟4]N-[7-芐氨基_6-(螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-羰基]甲磺酰胺(化合物a-156)將步驟3中得到的N-[7_芐氨基-6-(l-(叔丁氧羰基)螺[吲哚啉_3，4’_哌 啶]-1，-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(0. 062g,0. 094mmol)溶解于 4mol/L氯化氫-二氧雜環(huán)己烷溶液，在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，向所得結晶 中添加乙酸乙酯，并進行抽濾，由此得到標題化合物(0. 036g,42% )。ESI-MS m/z :560 (M+H)+；屯-WR(CDCl3, δ ) :1. 37-1. 92 (m，4Η)，3. 35-3. 70 (m，8Η)， 4. 17-4. 63 (m, 2H)，4. 81 (s，2H)，7. 18-7. 55 (m, 9H)，8. 44 (s, 1H)，8. 78 (s, 1H)，9. 41-9. 55 (m, 1H)，10. 74-10. 98 (m,1H).實施例157N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(3，3-二甲基-3H-螺[異苯并呋喃_1，4’-哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-157)[步驟1]7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基_6-(3，3_ 二甲基_3H_螺[異苯并呋 喃_1，4’ -哌啶]-1’ -基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶使用實施例139的步驟2中得到的3_乙氧羰基_7_(4_氟_2_甲基苯基氨基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(0. 14g，0. 39mmol)、3，3-二甲基-3H-螺[異苯并呋喃_1， 4，-哌啶](W02005/092895,0. 12g，0. 47mmol)，與實施例21的步驟5同樣操作，得到標題化 合物(0. 17g，77% )。[步驟2][2215]7-(4_氟-2-甲基苯基氨基)-6_(3，3-二甲基-3H-螺[異苯并呋喃_1，4’ -哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸使用步驟1中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)-3-乙氧羰基-6- (3，3- 二 甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶(0. 17g， 0.30mmol)，與實施例19的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 12g，78% )0[步驟3]N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(3，3-二甲基-3H-螺[異苯并呋喃_1，4’-哌 啶]-1’ _基羰基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羰基]乙磺酰胺(化合物a-157)使用步驟2中得到的7- (4-氟-2-甲基苯基氨基)_6_ (3，3_ 二甲基_3H_螺[異苯 并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0. 12g，0. 23mmol)、乙磺 酰胺(0. 12g，1. 17mmol)，與實施例1的步驟6同樣操作，得到標題化合物(0. 084g,58% )。ESI-MS m/z 621 (M+H)+ ；1H-NMR(CDCl3, δ ) 1· 46 (t，J = 7. 4Hz，3Η)，1· 50 (s，6Η)，
1.63-1. 81 (m, 4H), 2. 41 (s, 3Η), 3. 61 (q, J = 7· 5Hz，2Η)，3· 80-4. 37 (m，4Η)，6· 99-7. 13 (m, 5Η)，7. 19-7. 24 (m, 1Η)，7. 30-7. 34 (m, 1Η)，8. 27 (s, 1H)，8· 31 (s，1H)，8. 63 (s, 1H)，10. 52 (s, 1H). 以下，示出本發(fā)明化合物的制劑例。MMM 1 通過常規(guī)方法，制備以下組成的片劑。將化合物a_l(40g)、乳糖 (286. Sg)和馬鈴薯淀粉(60g)混合，向其中添加羥丙基纖維素的10%水溶液(120g)。通 過常規(guī)方法將該混合物捏合、造粒、干燥后，進行整粒，制成壓片用顆粒。向其中添加硬脂酸 鎂(1. 2g)并進行混合，用帶有直徑8mm的杵的壓片機(菊水公司制RT-15型)進行壓片， 得到片劑(每1片含有活性成分20mg)。處方化合物 a-120mg乳糖143. 4mg馬鈴薯淀粉30mg羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂0. 6mg_200mg制劑例2 通過常規(guī)方法，制備以下組成的注射劑。將化合物a-1 (Ig)和D-甘露醇 (5g)添加到注射用蒸餾水中并進行混合，再添加鹽酸和氫氧化鈉水溶液將pH調節(jié)至6后， 添加注射用蒸餾水使得總量為1000mL。將所得混合液無菌填充到玻璃小藥水瓶中，每瓶填 充2mL，得到注射劑(每1個小藥水瓶含有活性成分2mg)。處方化合物a-12mgD-甘露醇IOmg鹽酸適量氫氧化鈉水溶液適量注射用蒸餾水適量[2238]_2. OOmL參考例1 :2H-螺[苯并呋喃-3，4’ -哌啶]鹽酸鹽[步驟1]4_[ (2-碘苯氧基)甲基]吡啶將4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(4. 00g，24. 4mmol)溶解于丙酮(55mL)中，添加碳酸鉀 (10. lg，73. 2mmol)、鄰碘苯酚(6. 97g，31. 7mmol)，并加熱回流24小時。將反應液減壓濃縮， 向所得結晶中添加乙酸乙酯并進行抽濾。將減壓濃縮濾液而得到的殘渣用硅膠柱層析法 (己烷/乙酸乙酯=1/2)純化，得到標題化合物(4.02g，53% )。[步驟2]1-芐基-4-[(2-碘苯氧基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶將步驟1中得到的4_[ (2-碘苯氧基)甲基]吡啶(4. 00g, 12. 9mmol)溶解于乙腈 (40mL)中，添加芐基氯(1.77mL 15. 4mmol)，并加熱回流6小時。將反應液減壓濃縮，溶解 于甲醇(40mL)中，并在_20°C下添加硼氫化鈉(0. 486g，12. 9mmol)，然后升溫到室溫。向反 應液中添加乙酸(3. OmL)并攪拌30分鐘后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取幾 次。用硫酸鎂干燥合并后的有機層，并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘渣用硅膠柱層析法(己 烷/乙酸乙酯=1/2)純化，得到標題化合物(1. lg，21% )。[步驟3]2H-螺[苯并呋喃-3，4’ -哌啶]鹽酸鹽將步驟2中得到的1-芐基-4-[(2_碘苯氧基)甲基]_1，2，3，6_四氫吡啶(1. 09g, 2. 69mmol)溶解于甲苯(26mL)中，添加氫化三丁基錫(1.66mL,6. 19mmol)，并加熱回流2小 時。將反應液減壓濃縮，將所得油狀物溶解于二氯甲烷(7. OmL)中，在0°C下滴加1-氯乙烷 (0. 29mL, 2. 69mmol)，并在室溫下攪拌1小時。將二氯甲烷減壓蒸餾除去，添加甲醇(10mL) 并加熱回流1小時。使減壓濃縮反應液而析出的白色結晶懸浮于乙酸乙酯中并進行抽濾， 由此得到標題化合物(0. 489mg,80% )。ESI-MS m/z :190(M+H)+ ；1H-NMR (DMS0-d6, 8 ) 1. 99-2. 23 (m, 2H), 2. 25-2. 52 (m, 2H)，3. 16-3. 40 (m, 2H)，3. 50-3. 70 (m, 2H)，4. 77 (s,2H)，7. 07-7. 14 (m, 1H)，7. 16-7. 26 (m, 1H)，7. 37-7. 53 (m, 2H)，9. 22-9. 53 (m, 1H).參考例2 4-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]鹽酸鹽[步驟1]4_[ (2-溴-3-氟苯氧基)甲基]吡啶使用2-溴-3-氟苯酚(2. 10g, 12. 8mmol)代替鄰碘苯酚，與參考例1的步驟1同 樣操作，得到標題化合物(3. 33g,69% )。[步驟2]1-芐基-4-[(2-溴-3-氟苯氧基)甲基]_1，2，3，6_四氫吡啶使用4-[(2-溴-3-氟苯氧基)甲基]吡啶(3. 33g,8. 86mmol)代替4_[(2_碘苯 氧基)甲基]吡啶，與參考例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(1.07g，32% )。[步驟3]4-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]鹽酸鹽[2260]使用1-芐基-4_[(2-溴-3-氟苯氧基)甲基]-1，2，3，6_四氫吡啶(1.07g， 2. 84mmol)代替1_芐基_4_[ (2-碘苯氧基)甲基]_1，2，3，6-四氫吡啶，與參考例1的步驟 3同樣操作，得到標題化合物(0. 650g,93% )。ESI-MS m/z :208(M+H)+ ；1H-NMR (DMS0-d6, 8) 1. 81-2. 07 (m, 2H), 2. 19-2. 47 (m, 2H)，2. 84-3. 24 (m, 2H)，3. 25-3. 41 (m, 2H)，4. 56 (s,2H)，6. 61-6. 80 (m, 2H)，7. 08-7. 28 (m, 1H) ,8. 99-9. 17 (m, 1H).參考例3 5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3，4’ -哌啶]鹽酸鹽[步驟1]4-[(2-溴-4-氟苯氧基)甲基]吡啶使用2-溴-4-氟苯酚(4. 70g, 24. 4mmol)代替鄰碘苯酚，與參考例1的步驟1同 樣操作，得到標題化合物(3. 26g,89% )。[步驟2]1-芐基-4-[(2-溴-4-氟苯氧基)甲基]_1，2，3，6_四氫吡啶使用4-[(2-溴-4-氟苯氧基)甲基]吡啶(3. 25g, 11. 5mmol)代替4_[(2_碘苯 氧基)甲基]吡啶，與參考例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(1.76g，39% )。[步驟3]5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3，4’ -哌啶]鹽酸鹽使用1-芐基-4-[(2_溴-4-氟苯氧基)甲基]-1，2，3，6_四氫吡啶(1.76g， 4. 69mmol)代替1_芐基_4_[ (2-碘苯氧基)甲基]_1，2，3，6-四氫吡啶，與參考例1的步驟 3同樣操作，得到標題化合物(0. 900mg,78% )。ESI-MS m/z 208 (M+H)+ ；'H-NMR (DMS0-d6, 8) 1. 74-1. 91 (m, 2H), 1. 97-2. 21 (m, 21H)，2. 85-3. 08 (m, 2H)，3. 20-3. 43 (m, 2H)，4. 51 (s，2H)，6. 72-6. 90 (m, 1H)，6. 92-7. 07 (m, 2H), 8. 83-9. 27 (m, 1H).參考例4 6-氟-2H-螺[苯并呋喃-3，4’ -哌啶]鹽酸鹽[步驟1]4_[ (2-溴-5-氟苯氧基)甲基]吡啶使用2-溴-5-氟苯酚(12. 0g, 62. 8mmol)代替鄰碘苯酚，與參考例1的步驟1同 樣操作，得到標題化合物(7. 65g,64% )。[步驟2]1-芐基-4-[(2-溴-5-氟苯氧基)甲基]_1，2，3，6_四氫吡啶使用4-[(2-溴-5-氟苯氧基)甲基]吡啶(7. 65g，20. 4mmol)代替4_[(2_碘苯 氧基)甲基]吡啶，與參考例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(1. lg，14% )。[步驟3]6-氟-2H-螺[苯并呋喃-3，4’ -哌啶]鹽酸鹽使用1-芐基-4-((2_溴-5-氟苯氧基)甲基)_1，2，3，6_四氫吡啶(8. 77g， 23. 3mmol)代替1_芐基_4_[ (2-碘苯氧基)甲基]_1，2，3，6-四氫吡啶，與參考例1步驟3 同樣操作，得到標題化合物(0. 483g,8% )。ESI-MS m/z :208 (M+H) + ^H-WR (CDC13，8 ) :1. 63-1. 77 (m，2H)，1. 77-1. 90 (m，3H)， 2. 58-2. 80 (m, 2H)，3. 03-3. 18 (m, 2H)，4. 44 (s, 2H)，6. 42-6. 66 (m, 2H)，6. 98-7. 10 (m, 1H).
152[2284]參考例5 -J-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]鹽酸鹽[步驟1]4_[ (2-溴-6-氟苯氧基)甲基]吡啶使用2-溴-6-氟苯酚(4. 70g, 24. 4mmol)代替鄰碘苯酚，與參考例1的步驟1同 樣操作，得到標題化合物(3. 25g,89% )。[步驟2]1-芐基-4-[(2-溴-6-氟苯氧基)甲基]_1，2，3，6_四氫吡啶使用4-[(2-溴-6-氟苯氧基)甲基]吡啶(3. 25g, 11. 5mmol)代替4_[(2_碘苯 氧基)甲基]吡啶，與參考例1的步驟2同樣操作，得到標題化合物(3.45g，76% )。[步驟3]7-氟-2H-螺[苯并呋喃_3，4’ -哌啶]鹽酸鹽使用1-芐基-4-[(2_溴-6-氟苯氧基)甲基]_1，2，3，6_四氫吡啶(1. 76g， 4. 69mmol)代替1-芐基-4-[ (2-碘苯氧基)甲基]_1，2，3，6-四氫吡啶，與參考例1的步驟 3同樣操作，得到標題化合物(1. 06g,93% )。ESI-MS m/z 208 (M+H) + ； 1H-NMR (DMS0_d6，δ) 1. 78-1. 98 (m, 2Η), 1. 98-2. 20 (m, 2H)，2. 86-3. 13 (m, 2H)，3. 23-3. 43 (m, 2H)，4. 63 (s,2H)，6. 84-7. 03 (m, 2H)，7. 03-7. 19 (m, 1H) ,8. 88-9. 22 (m, 1H).參考例6 2~甲基螺「茚-1,4’ -哌啶1[步驟1]雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(5.00g，28.0mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，添加 二碳酸二叔丁酯(6. 62g，30. 8mmol)、三乙胺(3. 89mL, 28. Ommo 1)，并在室溫下攪拌3小時。 將減壓濃縮反應液而得到的殘渣用硅膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，得到標題 化合物(5. 84g,86% )。[步驟2]2-甲基螺[茚_1，4，-哌啶]_1，-甲酸叔丁酯將步驟1中得到的雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1. 33g，5. 49mmol)溶解于THF 中，在冰冷卻下添加2-甲基茚(1.00g，7. 69mmol)、氫化鈉(2. 16g，49. 4mmol)，并加熱回流3 小時。在冰冷卻下將反應液滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取幾次。用硫 酸鎂干燥合并后的有機層，并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘渣用硅膠柱層析法(己烷/乙 酸乙酯=2/1)純化，得到標題化合物(1. 19g，51% )。[步驟3]2-甲基螺[茚-I，4，-哌啶]將步驟2中得到的2-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -甲酸叔丁酯(1. 19g， 3. 98mmol)溶解于4mol/L氯化氫-1，4-二氧雜環(huán)己烷(6mL)中，并在室溫下攪拌2小時。 在減壓濃縮反應液而得到的殘渣中添加乙酸乙酯并進行抽濾，得到白色結晶。向白色結晶 中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并后的有機層，并進行減 壓濃縮，由此得到標題化合物(0. 790g,72% )。ESI-MS m/z :200(M+H)+ ；1H-NMR (CDCl3, δ) 1. 68-1. 96 (m, 5Η) , 2. 01 (s, 3Η),3. 06-3. 21 (m, 2H)，3. 31-3. 51 (m, 2H)，6. 36-6. 44 (m, 1H)，7. 05-7. 17 (m, 1H)，7. 20-7. 31 (m, 2H)，7. 78-7. 90 (m, 1H).參考例7 3~甲基螺「茚-1,4’ _哌啶1[步驟1]1-甲基-1-羥基螺[茚滿-3，4，-哌啶]_1，_甲酸叔丁酯將1-氧代螺[茚滿-3，4，-哌啶]_1，-甲酸叔丁酯(0. 202g，0. 671mmol)溶解于 THF(3mL)中，在冰冷卻下添加3mmol/L甲基氯化鎂-THF溶液(0. 450mL, 1. 34mmol)并攪拌 1小時。向反應液中滴加飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取幾次。用硫酸鎂干燥合并后 的有機層并減壓濃縮。將所得殘渣用硅膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到標 題化合物(0. 141g，66% )。[步驟2]3-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]_1’ -甲酸叔丁酯將步驟1中得到的1-甲基-1-羥基螺[茚滿_3，4’ _哌啶]_1’ -甲酸叔丁 酯(0. 140g,0. 441mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加甲苯磺酸一水合物(0. 008g， 0. 044mmol)并在室溫下攪拌3小時。向反應液中滴加飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃 取幾次。用硫酸鎂干燥合并后的有機層并減壓濃縮，由此得到標題化合物(0. 108g,81%)。[步驟3]3-甲基螺[茚_1，4’ -哌啶]將步驟3中得到的3-甲基螺[茚-1，4’ -哌啶]_1’ _甲酸叔丁酯(0. 155g， 0. 518mmol)溶解于4mol/L氯化氫_1，4_ 二氧雜環(huán)己烷(2mL)中，并在室溫下攪拌1小時。 在減壓濃縮反應液而得到的殘渣中添加乙酸乙酯并進行抽濾，得到白色結晶。向白色結晶 中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并后的有機層并減壓濃 縮，由此得到標題化合物(0. 097g,94% )。ESI-MS m/z :200(M+H)+;屯-匪1 (0)(13，8 ) :1. 22-1. 45 (m，2H)，2. 07-2. 24 (m，4H)， 2. 95-3. 18 (m, 2H)，3. 22-3. 40 (m, 2H)，3. 71 (s，2H)，6. 48-6. 57 (m, 1H)，7. 17-7. 32 (m, 3H)， 7. 34-7. 46 (m, 1H).參考例8 螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1-甲酸叔丁酯[步驟1]1-叔丁氧羰基螺[吲哚啉_3，4’ _哌啶]-1’ -甲酸芐酯將螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酸芐酯(Tetrahedron，1997年、第 32 卷、10983 頁，1.00g，3. llmmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加二碳酸二叔丁酯(1. 00g，4. 65mmol)、 三乙胺(0.860!^，6.21!1111101)，并在室溫下攪拌1小時。將減壓濃縮反應液而得到的殘渣用 硅膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)純化，得到標題化合物(1. 14g，87% )。[步驟2]螺[吲哚啉-3，4，_哌啶]-1-甲酸叔丁酯將步驟1中得到的1-叔丁氧羰基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_1’ -甲酸芐酯 (0. 500g，l. 18mmol)溶解于乙醇(6mL)中，添加10%鈀-碳(0. 125g)，在氫氣氣氛、室溫下 攪拌4小時。將體系內用氮氣置換后，將反應液用硅藻土進行過濾，并用乙醇洗滌。將所得 濾液減壓濃縮，由此得到標題化合物(0. 339g，100% ) [2324]ESI-MS m/z 289 (M+H) + ； 1H-NMR (CDCl3, δ ) 1. 52—1. 71 (m，12H)，1. 72—1. 91 (m， 2H)，2· 66-2. 85(m，2H)，3· 02-3. 16(m，2H)，3· 87(s，2H)，6· 92-7. 03 (m, 1Η)，7· 11-7. 24 (m, 2Η)，7. 43-7. 87 (m, 1Η).產業(yè)實用性根據本發(fā)明，可以提供含有吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效成 分的皮膚疾病的預防和/或治療劑等。本申請以在日本提出的特愿2007-252804為基礎，該申請的內容全部包括在本說 明書中。
權利要求
一種皮膚疾病的預防和/或治療劑，其含有式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分，式(I)中，R1表示-NR1aR1b(式中，R1a和R1b相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的低級烷氧基、可以具有取代基的低級烷?；?、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基，或者R1a和R1b與相鄰的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮雜環(huán)基)、-OR1c(式中，R1c表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基)或-SR1d(式中，R1d與上述的R1c含義相同)，R2表示下式[上式中，k和m分別表示0～2的整數(其中，k與m之和為3以下)，n表示0～4的整數，n為2、3或4時各個R5可以相同也可以不同，L表示單鍵、亞烷基、C(＝O)或SO2，R5表示鹵素、羥基、可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基，R6表示可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基，X表示氮原子或-CR8(式中，R8表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基，或者與R7一起形成鍵)，R7與R8一起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素、羥基、可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基]或者下式{上式中，ka、ma和na分別與上述的k、m和n含義相同，R5a與上述的R5含義相同，表示單鍵或雙鍵，R9a和R9b相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，或者R9a和R9b與各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的脂肪環(huán)或可以具有取代基的芳環(huán)，Y表示-CHR10a-CHR10b-(式中，R10a和R10b相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有取代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基，或者R10a和R10b與各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的脂肪環(huán))、-CR10c＝CR10d-(式中，R10c和R10d相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，或者R10c和R10d與各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的脂肪環(huán)或可以具有取代基的芳環(huán))、-Za-CR11aR11b-[式中，R11a和R11b相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，或者R11a和R11b與相鄰的碳原子一起形成羰基，Za表示C(＝O)、O、S、SO、SO2或NR12(式中，R12表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級烷?；?、可以具有取代基的低級烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基)]或-CR11cR11d-Zb-(式中，R11c、R11d和Zb分別與上述的R11a、R11b和Za含義相同)}，R3表示羧基、可以具有取代基的低級烷氧基羰基、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級烷?；⒖梢跃哂腥〈姆纪榛?、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基、-C(＝O)NR13aR13b[式中，R13a和R13b相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低級烷?；⒖梢跃哂腥〈姆纪榛?S(O)2R14(式中，R14表示可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的N-單低級烷基氨基、可以具有取代基的N，N-二低級烷基氨基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基)，或者R13a和R13b與相鄰的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮雜環(huán)基]或-NR13cR13d(式中，R13c和R13d分別與上述的R13a和R13b含義相同)，R4表示氫原子、鹵素、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的芳烷基、-NR15aR15b(式中，R15a和R15b分別與上述的R1a和R1b含義相同)、-OR15c(式中，R15c與上述的R1c含義相同)或-SR15d(式中，R15d與上述的R1c含義相同)。FPA00001142577100011.tif,FPA00001142577100012.tif,FPA00001142577100021.tif,FPA00001142577100022.tif
2.如權利要求1所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常痤 瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、 脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉 芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單 純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅 斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。
3.如權利要求1所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為皮炎。
4.如權利要求1所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮 炎和特應性皮炎的皮膚疾病。
5.由式(IA)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽， 式(IA)中，L1表示單鍵或亞烷基，1^表示可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族 雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基， R2A表示下式 [上式中，nA表示0 2的整數，nA為2時各個R5A可以相同也可以不同， 1^表示鹵素或低級烷基，1^表示可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族 雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基，t表示氮原子或-CR8A(式中，R8A表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者與R7A —起形成鍵)，R7A與R8A —起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素或低級烷基] 或者下式 {上式中，naA和R5aA分別與上述的nA和R5A含義相同， R9aA和R9bA與各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的芳環(huán)， YA表示-CHRWA-CHR—-(式中，R10aA和R1(lbA相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有取 代基的低級烷基或可以具有取代基的低級烷氧基)、-CR— = CR1MA-(式中，R10cA和R1(ldA相 同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基)、式中，和R"bA 相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基，或者！^-與相鄰的碳原子 一起形成羰基，Z^表示((=0)、0、5、50、502或殿124(式中，1 124表示氫原子、可以具有取代 基的低級烷基、可以具有取代基的低級烷?；?、可以具有取代基的低級烷氧基羰基或可以 具有取代基的芳烷基)]或-CR—RmzbAy式中，Rllc\ RlldA和ZbA分別與上述的RllaA、RllbA 和ZaA含義相同)}，R13A*R13B相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級烷基、可以具有取代基的低 級烷?；⒖梢跃哂腥〈姆纪榛?S (0) 2R14A (式中，R14A表示可以具有取代基的低級烷 基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的N-單低級烷基氨基、可以具有取代基的 N，N-二低級烷基氨基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基 的芳香族雜環(huán)基或可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基)，或者r13A和R13B與相鄰的氮原子一起 形成可以具有取代基的含氮雜環(huán)基，R4A表示氫原子或可以具有取代基的低級烷基。
6.如權利要求5所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，L1為單鍵或亞甲基。
7.如權利要求5或6所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，R1A為可 以具有取代基的芳基。
8.如權利要求5或6所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，R1A為可 以具有取代基的苯基。
9.如權利要求5或6所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，R1A為可 以具有取代基的芳香族雜環(huán)基。
10.如權利要求5至9中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其 中，R4A為氫原子。
11.如權利要求5至10中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其 中，R13A為氫原子，R13B為_S(0)2R14A(式中，R14A與前述含義相同)。
12.如權利要求5至10中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其 中，r13A為氫原子，R13B為_S(0)2R14B(式中，R14B表示低級烷基、鹵素取代的低級烷基或環(huán)烷基)。
13.如權利要求5至12中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其 中，儼為 上式中，nA、R5A、R6A、R7A和XA分別與前述含義相同。
14.如權利要求13所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，R6A為可以 具有取代基的苯基。
15.如權利要求5至12中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其 中，儼為 上式中，naA、R5aA、R9aA、R9bA和YA分別與前述含義相同。
16.如權利要求15所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中，R9bA與各自相鄰的碳原子一起形成可以具有取代基的苯環(huán)，YA為-CHRig-CHfy式中， R10aA和R1(lbA分別與前述含義相同)、-CR— = CR1MA-(式中，R10cA和R1MA分別與前述含義相 同)、-0-CRllaARllbA-(式中，RllaA 和 RllbA 分別與前述含義相同)或-CRlleARlldA-0-(式中，RllcA 和RlldA分別與前述含義相同)。
17.一種醫(yī)藥，其含有權利要求5至16中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學 上容許的鹽作為有效成分。
18.一種皮膚疾病的預防和/或治療劑，其含有權利要求5至16中任一項所述的吡唑 并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分。
19.如權利要求18所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自尋常痤 瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、 脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉 芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單 純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅 斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。
20.如權利要求18所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為皮炎。
21.如權利要求18所述的皮膚疾病的預防和/或治療劑，其中，皮膚疾病為選自接觸性 皮炎和特應性皮炎的皮膚疾病。
22.—種皮膚疾病的預防和/或治療方法，其包括給予必要的對象有效量的權利要求5 至16中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽的步驟。
23.如權利要求22所述的方法，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒 蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史約 綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤 瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水痘 樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、 家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。
24.如權利要求22所述的方法，其中，皮膚疾病為皮炎。
25.如權利要求22所述的方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。
26.權利要求5至16中任一項所述的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽在制造 皮膚疾病的預防和/或治療劑中的應用。
27.如權利要求26所述的應用，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒 蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史約綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤 瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水痘 樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、 家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。
28.如權利要求26所述的應用，其中，皮膚疾病為皮炎。
29.如權利要求26所述的應用，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。
30.一種皮膚疾病的預防和/或治療方法，其包括給予必要的對象有效量的由式(I)表 示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽的步驟， 式(I)中，IMR3和R4分別與前述含義相同。
31.如權利要求30所述的方法，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒 蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史約 綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤 瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水痘 樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、 家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。
32.如權利要求30所述的方法，其中，皮膚疾病為皮炎。
33.如權利要求30所述的方法，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。
34.式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽在制備皮膚疾病的預防和 /或治療劑中的應用， 式(I)中，IMR3和R4分別與前述含義相同。
35.如權利要求34所述的應用，其中，皮膚疾病為選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、毒 蛾皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、史約 綜合癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤 瘡、扁平苔癬、毛發(fā)苔癬(毛發(fā)角化病)、光過敏、日光皮炎、汗疹、單純性皰疹、卡波西水痘 樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、 家族性良性慢性天皰瘡、疥瘡和線狀皮炎的皮膚疾病。
36.如權利要求34所述的應用，其中，皮膚疾病為皮炎。
37.如權利要求34所述的應用，其中，皮膚疾病為選自接觸性皮炎和特應性皮炎的皮 膚疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供含有式(I)(式中，各標記與說明書中含義相同)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其藥理學上容許的鹽作為有效成分的皮膚疾病的預防和/或治療劑。
文檔編號A61P17/08GK101878217SQ20088011836
公開日2010年11月3日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權日2007年9月28日
發(fā)明者上野公久, 中島大輔, 原田大輔, 小林克也, 山本圭介, 水谷未來, 荒武誠士, 邊見和輝 申請人:協和發(fā)酵麒麟株式會社