用于治療的抗腎上腺髓質(zhì)素(ADM)抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架的制作方法【專利摘要】本發(fā)明的主題是抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或骨架分別是非中和抗體,抗體片段或非Ig骨架。本發(fā)明的主題是還有用于治療慢性病或急性病的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10％、優(yōu)選至少50％、更優(yōu)選>50％、最優(yōu)選100％的ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或ADM穩(wěn)定非Ig骨架，和/或其中所述抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架封閉80％以下，優(yōu)選50％以下的ADM生物活性?！緦＠f明】用于治療的抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非lg骨架發(fā)明領域[0001]本發(fā)明的主題是抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是非中和抗體。[0002]本發(fā)明的主題是抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是[0003]?使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%的ADM穩(wěn)定抗體或ADM穩(wěn)定抗體片段或ADM穩(wěn)定非Ig骨架，和/或[0004]?其中所述ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或ADM穩(wěn)定非Ig骨架封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0005]上文所述的含義是分別封閉不超過80%或不超過50%的ADM生物活性，并且因此應當被理解為，通過各自的ADM結(jié)合劑（其為ADM穩(wěn)定抗體或抗體片段或非Ig骨架）有限地封閉ADM生物活性或降低ADM生物活性。隱含地說，這意味著ADM生物活性是有剩余的。例如，假設封閉不超過80%的ADM生物活性，即存在約20%的殘余ADM生物活性。假設封閉不超過50%的ADM生物活性，即存在約50%的殘余ADM生物活性。[0006]本發(fā)明的主題是抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合人腎上腺髓質(zhì)素的N端部分（aal-21)。[0007]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的主題是抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合人腎上腺髓質(zhì)素的N末端(aal)。[0008]發(fā)明背景[0009]膚腎上腺髓質(zhì)素（ADM)于1993年（Kitamura,K.，etal.，〃Adrenomedullin:ANovelHypotensivePeptideIsolatedFromHumanPheochromocytoma"，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，Vol.l92(2)，pp.553-560(1993))首次被描述為一種新的包含52個氨基酸的降壓肽，其分離自人嗜鉻細胞瘤，序列為SEQIDNo.:21。在同一年，還描述了編碼包含185個氨基酸的前體肽的cDNA和該前體肽的全部氨基酸序列。前體肽（其在N-末端包含21個氨基酸的信號序列及其他序列）被稱為"腎上腺髓質(zhì)素前體原〃(pre-proADM)。在本說明書中，指定的所有氨基酸位置通常都涉及包含185個氨基酸的pre-prOADM。肽腎上腺髓質(zhì)素（ADM)是包含52個氨基酸的肽（SEQIDN0:21)，其包含pre-proADM的氨基酸95至146,通過蛋白水解切割而形成。迄今為止，實質(zhì)上在pre-proADM切割所形成的肽片段中僅有少數(shù)幾個片段得到更為精確的表征，具體為生理活性的肽腎上腺髓質(zhì)素（ADM)和"PAMP〃，其為包含20個氨基酸（22-41)的肽，其在pre-proADM的21個氨基酸的信號肽之后。1993年ADM的發(fā)現(xiàn)和表征引發(fā)了集中的科研活動，其結(jié)果在多篇綜述文章中概述，在本說明書的背景下，具體參照致力于ADM的"肽類"出版物中出現(xiàn)的文章，尤其是（Editorial,Takahashi,K.，"Adrenomedullin:fromapheochromocytomatotheeyes"，Peptides，Vol.22,ρ·1691(2001))和（Eto，T·，"AreviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofAdrenomedullinandproAdrenomedul1inN-terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22，pp.1693-1711(2001))。其他綜述是（Hinson，etal·，"Adrenomedullin，aMultifunctionalRegulatoryPeptide"，EndocrineReviews,Vol.21(2),pp.138-167(2000))。在迄今為止的科學研究中，除其他方面以外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ADM可以視為多功能的調(diào)節(jié)肽。其以甘氨酸延伸的非活性形式釋放至循環(huán)中（Kitamura，K.，etal.，〃Theintermediateformofglycine-extendedadrenomedullinisthemaj或circulatingmolecularforminhumanplasma^,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.244(2),pp.551-555(1998).僅摘要）。還有一種結(jié)合蛋白（Pio，R.，etal·，"ComplementFactorHisaSerum-bindingProteinf或adrenomedullin，andtheResultingComplexModulatestheBioactivitiesofBothPartners"，TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.276(15)，pp.12292-12300(2001))，其對ADM是特異性的，并且可能同樣調(diào)節(jié)ADM的效應。ADM以及PAMP的那些生理效應（其是迄今為止研究中的主要關注點）是影響血壓的效應。[0010]因此，ADM是有效的血管舒張藥，因此，將降壓效應與ADM的C-端部分中的特定肽區(qū)段關聯(lián)起來是可能的。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上文提到的由pre-proADM形成的另一種生理活性肽PAMP同樣表現(xiàn)出降壓效應，即使其似乎具有不同于ADM的作用機制（除了上文提到的綜述文章之外還參見（Eto，T.，〃Areviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofadrenomedullinandproadrenomedul1inN_terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22,pp.1693-1711(2001))和（Hinson，etal.，"adrenomedullin，aMultifunctionalRegulatoryPeptide^,EndocrineReviews,Vol.21(2),pp.138-167(2000)),還有(Kuwasako,K.,etal.，''PurificationandcharacterizationofPAMP-12(PAMP-20)inporcineadrenalmedullaasamajorendogenousbiologicallyactivepeptide"，F(xiàn)EBSLett，Vol.414(l)，pp.105-110(1997).僅摘要）、（Kuwasaki，K.，etal·，"Increasedplasmaproadrenomedul1inN_terminal20peptideinpatientswithessentialhypertension"，Ann.Clin.Biochem·，Vol.36(Pt.5)，pp.622-628(1999).僅摘要）或(Tsuruda，Τ·，etal.，"Secretionofproadrenomedul1inN-terminal20peptidefromculturedneonatalratcardiaccells"，LifeSci·，Vol.69(2)，pp.239-245(2001).僅摘要）以及EP-A20622458)。此外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在多種病理狀態(tài)下，循環(huán)以及其他生物液體中可以測量到的ADM的濃度顯著高于健康對照個體中所存在的濃度。因此，充血性心力衰竭、心肌梗死、腎病、高血壓病、糖尿病、急性期休克以及敗血癥和敗血性休克患者中的ADM水平顯著增加，盡管程度不同。PAMP濃度在所述病理狀態(tài)的一些當中也增加，但是血菜水平相對于ADM較低（(Eto，T.，〃Areviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofadrenomedullinandproadrenomedul1inN_terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22,pp.1693-1711(2001));1702頁）。此外，已知在敗血癥中觀察到不尋常的高濃度的ADM，并且在敗血性休克中觀察到最高的濃度（參見（Eto，T.，〃Areviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofadrenomedullinandproadrenomedul1inN-terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22,pp.1693-1711(2001))、（Hirata，etal.，''IncreasedCirculatingadrenomedullin，aNovelVasodilatoryPeptide,inSepsis"，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism，Vol.81(4)，pp.1449-1453(1996))、（Ehlenz，K.，etal·，"Highlevelsofcirculatingadrenomedullininsevereillness:CorrelationwithC-reactiveproteinandevidenceagainsttheadrenalmedullaassiteoforigin"，ExpClinEndocrinolDiabetes，Vol.105,pp.156-162(1997))、(Tomoda,Y.,etal.，''Regulationofadrenomedullinsecretionfromculturedcells"，Peptides，Vol.22,pp.1783-1794(2001))、(Ueda,S.,etal.，"IncreasedPlasmaLevelsofadrenomedullininPatientswithSystemicInflammatoryResponseSyndrome^,Am.J.Respir.Crit.CareMed.，Vol.160,pp.132-136(1999))以及（Wang，P.，"adrenomedullinandcardiovascularresponsesinsepsis"，Peptides，Vol.22,pp.1835-1840(2001))。[0011]本領域內(nèi)還已知用于診斷目的的、并且具體而言在敗血癥診斷、心臟診斷和癌癥診斷范圍內(nèi)的鑒定生物液體中腎上腺髓質(zhì)素免疫反應性的方法。根據(jù)本發(fā)明，腎上腺髓質(zhì)素前體的中央?yún)^(qū)部分肽，其包含整個腎上腺髓質(zhì)素前體原的氨基酸（45-92)，具體而言用免疫測定來測量，所述免疫測定利用至少一種特異性識別mid-proADM序列的標記抗體進行(W02004/090546)。[0012]W0-A12004/097423描述了針對腎上腺髓質(zhì)素的抗體用于心血管病的診斷、預后和治療的用途。通過阻斷ADM受體來治療疾病在本領域內(nèi)也有描述，（例如W0-A12006/027147，PCT/EP2005/012844)，所述疾病可以是敗血癥、敗血性休克、心血管疾病、感染、皮膚病、內(nèi)分泌疾病、代謝疾病、胃腸道疾病、癌癥、炎癥、血液學疾病、呼吸道疾病、肌肉骨骼疾病、神經(jīng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病。[0013]據(jù)報道，對于早期敗血癥，ADM改善心臟功能以及肝臟、脾臟、腎臟和小腸中的血液供應。ADM中和抗體在早期敗血癥中中和以前提到的效應（Wang,P.，"Adrenomedullinandcardiovascularresponsesinsepsis"，Peptides,Vol.22,pp.1835-1840(2001)〇[0014]在晚期敗血癥中，即敗血癥的低動力階段，ADM構(gòu)成與敗血性休克中患者的死亡率密切相關的風險因子（Schiitzetal·，"CirculatingPrecurs或levelsofendothelin-landadrenomedullin,twoendothelium-derived,counteractingsubstances,insepsis",Endothelium,14:345-351，（2007))。危重患者（例如在敗血癥的極晚期）的診斷和治療方法，以及具有血管收縮活性的內(nèi)皮素和內(nèi)皮素激動劑在制備用于治療危重患者的藥物中的用途描述于W0-A12007/062676中。W0-A12007/062676中還描述了使用腎上腺髓質(zhì)素拮抗劑代替內(nèi)皮素和/或內(nèi)皮素激動劑或?qū)⑵渎?lián)合，所述腎上腺髓質(zhì)素拮抗劑即例如通過阻斷其相關的受體來阻止或減弱腎上腺髓質(zhì)素的血管舒張活性的分子，或者阻止腎上腺髓質(zhì)素與其受體結(jié)合的物質(zhì)（例如，特異性的結(jié)合劑，如結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素并阻斷其受體結(jié)合位點的抗體，"免疫學中和"）。這樣使用或聯(lián)合使用，包括隨后或之前的單獨使用，在某些情況下已被描述為適于例如提高治療成功率，或者避免不良的生理應力或副作用。因此，據(jù)報道，中和ADM的抗體可用于治療處于晚期敗血癥的敗血癥。[0015]本領域內(nèi)描述給予ADM和ADM結(jié)合蛋白1來治療敗血癥和敗血性休克。據(jù)推測，用ADM和ADM結(jié)合蛋白1治療敗血癥動物阻止了向晚期敗血癥的轉(zhuǎn)變。應當注意，在活的生物體中，ADM結(jié)合蛋白（補體因子Η)以高濃度存在于所述生物體的循環(huán)中(Pioetal.:Identification,characterization,andphysiologicalactionsoffactorHasanAdrenomedullinbindingProteinpresentinHumanPlasma；MicroscopyRes.andTechnique，55:23-27(2002)和Martinezetal.；MappingoftheAdrenomedullin-BindingdomainsinHumanComplementfactorH；HypertensResVol.26,Suppl(2003)，S56-59)。[0016]根據(jù)本發(fā)明，ADM結(jié)合蛋白1還可以被稱為ADM結(jié)合蛋白1(補體因子H)。[0017]因而，給予ADM在早期疾病例如像敗血癥中可能是有利的，但是在晚期敗血癥中可能是有害的。對立面可能就是給予抗ADM抗體的情況。此外，當施加ADM或抗ADM抗體時，劑量可能是關鍵。[0018]對于其他疾病，在一定程度上封閉ADM可能是有利的。然而，如果ADM被完全中和也可能是有害的，因為一定量的ADM可能是一些生理功能所必需的。在很多報道中均強調(diào)，給予ADM在某些疾病中可能是有利的。與此相反，在其他報道中，當在某些疾病狀態(tài)中給予時，ADM被報道為會威脅生命?，F(xiàn)有技術的不足可以用本發(fā)明提供的抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架克服。[0019]發(fā)明概述[0020]本發(fā)明的主題是用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架是非中和抗體或片段或骨架.[0021]在整篇說明書中，本發(fā)明的"抗體"或"抗體片段"或"非Ig骨架"能夠結(jié)合ADM，因此針對ADM，并因此可被稱為"抗ADM抗體"、"抗ADM抗體片段"或"抗ADM非Ig骨架"。[0022]在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明提供的抗ADM抗體、抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架能夠結(jié)合循環(huán)的ADM，因此是針對循環(huán)ADM的。[0023]在具體的實施方案中，所述抗ADM抗體、抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架是非中和抗體、片段或非Ig骨架。中和抗ADM抗體、抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架封閉接近100%、至少90%以上、優(yōu)選至少95%以上的ADM生物活性。[0024]相比之下，非中和抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架封閉100%以下的ADM生物活性，優(yōu)選95%以下、優(yōu)選90%以下、更優(yōu)選80%以下、且更優(yōu)選50%(基線值）以下。這意味著與非中和抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架結(jié)合的ADM的殘余生物活性為0%以上、優(yōu)選5%以上、優(yōu)選10%以上、更優(yōu)選20%以上、更優(yōu)選50%以上。其含義是分別封閉不超過80%或不超過50%的ADM生物活性，并且因此應當被理解為，通過各自的ADM結(jié)合劑（其為抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架）有限的封閉ADM生物活性。[0025]應當理解，所述有限地封閉ADM生物活性甚至在所述抗體、抗體片段或非Ig骨架的濃度過量（即所述抗體、片段或骨架相對于ADM過量）時也發(fā)生。所述有限的封閉是ADM結(jié)合劑自身的固有性質(zhì)。這表示，所述抗體抗體、片段或骨架分別具有80%或50%的最大抑制。在優(yōu)選的實施方案中，所述抗ADM抗體、抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架封閉至少5%的ADM生物活性。這意味著-隱含地說-存在約95%的殘余ADM生物活性。[0026]本發(fā)明的主題是用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是[0027]?使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%的ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，和/或[0028]?其中所述抗體或所述腎上腺髓質(zhì)素抗體片段封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0029]本發(fā)明的主題是用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段結(jié)合人腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0030]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的主題是用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段結(jié)合人腎上腺髓質(zhì)素的N-末端。[0031]在這種背景下，出于簡化的目的，統(tǒng)稱為"非中和"抗ADM抗體、抗體片段或非Ig骨架（其例如封閉80%以下的ADM生物活性）的具有"非中和抗ADM活性"的抗體或抗體片段或非Ig骨架的分子被定義為[0032]?結(jié)合ADM的一種或多種分子，在添加至真核細胞系培養(yǎng)物之后，通過平行添加的合成的人ADM肽的作用降低所述細胞系所產(chǎn)生的cAMP的量，所述細胞系表達由CRLR(降鈣素受體樣受體）和RAMP3(受體活性修飾蛋白3)組成的功能性人重組ADM受體，其中所述添加的合成的人ADM以這樣的量添加：在不存在待分析的非中和抗體的情況下，導致cAMP合成的半最大刺激，其中所述分子結(jié)合ADM導致cAMP降低的程度不超過80%，甚至當待分析的能與ADM結(jié)合的所述非中和分子以所述量（用待分析的非中和抗體能得到的獲得cAMP的最大降低所需的）10倍以上的量添加時也如此。[0033]相同的定義適用于其他范圍：95^^90^^50%等。[0034]生物活性被定義為這樣的作用：一種物質(zhì)在其相互作用后在體內(nèi)或體外（例如，在測定中）呈現(xiàn)為活的生物體或組織或器官或功能單元。就ADM生物活性而言，這可以是ADM在人重組腎上腺髓質(zhì)素受體cAMP功能測定中的作用。因此，根據(jù)本發(fā)明，生物活性通過腎上腺髓質(zhì)素受體cAMP功能測定來定義。為了在這樣的測定中測定ADM生物活性，可以進行以下步驟：[0035]?在所述人重組腎上腺髓質(zhì)素受體cAMP功能測定中用ADM進行劑量反應曲線。[0036]?可以計算半最大cAMP刺激的ADM濃度。[0037]?在恒定的半最大cAMP刺激時，分別通過ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定非Ig骨架進行ADM濃度劑量反應曲線（高達100μg/ml的終濃度）。[0038]所述ADM生物測定中50%的最大抑制表示，所述抗ADM抗體或所述抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或所述抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架分別封閉基線值50%的生物活性。所述ADM生物測定中80%的最大抑制表示，所述抗ADM抗體或所述抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或所述抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架分別封閉80%的ADM生物活性。其含義是封閉不超過80%的ADM生物活性。這意味著仍存在約20%的殘余ADM生物活性。[0039]然而，通過本說明書以及在上述背景下，結(jié)合本文公開的抗ADM抗體、抗ADM抗體片段和抗ADM非Ig骨架而言，表述"封閉ADM的生物活性"應當被理解為僅降低ADM的生物活性，優(yōu)選最大時將循環(huán)的ADM生物活性從100%降低至20%的剩余ADM生物活性，優(yōu)選將ADM生物活性從100%降低至50%的剩余ADM生物活性，但是在任何情況下，仍有可以如上所述測定的ADM生物活性。[0040]可以根據(jù)實施例2在人重組腎上腺髓質(zhì)素受體cAMP功能測定（腎上腺髓質(zhì)素生物測定）中測定ADM生物活性。[0041]抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體是能特異性結(jié)合ADM的抗體，抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段是ADM抗體的片段，其中所述片段能特異性結(jié)合ADM?？笰DM非Ig骨架是能特異性結(jié)合ADM的非Ig骨架。特異性結(jié)合ADM也允許結(jié)合其他抗原。這意味著，該特異性不排除該抗體可以與激發(fā)該抗體的多肽之外的多肽交叉反應。這也適合本發(fā)明的抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架的特異性。[0042]出人意料的是，已經(jīng)證明，非中和抗ADM抗體或非中和抗ADM抗體片段或非中和抗ADM非Ig骨架提供顯著超越中和抗ADM抗體或中和抗ADM抗體片段或中和抗ADM非Ig骨架的治療優(yōu)勢。[0043]在一具體的實施方案中，優(yōu)選使用本發(fā)明的抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或所述抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架是使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%的ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定非Ig骨架。[0044]可以分別在不存在和存在ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定非Ig骨架的條件下，使用定量ADM的免疫測定在人血漿中測定ADM的半衰期(半滯留時間）。[0045]可以進行以下步驟：[0046]?可以分別在不存在和存在ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定非Ig骨架的情況下，將ADM稀釋于人檸檬酸血漿中，并且可以于24°C下孵育。[0047]?在選擇的時間點（例如24小時以內(nèi)）采集等分式樣，并且可以于-20°C冷凍來終止所述等分式樣中ADM的降解。[0048]?如果所選的測定不受穩(wěn)定抗體影響，則直接通過hADM免疫測定來測定ADM的量?？蛇x擇地，可以用變性劑（像HC1)處理等分式樣，在樣品澄清（例如，通過離心）之后，使pH處于中性并通過ADM免疫測定來定量ADM。可選擇地，非免疫測定技術（例如rpHPLC)可用于ADM定量。[0049]?對于分別在不存在和存在ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定非Ig骨架條件下孵育的ADM，計算ADM的半衰期。[0050]?與不存在ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定非Ig骨架條件下孵育的ADM相比，計算穩(wěn)定ADM的半衰期增加。[0051]ADM半衰期增加兩倍為半衰期100%增加。[0052]半衰期（半滯留時間）被定義為指定的化學品或藥物的濃度在指定的液體或血液中降低至其基線濃度的一半所用的時間。[0053]可以用于測定腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（半滯留時間）的測定在實施例3中描述。[0054]本發(fā)明的抗體是蛋白，包括實質(zhì)上由免疫球蛋白基因編碼的能特異性結(jié)合抗原的一種或多種多肽。公認的免疫球蛋白基因包括κ、λ、a(IgA)、γ(IgGl，IgG2,IgG3,IgG4)、δ(IgD)、ε(IgE)和μ(IgM)恒定區(qū)基因以及無數(shù)的免疫球蛋白可變區(qū)基因。全長免疫球蛋白輕鏈長度通常為約25Kd或214個氨基酸。全長免疫球蛋白重鏈的長度通常為約50Kd或446個氨基酸。輕鏈由位于NH2-端的可變區(qū)基因（長度約110個氨基酸）和位于COOH-端的κ或λ恒定區(qū)基因編碼。重鏈同樣由可變區(qū)基因（長度約116個氨基酸）和其他恒定區(qū)基因之一編碼。[0055]抗體的基本結(jié)構(gòu)單元通常是由兩對相同的免疫球蛋白鏈組成的四聚體，每一對都具有一條輕鏈和一條重鏈。在每對中，輕鏈和重鏈可變區(qū)結(jié)合抗原，而恒定區(qū)介導效應或功能。免疫球蛋白還以多種其他形式存在，包括例如，F(xiàn)v、Fab和F(ab'）2以及雙功能雜合抗體和單鏈抗體（例如，Lanzavecchiaetal.，Eur.J.Immunol.l7:105，1987;Hustonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,85:5879-5883,1988；Birdetal.,Science242:423-426,1988；Hoodetal.,Immunology,Benjamin,N.Y.,2nded·,1984;HunkapillerandHood,Nature323:15-16,1986)。免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區(qū)包括由三個高變區(qū)中斷的框架區(qū)，所述高變區(qū)也稱為互補決定區(qū)（CDR's)(參見SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,E.Rabatetal.,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,1983)。如上文所指出的，⑶R主要負責結(jié)合抗原的表位。免疫復合物是抗體如單克隆抗體、嵌合抗體人源化抗體或人抗體或功能性抗體片段特異性結(jié)合抗原。[0056]嵌合抗體是這樣的抗體：通過基因工程從屬于不同物種的免疫球蛋白可變區(qū)和恒定區(qū)基因構(gòu)建其輕鏈和重鏈基因。例如，可以將來自小鼠單克隆抗體基因的可變節(jié)段連接至人恒定節(jié)段如κ和Y3。在一個實例中，治療性嵌合抗體因而是由來自小鼠抗體的可變結(jié)構(gòu)域或抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域和來自人抗體的恒定或效應結(jié)構(gòu)域組成的雜合蛋白，盡管可以使用其他哺乳動物物種或通過分子技術產(chǎn)生可變區(qū)。制備嵌合抗體的方法是本領域內(nèi)公知的，例如參見美國專利第5,807,715號?！ㄈ嗽椿庖咔虻鞍资前ㄈ丝蚣軈^(qū)和非人(諸如小鼠、大鼠或合成的）免疫球蛋白的一個或多個CDR的免疫球蛋白。提供CDR的非人免疫球蛋白稱為"供體"，提供框架的人免疫球蛋白稱為"受體"。在一個實施方案中，人源化免疫球蛋白中的所有CDR都來自供體免疫球蛋白。不需要存在恒定區(qū)，但是如果存在，它們必須與人免疫球蛋白恒定區(qū)基本一致，即至少約85-90%，諸如約95%-致或更加一致。因此，人源化免疫球蛋白的所有部分，可能除了CDR，都與天然人免疫球蛋白序列的對應部分基本一致。"人源化抗體"是包含人源化輕鏈和人源化重鏈免疫球蛋白的抗體。人源化抗體能與提供CDR的供體抗體結(jié)合相同的抗原。人源化免疫球蛋白或抗體的受體框架可以具有有限數(shù)量的來自供體框架的氨基酸的取代。人源化或其他單克隆抗體可以具有其他保守的氨基酸取代，其對抗原結(jié)合或其他免疫球蛋白功能基本上沒有影響。示例性的保守取代是這樣的取代，如gly,ala;val,ile,leu;asp,glu;asn，gin;ser，thr;lys，arg;以及phe，tyr。人源化免疫球蛋白可以通過基因工程的手段來構(gòu)建（參見，例如美國專利第5,585,089號）。人抗體是這樣的抗體：其中輕鏈和重鏈基因來自人。人抗體可以利用本領域內(nèi)已知的方法產(chǎn)生。人抗體可以通過使分泌目的抗體的人B細胞永生化來產(chǎn)生。永生化可以例如通過EBV感染或通過將人B細胞與骨髓瘤或雜交瘤細胞融合以產(chǎn)生三源雜交瘤細胞來實現(xiàn)。人抗體還可以通過噬菌體展示方法產(chǎn)生（參見例如，Doweretal.，PCT公開第W091/17271號；McCaffertyetal·，PCT公開第W092/001047號；以及Winter,PCT公開第W092/20791號），或從人組合單克隆抗體文庫選擇（參見Morphosys網(wǎng)站）。人抗體還可以利用攜帶人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因動物來制備（例如，參見Lonbergetal.，PCT公開第W093/12227號；以及Kucherlapati,PCT公開第W091/10741號）。[0057]因此，抗ADM抗體可以具有本領域內(nèi)已知的形式。實例為人抗體、單克隆抗體、人源化抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的抗體是重組產(chǎn)生的抗體例如IgG(典型的全長免疫球蛋白），或至少含有重鏈和/或輕鏈的F-可變結(jié)構(gòu)域的抗體片段例如化學偶聯(lián)的抗體（片段抗原結(jié)合），其包括但不限于Fab-片段包括Fab微型抗體；單鏈Fab抗體；具有表位標簽的單價Fab抗體如Fab-V5Sx2;與CH3結(jié)構(gòu)域二聚化的二價Fab(微型抗體）；二價Fab或多價Fab，例如通過異源結(jié)構(gòu)域的輔助多聚形成的，例如通過dHLX結(jié)構(gòu)域的二聚化，例如Fab-dHLX-FSx2;F(ab'）2_片段；scFv-片段；多聚的多價或/和多特異性scFv-片段；二價和/或雙特異雙體；ΒΙΤ?::(雙特異T-細胞銜接器(bispecificT-cellengager));三功能抗體；多價抗體，例如來自不同于G的類別；單域抗體，例如來源于駱駝科動物或魚免疫球蛋白等的納米抗體。[0058]除了抗ADM抗體之外，其他生物聚合物骨架在本領域內(nèi)已知結(jié)合靶分子并且用于產(chǎn)生高祀標特異性的生物聚合物。實例為適體、鏡像異構(gòu)體（spiegelmer)、抗轉(zhuǎn)運蛋白(anticalin)和芋螺毒素。為了示例抗體形式，請參見圖la、lb和lc。[0059]在優(yōu)選的實施方案中，抗ADM抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、F(ab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。在另一優(yōu)選的實施方案中，抗體形式選自scFab片段、Fab片段、scFv片段及以上的生物利用率得到優(yōu)化的綴合物，例如PEG化的片段。最優(yōu)選的形式之一為scFab形式。[0060]非Ig骨架可以是蛋白骨架并且可以用作抗體模擬物，因為它們能夠結(jié)合配體或抗原。非Ig骨架可以選自基于四連接素的非Ig骨架（例如US2010/0028995中所描述的）、纖連蛋白骨架（例如EP1266025中所描述的）、基于脂質(zhì)運載蛋白的骨架（例如W02011/154420中所描述的）、泛素骨架（例如W02011/073214中所描述的）、轉(zhuǎn)移骨架（例如US2004/0023334中所描述的）、蛋白A骨架（例如EP2231860中所描述的）、基于錨蛋白重復的骨架（例如W02010/060748中所描述的）、微蛋白（優(yōu)選形成胱氨酸結(jié)的微蛋白）骨架（例如EP2314308中所描述的）、基于FynSH3結(jié)構(gòu)域的骨架（例如W02011/023685中所描述的）、基于EGFR-A結(jié)構(gòu)域的骨架（例如W02005/040229中所描述的）和基于Kunitz結(jié)構(gòu)域的骨架（例如EP1941867中所描述的）。[0061]在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的抗體可以如下產(chǎn)生：[0062]在第0天和第14天用100μgADM-肽-BSA-綴合物（在100μ1弗氏完全佐劑中乳化）并且在第21天和第28天用50μgADM-肽-BSA-綴合物（在100μ1弗氏不完全佐劑中）免疫Balb/c小鼠。在進行融合實驗前的三天，動物接受溶解于100μ1鹽水中的50μg綴合物，以一次腹膜內(nèi)注射和一次靜脈內(nèi)注射給予。[0063]在37°C下用lml50%聚乙二醇使來自免疫小鼠的脾細胞和骨髓瘤細胞系SP2/0的細胞融合30s。洗滌后，將細胞接種在96孔細胞培養(yǎng)板中。通過在HAT培養(yǎng)基[補充了20%胎牛血清和HAT補充物的RPMI1640培養(yǎng)基]中培養(yǎng)來選擇雜交克隆。兩周后，用HT培養(yǎng)基替換HAT培養(yǎng)基持續(xù)三代，然后恢復至正常的細胞培養(yǎng)基。[0064]在融合后三周，主要篩查細胞培養(yǎng)上清液的抗原特異性IgG抗體。將測試為陽性的微培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移至24孔板用于增殖。在重新測試后，使用有限稀釋技術使選擇的培養(yǎng)物克隆和亞克隆，并確定亞型（還參見Lane，R.D.(1985).Ashort-durationpolyethyleneglycolfusiontechniqueforincreasingproductionofmonoclonalantibody-secretinghybridomas.J.Immunol.Meth.81:223-228；Ziegler,B.etal.(1996)Glutamatedecarboxylase(GAD)isnotdetectableonthesurfaceofratisletcellsexaminedbycytofluorometryandcomplement-dependentantibody-mediatedcytotoxicityofmonoclonalGADantibodies,Horm.Metab.Res.28:11-15)〇[0065]可以按以下方案通過噬菌體展示方式產(chǎn)生抗體：[0066]人天然抗體基因文庫HAL7/8用于針對腎上腺髓質(zhì)素肽的重組單鏈F-可變結(jié)構(gòu)域(scFv)的分離。用淘選策略（panningstrategy)篩選抗體基因文庫，包括使用這樣的肽：其含有通過兩個不同的間隔區(qū)連接至腎上腺髓質(zhì)素肽序列的生物素標簽。利用非特異性結(jié)合的抗原和鏈霉親和素結(jié)合的抗原的混合淘選循環(huán)來使非特異性結(jié)合物的背景最低。將從第三輪淘選洗脫的噬菌體用于表達單克隆scFv的大腸桿菌菌株的生成。來自這些克隆菌株培養(yǎng)物的上清液直接用于抗原ELISA檢測。（還參見Hust，M.，Meyer,T.，Voedisch，B.，RUlker,T.,Thie,Η.,El-Ghezal,A.,Kirsch,Μ.I.,Schiitte,M.,Helmsing,S.,Meier,D.,Schirrmann，T.，Diibe1，S.，201LAhumanscFvantibodygenerationpipelineforproteomeresearch.JournalofBiotechnologyl52,159-170；Schutte,M.,Thullier,P.,Pelat,T.,Wezler,X.,Rosenstock,P.,Hinz,D.,Kirsch,Μ.I.,Hasenberg,M.,Frank,R.,Schirrmann,T.,Gunzer,M.,Hust,M.,Diibel,S.,2009.IdentificationofaputativeCrfsplicevariantandgenerationofrecombinantantibodiesforthespecificdetectionofAspergillusfumigatus.PLoS0ne4,e6625)〇[0067]鼠抗體的人源化可以根據(jù)以下方案進行：[0068]對于鼠源抗體的人源化，分析抗體序列中框架區(qū)（FR)和互補決定區(qū)（CDR)與抗原的結(jié)構(gòu)相互作用?；诮Y(jié)構(gòu)建模，選擇人源的合適的FR，并將鼠CDR序列移植入人FR中?？梢栽冖荝或FR的氨基酸序列中引入變異以恢復結(jié)構(gòu)相互作用，這種結(jié)構(gòu)相互作用通過FR序列的物種轉(zhuǎn)換而被破壞。這種結(jié)構(gòu)相互作用的恢復可以利用噬菌體展示文庫通過隨機方法實現(xiàn)，或者通過分子建模指導的指定方法來實現(xiàn)（AlmagroJC，F(xiàn)ranssonJ·，2008-Humanizationofantibodies.FrontBiosci.2008Janl;13:1619-33.)〇[0069]在優(yōu)選的實施方案中，ADM抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、F(ab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。在另一優(yōu)選的實施方案中，抗體形式選自scFab片段、Fab片段、scFv片段及以上的生物利用率得到優(yōu)化的綴合物，例如PEG化的片段。最優(yōu)選的形式之一為scFab形式。[0070]在另一優(yōu)選的實施方案中，抗ADM抗體、抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架是全長抗體、抗體片段或非Ig骨架。[0071]在優(yōu)選的實施方案中，抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架針對ADM中所含的長度為至少5個氨基酸的表位并能夠與其結(jié)合。[0072]在具體的實施方案中，抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架針對ADM中所含的長度為至少4個氨基酸的表位并能夠與其結(jié)合。[0073]在本發(fā)明的一具體的實施方案中，抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架被作為藥物提供，其中所述抗體或片段或骨架不是ADM結(jié)合蛋白1(補體因子H)。[0074]在本發(fā)明的一具體的實施方案中，抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架被作為藥物提供，其中所述抗體或抗體片段或非Ig骨架結(jié)合成熟人ADM的aal-42序列內(nèi)的優(yōu)選至少4個或至少5個氨基酸的區(qū)域：[0075]SEQIDNo.:24[0076]YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVA。[0077]在本發(fā)明的一具體的實施方案中，抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架被作為藥物提供，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合成熟人ADM的aal-21序列內(nèi)的優(yōu)選至少4個或至少5個氨基酸的區(qū)域：[0078]SEQIDNo.:23[0079]YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC.[0080]因此，在本發(fā)明的具體的實施方案中，所述抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架結(jié)合ADM的位于腎上腺髓質(zhì)素N-端部分（aal-21)的區(qū)域（參見圖2)。[0081]在另一優(yōu)選的實施方案中，所述抗抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-末端（aal)。N-末端意味著氨基酸1，即SEQIDNo.21或23的"Y"；是抗體結(jié)合所必須的。所述抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架既不結(jié)合N-端延長的腎上腺髓質(zhì)素也不結(jié)合N-端修飾的腎上腺髓質(zhì)素以及N-端降解的腎上腺髓質(zhì)素。[0082]使用本發(fā)明的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段也是優(yōu)選的，其中所述抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段是使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%的ADM穩(wěn)定抗體或ADM穩(wěn)定腎上腺髓質(zhì)素抗體片段?？捎糜跍y定腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半滯留時間的分析描述于實施例3中。[0083]使用本發(fā)明的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段也是優(yōu)選的，其中所述抗體或所述腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0084]在優(yōu)選的實施方案中，調(diào)節(jié)抗體或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素抗體片段用于敗血癥的治療中。調(diào)節(jié)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段增加早期敗血癥中的ADM生物活性，但降低晚期敗血癥中ADM的破壞作用。"調(diào)節(jié)"抗體或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素抗體片段是這樣的抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%且封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0085]在本發(fā)明的另一具體的實施方案中，本文提供的抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架不結(jié)合ADM的C-端部分，即ADM的aa43-52[0086]PRSKISPQGY-NH2[0087](SEQIDNO:25).[0088]在具體的實施方案中，本發(fā)明的調(diào)節(jié)抗ADM抗體或調(diào)節(jié)抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或調(diào)節(jié)抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架用于治療個體以預防或治療疾病或病癥，例如用于預防或治療個體的慢性病或急性病或急性病癥。[0089]這樣的調(diào)節(jié)抗ADM抗體或調(diào)節(jié)抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或調(diào)節(jié)抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架尤其可用于治療敗血癥。調(diào)節(jié)抗ADM抗體或調(diào)節(jié)抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或調(diào)節(jié)抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架增加早期敗血癥中的ADM生物活性但降低晚期敗血癥中ADM的作用。[0090]"調(diào)節(jié)"抗體或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架是這樣的抗體或抗體片段或非Ig骨架：其使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并且封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性，其中ADM生物活性被封閉至少5%。這些與半衰期和生物活性封閉有關的數(shù)值應當被理解為與為確定這些數(shù)值的上分析相關。應當理解，所述調(diào)節(jié)抗體或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架是結(jié)合ADM的抗體或抗體片段或非Ig骨架。[0091]應當強調(diào)，封閉ADM生物活性意思是，封閉不超過80%，因而有20%的殘余ADM生物活性。同樣適用于封閉不超過50%的ADM生物活性，因而殘余50%的ADM生物活性。[0092]本發(fā)明的主題是抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是[0093]*ADM穩(wěn)定抗體或腎上腺髓質(zhì)素穩(wěn)定抗體片段或ADM穩(wěn)定非Ig骨架，其使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%，和/或[0094]?其中所述抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或所述抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或所述抗ADM非Ig骨架封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0095]上文所述的含義是分別封閉不超過80%或不超過50%的ADM生物活性，并且因此應當被理解為，通過各自的ADM結(jié)合劑（其為ADM穩(wěn)定抗體或抗體片段或非Ig骨架）有限的封閉ADM生物活性。[0096]這樣的調(diào)節(jié)抗體或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架提供這樣的優(yōu)勢：促進定量給藥。部分封閉或部分降低腎上腺髓質(zhì)素生物活性以及增加體內(nèi)半衰期（增加腎上腺髓質(zhì)素生物活性）的組合，導致有利地簡化抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架的定量給予。在內(nèi)源腎上腺髓質(zhì)素過量的情況下（最大刺激、晚期敗血癥、休克、衰弱期），降低活性的作用是所述抗體或片段或骨架的主要影響，這限制了腎上腺髓質(zhì)素的（負）作用。在低或正常的內(nèi)源腎上腺髓質(zhì)素濃度的情況下，抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架的生物效應是降低（通過部分封閉）增加（通過增加腎上腺髓質(zhì)素半衰期）的組合。如果半衰期效應比封閉效應強，則內(nèi)源腎上腺髓質(zhì)素的凈生物活性是在早期敗血癥（低腎上腺髓質(zhì)素、高動力期）中有利地增加。因此，非中和和調(diào)節(jié)抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗腎上腺髓質(zhì)素非Ig骨架像ADM生物活性緩沖劑一樣起作用，以便使ADM生物活性維持在某生理范圍內(nèi)。[0097]因此，抗體/片段/骨架在例如敗血癥中的定量給予可以選自過量的濃度，因為就調(diào)節(jié)作用而言，兩個敗血癥階段（早期和晚期）都從過量抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架治療中受益。過量意味著：抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架濃度高于例如敗血癥晚期（休克）過程的腎上腺髓質(zhì)素。這意味著，就調(diào)節(jié)抗體或調(diào)節(jié)抗體片段或調(diào)節(jié)非Ig骨架而言，敗血癥中的定量給予可以如下：[0098]敗血性休克中腎上腺髓質(zhì)素的濃度是226+/-66fmol/ml(Nishioetal.，"Increasedplasmaconcentrationsofadrenomedul1incorrelatewithrelaxationofvasculartoneinpatientswithsepticshock.〃，CritCareMed.1997,25(6):953-7)，等摩爾濃度的抗體或片段或骨架是42.5μg/l血液，（基于61血液體積/80kg體重）3.2μg/kg體重。過量意味著是敗血性休克腎上腺髓質(zhì)素濃度的至少二倍（平均）、至少>3μg抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架/kg體重、優(yōu)選至少6.4μg抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架/kg體重。優(yōu)選>10μg/kg、更優(yōu)選>20μg/kg、最優(yōu)選>100μg抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗DM非Ig骨架/kg體重。[0099]這也可以應用于敗血性休克之外的其他重度和急性病癥。[0100]此外，在本發(fā)明的一個實施方案中，抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架是單一特異性的。單一特異性抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或單一特異性抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或單一特異性抗ADM非Ig骨架表示，所述抗體或抗體片段或非Ig骨架結(jié)合一個特異性區(qū)域，其包括靶ADM內(nèi)的優(yōu)選至少4個或至少5個氨基酸。單一特異性抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或單一特異性抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或單一特異性抗ADM非Ig骨架是具有對同一表位的親和力的抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架。在另一具體的實施方案中，結(jié)合ADM的抗ADM抗體或抗體片段是單一特異性抗體。單一特異性表示，所述抗體或抗體片段結(jié)合一個特異性區(qū)域，其包括靶ADM內(nèi)的優(yōu)選至少4個或至少5個氨基酸。單一特異性抗體或片段是具有對同一表位的親和力的抗體或片段。單克隆抗體是單一特異性的，但是單一特異性抗體還可以由從同一生殖細胞產(chǎn)生它們之外的方法產(chǎn)生。[0101]在本發(fā)明的具體的實施方案中，抗體是單克隆抗體或其片段。子啊本發(fā)明的一個實施方案中，抗ADM抗體或抗ADM抗體片段是人抗體或人源化抗體或從其產(chǎn)生的抗體。在一具體的實施方案中，一個或多個（鼠）CDR's被移植入人抗體或抗體片段中。[0102]在一方面，本發(fā)明的主題是結(jié)合ADM的人CDR移植抗體或其抗體片段，其中所述人CDR移植抗體或其抗體片段包含抗體重鏈（H鏈），其包括：[0103]SEQIDN0:1[0104]GYTFSRYff[0105]SEQIDNO:2[0106]ILPGSGST[0107]和/或[0108]SEQIDNO:3[0109]TEGYEYDGFDY[0110]和/或還包含抗體輕鏈（L鏈），其包括：[0111]SEQIDNO:4[0112]QSIVYSNGNTY[0113]SEQIDNO:5[0114]RVS[0115]和/或[0116]SEQIDNO:6[0117]FQGSHIPYT。[0118]在本發(fā)明的一具體實施方案中，本發(fā)明的主題是結(jié)合ADM的人單克隆抗體或其抗體片段，其中重鏈包含選自以下的至少一個CDR:[0119]SEQIDN0:1[0120]GYTFSRYff[0121]SEQIDNO:2[0122]ILPGSGST[0123]SEQIDNO:3[0124]TEGYEYDGFDY[0125]并且其中輕鏈包含選自以下的至少一個⑶R:[0126]SEQIDNo:4[0127]QSIVYSNGNTY[0128]SEQIDNO:5[0129]RVS[0130]SEQIDNO:6[0131]FQGSHIPYT。[0132]在本發(fā)明的一更具體的實施方案中，本發(fā)明的主題是是結(jié)合ADM的人單克隆抗體或其抗體片段，其中重鏈包含以下序列[0133]SEQIDN0:1[0134]GYTFSRYff[0135]SEQIDNO:2[0136]ILPGSGST[0137]SEQIDNO:3[0138]TEGYEYDGFDY[0139]并且其中輕鏈包含以下序列[0140]SEQIDNO:4[0141]QSIVYSNGNTY[0142]SEQIDNO:5[0143]RVS[0144]SEQIDNO:6[0145]FQGSHIPYT。[0146]在一非常具體的實施方案中，ADM抗體具有選自以下的序列：SEQIDN07、8、9、10、11、12、13和14。[0147]本發(fā)明的抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架展現(xiàn)出對人ADM的親和力，使得親和常數(shù)大于10_7M，優(yōu)選10_8M，優(yōu)選的親和力大于10_9M，最優(yōu)選高于10，。本領域技術人員了解，通過施加更高劑量的化合物可以視為能補償較低的親和力，并且該措施不會超出本發(fā)明的范圍。親和常數(shù)可以根據(jù)實施例1中所述的方法測定。[0148]本發(fā)明的抗體或片段可以與其它試劑組合使用，例如與所謂的ADM結(jié)合蛋白組合使用，用于其中所述的用途。[0149]應當強調(diào)，術語"ADM結(jié)合蛋白"包括ADM結(jié)合蛋白1(補體因子H)，但是其并不表現(xiàn)為本發(fā)明的非中和和/或調(diào)節(jié)抗ADM抗體、抗體片段或非Ig骨架。[0150]在優(yōu)選的實施方案中，抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架用于在患者的慢性病或急性病或急性病癥中降低死亡風險。[0151]本發(fā)明的慢性病或急性病或急性病癥可以是選自重度感染的疾病或病癥,例如腦膜炎、全身炎癥反應綜合征（SIRS)、敗血癥；其它疾病如糖尿病、癌癥、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、動脈粥樣硬化；休克如敗血性休克和器官功能障礙如腎功能障礙、肝功能障礙、燒傷、手術、外傷、中毒、化療損傷。特別有用的是，本發(fā)明的抗體或片段或骨架用于降低敗血癥和敗血性休克即晚期敗血癥中的死亡風險。[0152]在一實施方案中，抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架根據(jù)本發(fā)明用于患者的慢性病或急性病或急性病癥的治療或預防，其中所述患者是ICU患者。在另一實施方案中，抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架根據(jù)本發(fā)明用于患者的慢性病或急性病的治療或預防，其中所述患者危重。危重意味著患者患有可能死亡或即將死亡的疾病或處于可能死亡或即將死亡的狀態(tài)。[0153]本發(fā)明的抗體、抗體片段和非Ig骨架可用于治療個體以預防或治療疾病或病癥，例如用于預防或治療個體的慢性病或急性病或急性病癥。這樣的疾病可以選自重度感染，如腦膜炎、全身炎癥反應綜合征（SIRS)、敗血癥；其它疾病如糖尿病、癌癥、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、動脈粥樣硬化；休克如敗血性休克和器官功能障礙如腎功能障礙、肝功能障礙、燒傷、手術、外傷。特別有用的是，本發(fā)明的抗體或片段或骨架用于降低敗血癥和敗血性休克即晚期敗血癥中的死亡風險。[0154]以下將定義SIRS、敗血癥、重度敗血癥、敗血性休克的臨床標準。[0155]1)特征為以下癥狀的至少兩種的全身炎癥反應綜合征（SIRS)[0156]?患者表現(xiàn)出低血壓（平均動脈壓<65mmHg)[0157]?血清乳酸水平升高，>4mmol/L[0158]?血糖>7.7mmol/L(無糖尿病的情況下）[0159]?中央靜脈壓不在8-12mmHg的范圍內(nèi)[0160]?排尿量〈0·5mLXkgiXhr1[0161]?中央靜脈（上腔靜脈）氧飽和度〈70%或混合靜脈〈65%[0162]?心率>90下/分鐘[0163]?溫度〈36?或>38?[0164]?呼吸率>20/分鐘[0165]?白細胞計數(shù)〈4X109/L或>12X109/L(白血球）；>10%不成熟中[0166]性粒細胞[0167]2)敗血癥[0168]具有1)中提到的至少兩種癥狀之后，新感染的其它臨床嫌疑是：[0169]?咳嗽/痰/胸痛[0170]?腹痛/腫脹/腹瀉[0171]?血行感染[0172]?心內(nèi)膜炎[0173]?排尿困難[0174]?頭痛伴有頸強直[0175]?蜂窩組織炎/受傷/關節(jié)感染[0176]?任何感染的陽性微生物[0177]3)重度敗血癥[0178]倘若患者表現(xiàn)為敗血癥，任何器官功能障礙的其它臨床嫌疑是：[0179]?收縮壓〈90/平均；<65mmHG[0180]?乳酸>2mmol/L[0181]?膽紅素>34μmol/L[0182]·2h排尿量〈0·5mL/kg/h[0183]?肌酸酐>177μmol/L[0184]?血小板〈100X109/L[0185]·Spopgo1%除非給02[0186]4)敗血性休克[0187]表現(xiàn)出3)中提到的終末器官功能障礙中的至少一種跡象。如果有對治療沒有響應的頑固性低血壓，并且單獨給予靜脈注射液不足以使患者血壓保持降低降壓，還需要給予本發(fā)明的抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架，則表明為敗血性休克。[0188]在本發(fā)明的一實施方案中，患者患有SIRS、重度感染、敗血癥、休克如敗血性休克。所述重度感染表示例如腦膜炎、全身炎癥反應綜合征（SIRS)、敗血癥、重度敗血癥和休克如敗血性休克。于此，重度敗血癥特征在于所述患者表現(xiàn)為敗血癥，并且存在任何器官功能障礙的其它臨床嫌疑，其為：[0189]?收縮壓〈90/平均；<65mmHG[0190]?乳酸>2mmol/L[0191]?膽紅素>34μmol/L[0192]·2h排尿量〈0·5mL/kg/h[0193]?肌酸酐>177μmol/L[0194]?血小板〈100X109/L[0195]·Spopgo1%除非給02[0196]在另一個具體的實施方案中，所述急性病或急性病癥不是敗血癥、重度敗血癥或不是SIRS或不是休克或敗血性休克.[0197]在另一實施方案中，所述急性病或急性病癥不是敗血癥。[0198]本發(fā)明的抗體或片段或骨架可以與其它試劑組合使用，例如與所謂的ADM結(jié)合蛋白組合使用，用于其中所述的用途。ADM結(jié)合蛋白也天然存在于所述患者的循環(huán)中。[0199]應當強調(diào)，術語"ADM結(jié)合蛋白"包括ADM結(jié)合蛋白1(補體因子H)，但是其并不表現(xiàn)為本發(fā)明的非中和和/或調(diào)節(jié)抗ADM抗體、抗體片段或非Ig骨架。[0200]本發(fā)明的主題還有根據(jù)本發(fā)明用于治療或預防患者的慢性病或急性病或急性病癥的抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架與其它活性成分組合使用。[0201]本發(fā)明的主題還有與另一種（例如用作主要藥物的）活性藥物組合使用的抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述組合用于穩(wěn)定所述患者的循環(huán)，尤其是所述患者的全身循環(huán)，用于治療或預防患者的慢性病或急性病或急性病癥。[0202]主要藥物表示針對所述疾病或病癥的主要病因起作用的藥物。在感染的情況下，所述主要藥物可以是抗生素。[0203]在前述組合的具體實施方案中，所述組合與血管加壓藥如兒茶酚胺組合使用，其中所述組合用于治療或預防患者的慢性病或急性病或急性病癥。[0204]在本發(fā)明的一實施方案中，所述患有慢性病或急性病或慢性病癥的患者特征為，患者需要被給予血管加壓藥，例如給予兒茶酚胺。[0205]因而，在一具體的實施方案中，本發(fā)明的主題是與ADM結(jié)合蛋白和/或其它活性成分組合使用，以治療或預防需要血管加壓藥治療例如兒茶酚胺治療的患者的抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架。[0206]在上述組合的具體實施方案中，所述組合與靜脈給予的液體組合使用，其中所述組合用于穩(wěn)定循環(huán)，尤其是全身循環(huán)、用于治療或預防患者的慢性病或急性病或急性病癥。[0207]在本發(fā)明的一實施方案中，所述患有慢性病或急性病或急性病癥、需要穩(wěn)定循環(huán)的患者特征為，患者需要得到靜脈注射液。[0208]因而，在一具體的實施方案中，本發(fā)明的主題是與ADM結(jié)合蛋白和/或其它活性成分組合，用于治療或預防需要靜脈注射液的患者的抗腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架。從患者的角度來說，這是需要靜脈注射液來調(diào)節(jié)全身體液平衡。[0209]應當強調(diào)，術語ADM結(jié)合蛋白還指ADM結(jié)合蛋白1(補體因子H)，但是其并非為本發(fā)明的非中和和/或調(diào)節(jié)抗ADM抗體、抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架。[0210]根據(jù)本發(fā)明，ADM結(jié)合蛋白1還可以被稱為ADM結(jié)合蛋白1(補體因子H)。[0211]所述抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架或其與ADM結(jié)合蛋白和/或其它活性成分的組合可以與血管加壓藥如兒茶酚胺和/或靜脈給予的液體組合使用，以穩(wěn)定循環(huán)，尤其是穩(wěn)定全身循環(huán)、用于患者的慢性病或急性病或急性病癥。[0212]本發(fā)明的主題還有與TNF-α-抗體組合使用的抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非-Ig。用于治療患者的TNF-α-抗體是商購的。[0213]在優(yōu)選的實施方案中，抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架用于降低患者的所述慢性病或急性病中的死亡風險，其中所述疾病選自敗血癥、糖尿病、癌癥、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、休克如敗血性休克和器官功能障礙如腎功能障礙。特別有用的是，本發(fā)明的抗體或片段或骨架用于降低敗血癥和敗血性休克即晚期敗血癥中的死亡風險。[0214]本發(fā)明的抗體、抗體片段、骨架和組合可用于治療或預防患者的以下慢性病或急性病：[0215]?用于預防器官功能障礙或器官衰竭，尤其是腎功能障礙或腎衰竭，和/或[0216]?用于穩(wěn)定循環(huán)，例如用于降低所述患者的血管加壓藥需求，例如兒茶酚胺的需求，和/或[0217]?用于調(diào)節(jié)所述患者的體液平衡。[0218]?用于降低所述患者的死亡風險。[0219]在一實施方案中，抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架根據(jù)本發(fā)明用于治療或預防患者的慢性病或急性病，其中所述患者是I⑶患者。在另一實施方案中，抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架根據(jù)本發(fā)明用于治療或預防患者的慢性病或急性病或急性病癥，其中所述患者危重。危重意味著患者患有可能死亡或即將死亡的疾病或處于可能死亡或即將死亡的狀態(tài)。[0220]本發(fā)明的主題還有根據(jù)本發(fā)明用于治療或預防患者的慢性病或急性病或急性病癥的抗ADM抗體或抗腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架與ADM結(jié)合蛋白組合使用。[0221]本發(fā)明的主題還有包含本發(fā)明的抗ADM抗體或抗ADM抗體片段或抗ADM非Ig骨架的藥物制劑。[0222]本發(fā)明的主題還有本發(fā)明的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0223]所述藥物制劑可以經(jīng)肌肉內(nèi)給予。所述藥物制劑可以經(jīng)血管內(nèi)給予。所述藥物制劑可以經(jīng)輸注給予。[0224]在另一實施方案中，本發(fā)明的主題還有本發(fā)明的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于干燥的狀態(tài)，以便在使用前復原。[0225]在另一實施方案中，本發(fā)明的主題還有本發(fā)明的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0226]在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以經(jīng)肌肉內(nèi)、經(jīng)血管給予，或者優(yōu)選通過輸注給予患者全身。[0227]因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以給予患者全身。[0228]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：[0229]1.腎上腺髓質(zhì)素ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其用于治療患者的慢性病或急性病、用于調(diào)節(jié)體液平衡。[0230]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0231]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0232]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-末端（aal)。[0233]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或ADM穩(wěn)定抗體片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%。[0234]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0235]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述疾病選自敗血癥、糖尿病、癌癥、心力衰竭、休克和腎功能障礙。[0236]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述患者是ICU患者。[0237]9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是這樣的調(diào)節(jié)抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0238]10.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體或片段。[0239]11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0240]12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0241]13.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予。[0242]14.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0243]15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。[0244]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0245]1.腎上腺髓質(zhì)素ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于治療患者的慢性病或急性病、用于調(diào)節(jié)體液平衡。[0246]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架是非中和ADM抗體或非中和腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或非中和ADM非Ig骨架。[0247]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療慢性病或急性病或急性病癥的腎上腺髓質(zhì)素ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于預防或減輕所述患者的水腫。[0248]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0249]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0250]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段骨架能識別能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分(aal)。[0251]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或ADM穩(wěn)定抗體片段或ADM穩(wěn)定非Ig骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%。[0252]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0253]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病選自SIRS、敗血癥、糖尿病、癌癥、心力衰竭、休克和腎功能障礙。[0254]10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中重鏈包含以下序列：[0255]SEQIDN0:1[0256]GYTFSRYff[0257]SEQIDNO:2[0258]ILPGSGST[0259]SEQIDNO:3[0260]TEGYEYDGFDY[0261]并且其中輕鏈包含以下序列：[0262]SEQIDNO:4[0263]QSIVYSNGNTY[0264]SEQIDNO:5[0265]RVS[0266]SEQIDNO:6[0267]FQGSHIPYT。[0268]11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中所述抗體或片段包含選自以下的序列：[0269]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0270]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0271]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0272]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0273]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0274]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0275]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0276]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0277]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0278]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0279]SEQIDN0:12(AM-VL_C)[0280]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0281]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0282]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0283]SEQIDN0:14(AM-VL2_E40)[0284]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0285]12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述患者是ICU患者。[0286]13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是這樣的調(diào)節(jié)抗體或片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0287]14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其與兒茶酚胺和/或靜脈給予的液體組合使用。[0288]15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，或根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合，其與ADM結(jié)合蛋白和/或其它活性成分組合使用。[0289]16.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至15中任一項所述的抗體或片段或骨架。[0290]17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0291]18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0292]19.根據(jù)權(quán)利要求16至17中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予.[0293]20.根據(jù)權(quán)利要求16至17中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0294]21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。[0295]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0296]1.腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其用于治療患者的慢性病或急性病、用于穩(wěn)定循環(huán)。[0297]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段降低所述患者的兒茶酚胺需求。[0298]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0299]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0300]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal)。[0301]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是這樣的ADM穩(wěn)定抗體：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%。。[0302]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0303]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是這樣的調(diào)節(jié)ADM抗體或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素抗體片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血楽中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0304]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述疾病選自敗血癥、糖尿病、癌癥、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、休克如敗血性休克和器官功能障礙如腎功能障礙。[0305]10.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的抗體。[0306]11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0307]12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0308]13.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予。[0309]14.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項所述的藥物制劑，，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0310]15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。[0311]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0312]1.腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于治療患者的慢性病或急性病癥、用于穩(wěn)定循環(huán)。[0313]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架降低所述患者的血管加壓藥需求，例如兒茶酚胺需求。[0314]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架是非中和ADM抗體或非中和腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或非中和ADM非Ig骨架。[0315]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0316]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21).[0317]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal)。[0318]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%。[0319]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0320]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是這樣的調(diào)節(jié)ADM抗體或調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0321]10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中重鏈包含以下序列：[0322]SEQIDN0:1[0323]GYTFSRYff[0324]SEQIDNO:2[0325]ILPGSGST[0326]SEQIDNO:3[0327]TEGYEYDGFDY[0328]并且其中輕鏈包含以下序列[0329]SEQIDNO:4[0330]QSIVYSNGNTY[0331]SEQIDNO:5[0332]RVS[0333]SEQIDNO:6[0334]FQGSHIPYT。[0335]11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中所述抗體或片段包含選自以下的序列：[0336]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0337]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0338]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0339]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0340]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0341]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0342]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0343]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0344]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0345]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0346]SEQIDN0:12(AM-VL_C)[0347]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0348]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0349]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0350]SEQIDN0:14(AM-VL2-E40)[0351]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0352]12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病選自SIRS、敗血癥、糖尿病、癌癥、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、休克如敗血性休克和器官功能障礙如腎功能障礙。[0353]13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其與兒茶酚胺和/或靜脈給予的液體組合使用。[0354]14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，或根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合，其與ADM結(jié)合蛋白和/或其它活性成分組合使用。[0355]15.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至14中任一項所述的抗體或片段或非Ig骨架[0356]16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0357]17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0358]18.根據(jù)權(quán)利要求15至16中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予。[0359]19.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0360]20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。[0361]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0362]1.用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或所述片段是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，和/或其中所述抗體封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0363]2.用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或所述片段是這樣的調(diào)節(jié)ADM抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0364]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0365]4.用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中根據(jù)權(quán)利要求3所述抗體或所述片段結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-末端。[0366]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或所述片段是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%。[0367]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或所述片段封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0368]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述所述疾病選自SIRS、敗血癥、敗血性休克、糖尿病、癌癥、心力衰竭、休克、器官衰竭、腎功能障礙、急性體液失衡和低血壓。[0369]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述疾病是敗血性休克或敗血癥。[0370]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段調(diào)節(jié)所述患者的體液平衡。[0371]10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片用于預防器官功能障礙或器官衰竭。[0372]11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段用于預防腎功能障礙或腎衰竭。[0373]12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的用于治療慢性病或急性病的腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段用于穩(wěn)定循環(huán)。[0374]13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段降低所述患者的兒茶酚胺需求。[0375]14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其用于降低所述緩和的死亡風險。[0376]15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段可以以至少3μg/Kg體重的劑量給予。[0377]16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至15中任一項所述的抗體或片段。[0378]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0379]1.腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或骨架是非中和抗體。[0380]2.腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或骨架是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%，和/或其中所述抗體或片段或骨架封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0381]3.腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段是這樣的調(diào)節(jié)ADM抗體或片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0382]4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0383]5.腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中根據(jù)權(quán)利要求3所述抗體或所述片段或骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-末端。[0384]6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選100%。[0385]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用作活性藥物物質(zhì)。[0386]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用于治療慢性病或急性病或急性病癥的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段ADM非Ig骨架，其中所述疾病或病癥選自重度感染如腦膜炎、全身炎癥反應綜合征（SIRS)、敗血癥；其它疾病如糖尿病、癌癥、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、動脈粥樣硬化；休克如敗血性休克何器官功能障礙如腎功能障礙、肝功能障礙、燒傷、手術、外傷。[0387]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療慢性病或急性病或急性病癥的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病是敗血性休克或敗血癥。[0388]10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中包含以下序列之[0389]SEQIDN0:1[0390]GYTFSRYff[0391]SEQIDNO:2[0392]ILPGSGST[0393]SEQIDNO:3[0394]TEGYEYDGFDY[0395]和/或其中輕鏈包含以下序列之一：[0396]SEQIDNO:4[0397]QSIVYSNGNTY[0398]SEQIDNO:5[0399]RVS[0400]SEQIDNO:6[0401]FQGSHIPYT。[0402]11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中所述抗體或片段包含選自以下的序列：[0403]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0404]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0405]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0406]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0407]SEQIDN0:9(AM-VH2-E40)[0408]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0409]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0410]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0411]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0412]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0413]SEQIDNO:12(AM-VL-C)[0414]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0415]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0416]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0417]SEQIDN0:14(AM-VL2-E40)[0418]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0419]12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于調(diào)節(jié)患有慢性病或急性病或急性病癥的患者的體液平衡。[0420]13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于預防或減輕患有慢性病或急性病或急性病癥的患者的器官功能障礙或器官衰竭。[0421]14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述器官是腎或肝。[0422]15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于穩(wěn)定患有慢性病或急性病或急性病癥的患者的循環(huán)。[0423]16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段減低所述患者的兒茶酚胺需求。[0424]17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其與血管加壓藥如兒茶酚胺組合使用。[0425]18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其與靜脈注射液給予組合使用。[0426]19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的腎上腺髓質(zhì)素抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其與TNF-α-抗體組合使用。[0427]20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或非-Ig-骨架，其用于治療有需要的患者，其中所述抗體或片段可以以至少3μg/Kg體重的劑量給予。[0428]21.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至20中任一項所述的抗體或片段或骨架。[0429]22.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或非-ig-骨架，其用于治療慢性病或急性病或慢性病癥。[0430]23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或非-Ig-骨架，其中所述疾病是敗血癥。[0431]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0432]1.腎上腺髓質(zhì)素ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其用于治療患者的重度慢性病或急性病、用于降低所述患者的死亡風險。[0433]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0434]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0435]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal)。[0436]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%。[0437]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0438]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述急性選自敗血癥、糖尿病、癌癥、心力衰竭、休克和腎功能障礙。[0439]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述患者是ICU患者.[0440]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中通過預防不利事件降低所述死亡風險，其中所述不利事件選自SIRS、敗血癥、敗血性休克、器官衰竭、腎衰竭、體液失衡和低血壓。[0441]10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段與ADM結(jié)合蛋白組合使用。[0442]11.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至10中任一項所述的抗體或片段。[0443]12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0444]13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0445]14.根據(jù)權(quán)利要求11至12中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予。[0446]15.根據(jù)權(quán)利要求11至12中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0447]16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。[0448]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0449]1.腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于治療患者的重度慢性病或急性病或急性病癥、用于降低所述患者的死亡風險，其中所述抗體或片段或骨架是非中和ADM抗體或非中和腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或非中和ADM非Ig骨架。[0450]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0451]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0452]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal)。[0453]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0454]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0455]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病選自重度感染如腦膜炎、全身炎癥反應綜合征（SIRS)、敗血癥；其它疾病如糖尿病、癌癥、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、動脈粥樣硬化；休克如敗血性休克和器官功能障礙如腎功能障礙、肝功能障礙；燒傷、手術、外傷。[0456]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病選自SIRS、重度感染、敗血癥、休克如敗血性休克。[0457]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述患者是ICU患者。[0458]根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病或急性病癥的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中通過預防不利事件降低所述死亡風險，其中所述不利事件選自SIRS、敗血癥、休克如敗血性休克、急性和慢性血管疾病如急性心力衰竭、心肌梗死、卒中、器官衰竭如腎衰竭、肝衰竭、體液失衡和低血壓。[0459]10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中重鏈包含以下序列：[0460]SEQIDN0:1[0461]GYTFSRYff[0462]SEQIDNO:2[0463]ILPGSGST[0464]SEQIDNO:3[0465]TEGYEYDGFDY[0466]并且其中輕鏈包含以下序列：[0467]SEQIDNO:4[0468]QSIVYSNGNTY[0469]SEQIDNO:5[0470]RVS[0471]SEQIDNO:6[0472]FQGSHIPYT。[0473]12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合ADM的人單克隆抗體抗體或片段或其抗體片段，其中所述抗體或片段包含選自以下的序列：[0474]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0475]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0476]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0477]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0478]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0479]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0480]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0481]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0482]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0483]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0484]SEQIDNO:12(AM-VL-C)[0485]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0486]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0487]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0488]SEQIDN0:14(AM-VL2_E40)[0489]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0490]13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其與血管加壓藥如兒茶酚胺和/或靜脈給予的液體組合使用。[0491]14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架或根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合，其與ADM結(jié)合蛋白和/或其它活性成分組合使用[0492]15.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至14中任一項所述的抗體或片段或骨架。[0493]16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0494]17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0495]18.根據(jù)權(quán)利要求15至16中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予。[0496]19.根據(jù)權(quán)利要求15至16中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0497]20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。[0498]21.ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或AM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)，優(yōu)選人ADM內(nèi)的腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分(aal_21)。[0499]22.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗體或片段或骨架，其中所述抗體或片段或骨架能識別并結(jié)合結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-末端（aal)。[0500]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0501]1.腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其用于治療患者的慢性病或急性病、用于預防器官功能障礙或器官衰竭。[0502]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述器官是腎。[0503]3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0504]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0505]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal)。[0506]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或所述片段是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%。[0507]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0508]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述疾病選自敗血癥、糖尿病、癌癥、心力衰竭和休克。[0509]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述患者是ICU患者。[0510]10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是這樣的調(diào)節(jié)抗體或片段：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0511]11.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的抗體或片段。[0512]12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0513]13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0514]14.根據(jù)權(quán)利要求11至12中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予。[0515]15.根據(jù)權(quán)利要求11至12中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0516]16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。[0517]本發(fā)明范圍內(nèi)的其他實施方案在下文示出：：[0518]1.腎上腺髓質(zhì)素（ADM)抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其用于治療患者的慢性病或急性病或急性病癥、用于在所述患者中預防或減輕器官功能障礙或預防器官衰竭。[0519]2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療慢性病或急性病或急性病癥的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述器官是腎或肝。[0520]3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架是非中和ADM抗體或非中和腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或非中和ADM非Ig骨架。[0521]4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中抗體形式選自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0522]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)。[0523]6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架能識別并結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal)。[0524]7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或骨架是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的t1/2半滯留時間增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%。[0525]8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0526]9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病或急性病癥的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病選自敗血癥、糖尿病、癌癥、心力衰竭和休克。[0527]10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段，其中所述抗體或片段是結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中重鏈包含以下序列：[0528]SEQIDN0:1[0529]GYTFSRYff[0530]SEQIDNO:2[0531]ILPGSGST[0532]SEQIDNO:3[0533]TEGYEYDGFDY[0534]并且其中輕鏈包含以下序列：[0535]SEQIDNO:4[0536]QSIVYSNGNTY[0537]SEQIDNO:5[0538]RVS[0539]SEQIDNO:6[0540]FQGSHIPYT。[0541]11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合ADM的人單克隆抗體或片段或其抗體片段，其中所述抗體或片段包含選自以下的序列：[0542]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0543]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0544]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0545]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0546]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0547]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0548]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0549]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0550]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0551]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0552]SEQIDN0:12(AM-VL_C)[0553]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0554]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0555]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0556]SEQIDN0:14(AM-VL2-E40)[0557]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0558]12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是這樣的調(diào)節(jié)抗體或片段或骨架：使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選>50%、最優(yōu)選>100%，并封閉80%以下，優(yōu)選50%以下的ADM生物活性。[0559]13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病或急性病癥的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或ADM非Ig骨架，其與血管加壓藥如兒茶酚胺和/或靜脈給予的液體組合使用。[0560]14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的用于治療患者的慢性病或急性病或急性病癥的ADM抗體或腎上腺髓質(zhì)素抗體片段或AD非Ig骨架，或根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合，其與ADM結(jié)合蛋白和/或其它活性成分組合使用。[0561]15.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至13中任一項所述的抗體或片段。[0562]16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是溶液，優(yōu)選即用型溶液。[0563]17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑處于冷凍干燥的狀態(tài)。[0564]18.根據(jù)權(quán)利要求14至15中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)肌肉內(nèi)給予。[0565]19.根據(jù)權(quán)利要求14至15中任一項所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)血管內(nèi)給予。[0566]20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑經(jīng)輸注給予。實施例[0567]應當強調(diào)，根據(jù)本發(fā)明，實施例部分中的抗體、抗體片段和非Ig骨架結(jié)合ADM，因而應當被認為是抗ADM抗體/抗體片段/非Ig骨架。[0568]實施例1[0569]抗體的產(chǎn)生及其親和常數(shù)的測定[0570]產(chǎn)生了幾種人抗體和鼠抗體，并測定其親和常數(shù)（參見表1和2)。[0571]用于免疫的肽/綴合物：[0572]合成了用于免疫的肽，參見表1(JPTTechnologies,Berlin,Germany)，用一個額外的N-端半胱氨酸（如果在所選的ADM序列中沒有半胱氨酸的話）殘基將該肽綴合至牛血清白蛋白（BSA)。通過使用Sulfolinkl禹合凝膠（Perbi〇-science，Bonn，Germany)將肽連接至BSA。耦合方案根據(jù)Perbio手冊進行。[0573]按照以下方法產(chǎn)生鼠抗體：[0574]在第0天和第14天用100μg肽-BSA-綴合物（在100μ1弗氏完全佐劑中乳化）以及在第21天和第28天時用50μg肽-BSA-綴合物（在100μ1弗氏不完全佐劑中）免疫Balb/c小鼠。在進行融合實驗前的三天，動物接受溶解于100μ1鹽水中的50μg綴合物，以一次腹膜內(nèi)注射和一次靜脈內(nèi)注射給予。[0575]在37°C下用lml50%聚乙二醇使來自免疫小鼠的脾細胞和骨髓瘤細胞系SP2/0的細胞融合30s。洗滌后，將細胞接種在96孔細胞培養(yǎng)板中。通過在HAT培養(yǎng)基[補充了20%胎牛血清和HAT補充物的RPMI1640培養(yǎng)基]中培養(yǎng)來選擇雜交克隆。兩周后，用HT培養(yǎng)基替換HAT培養(yǎng)基持續(xù)三代，然后恢復至正常的細胞培養(yǎng)基。[0576]在融合后三周，主要篩查細胞培養(yǎng)上清液的抗原特異性IgG抗體。將測試為陽性的微培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移至24孔板用于增殖。在重新測試后，使用有限稀釋技術使選擇的培養(yǎng)物克隆和亞克隆，并確定亞型（還參見Lane,R.D."Ashort-durationpolyethyleneglycolfusiontechniquef或increasingproductionofmonoclonalantibody-secretinghybridomas"，J.Immunol.Meth.81:223-228;(1985)，Ziegler,B.etal."Glutamatedecarboxylase(GAD)isnotdetectableonthesurfaceofratisletcellsexaminedbycytofluorometryandcomplement-dependentantibody-mediatedcytotoxicityofmonoclonalGADantibody"，Horm.Metab·Res.28:11-15，（1996))。[0577]小鼠單克隆抗體產(chǎn)生：[0578]通過標準抗體產(chǎn)生方法來產(chǎn)生抗體（Marxetal,MonoclonalAntibodyProduction,ATLA25,121，1997,），并通過蛋白A純化?；赟DS凝膠電泳分析，抗體純度>95%。[0579]人抗體[0580]根據(jù)以下方案通過噬菌體展示方法產(chǎn)生人抗體。[0581]人天然抗體基因文庫HAL7/8用于針對腎上腺髓質(zhì)素肽的重組單鏈F-可變結(jié)構(gòu)域（scFv)的分離。用淘選策略篩選抗體基因文庫，包括使用這樣的肽：其含有通過兩個不同的間隔區(qū)連接至腎上腺髓質(zhì)素肽序列的生物素標簽。利用非特異性結(jié)合的抗原和鏈霉親和素結(jié)合的抗原的混合淘選循環(huán)來使非特異性結(jié)合物的背景最低。將從第三輪淘選洗脫的噬菌體用于表達單克隆scFv的大腸桿菌菌株的生成。來自這些克隆菌株培養(yǎng)物的上清液直接用于抗原ELISA檢測（還參見Hust,M.，Meyer,T.，Voedisch,B.，Riilker,T.，Thie,H.,El-Ghezal,A.,Kirsch,Μ.I.,Schiitte,M.,Helmsing,S.,Meier,D.,Schirrmann,T.,Diibel,S.,2011.AhumanscFvantibodygenerationpipelineforproteomeresearch.JournalofBiotechnologyl52,159-170；Schiitte,M.,Thullier,P.,Pelat,T.,ffezler,X.,Rosenstock,P.,Hinz,D.,Kirsch,Μ.I.,Hasenberg,M.,Frank,R.,Schirrmann,T.,Gunzer,M.,Hust,M.,Diibel,S.,2009.IdentificationofaputativeCrfsplicevariantandgenerationofrecombinantantibodiesforthespecificdetectionofAspergillusfumigatus.PLoS0ne4,e6625)〇[0582]基于對抗原為陽性ELISA信號并對于鏈霉親和素包被的微量低定板為陰性來選擇陽性克隆。為了進一步表征，將scFv開放閱讀框克隆入表達質(zhì)粒p0PE107(Hustetal.，J.Biotechn.2011)中，通過固定的金屬離子親和層析從培養(yǎng)物上清液捕獲，并通過尺寸排阻層析來純化。[0583]親和常數(shù)[0584]為了測定抗體對腎上腺髓質(zhì)素的親和力，利用Biacore2000系統(tǒng)（GEHealthcareEuropeGmbH,Freiburg,Germany)通過無標記的表面等離子體共振測定腎上腺髓質(zhì)素與固定抗體的動力學。利用以高密度共價偶聯(lián)至CM5感應器表面的抗小鼠Fc抗體，根據(jù)生產(chǎn)商的指示進行抗體的可逆固定（小鼠抗體捕獲試劑盒；GEHealthcare)。（Lorenzetal.,"FunctionalAntibodiesTargetingIsaAofStaphylococcusaureusAugmentHostImmuneResponseandOpenNewPerspectivesforAntibacterialTherapy，'；AntimicrobAgentsChemother.2011年1月；55(1):165-173.)[0585]分別針對人和鼠ADM的以下所述的ADM區(qū)域激發(fā)單克隆抗體。下表表示了其他實驗中所用的獲得抗體的選擇。選擇基于以下靶區(qū)域：[0586]表1:[0587]【權(quán)利要求】1.用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架是非中和抗體或片段或骨架。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架是單一特異性的。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架展現(xiàn)出至少10_7M的對ADM的親和力。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架不是ADM結(jié)合蛋白1(補體因子H)。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或抗體片段或非Ig骨架結(jié)合成熟人ADM的aal-42序列內(nèi)的優(yōu)選至少4個或至少5個氨基酸的區(qū)域，所述成熟人ADM的aal-42序列為：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVASEQIDNo.24。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合成熟人ADM的N-端部分（aal-21)，即：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCSEQIDNo.23。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中權(quán)利要求1至6中任一項的所述抗體或所述片段或所述骨架結(jié)合含有腎上腺髓質(zhì)素N-末端（aal)的表位。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分（aal-21)，并且其中所述抗體或片段或骨架既不結(jié)合N-端延長的或N-端修飾的腎上腺髓質(zhì)素，也不結(jié)合N-端降解的腎上腺髓質(zhì)素。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其特征在于所述抗體、抗體片段或非Ig骨架不結(jié)合ADM的C-端部分，其為ADM的aa43-52:PRSKISPQGY-NH2(SEQIDN0:25)。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架是這樣的ADM穩(wěn)定抗體或片段或骨架：其使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%，或至少50%，或>50%，或100%，和/或其中所述抗體或片段或骨架封閉不超過80%，或不超過50%的循環(huán)ADM生物活性。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架是這樣的調(diào)節(jié)抗ADM抗體或片段或骨架：其使腎上腺髓質(zhì)素在血清、血液、血漿中的半衰期（t1/2半滯留時間）增加至少10%，或至少50%，或>50%，或100%，并封閉不超過80%，或不超過50%的ADM生物活性。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段，其中所述抗體或片段是結(jié)合ADM的單一特異性抗體或單一特異性抗體片段，或其結(jié)合ADM的抗體片段，其中重鏈包含以下序列：SEQIDΝΟ:1GYTFSRYffSEQIDNO:2ILPGSGSTSEQIDNO:3TEGYEYDGFDY并且其中輕鏈包含以下序列：SEQIDNO:4QSIVYSNGNTYSEQIDNO:5RVSSEQIDNO:6FQGSHIPYT。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段，其中所述抗體或片段是結(jié)合ADM的單一特異性抗體或片段，或其抗體片段，其中所述抗體或片段包含以下序列：SEQIDN0:7(AM-VH-C)QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:8(AM-VH1)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:9(AM-VH2-E40)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYffIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:12(AM-VL-C)DVLLSQTPLSLPVSL⑶QATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDN0:13(AM-VL1)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDN0:14(AM-VL2-E40)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其與血管加壓藥如兒茶酚胺一起用作藥物。15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其與靜脈注射液一起用作藥物。16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其與TNF-α-抗體一起用作藥物。17.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其與抗生素一起用作藥物。18.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至17中任一項所述的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架。19.抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-端部分(aal-21)，并且其中所述抗體或片段或骨架既不結(jié)合N-端延長的或N-端修飾的腎上腺髓質(zhì)素，也不結(jié)合N-端降解的腎上腺髓質(zhì)素。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗體或所述片段或所述骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N-末端（aal)。21.藥物組合物，其包含權(quán)利要求19或20所述的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig骨架。【文檔編號】A61P13/12GK104144948SQ201280066575【公開日】2014年11月12日申請日期:2012年11月16日優(yōu)先權(quán)日:2011年11月16日【發(fā)明者】安德里亞斯·伯格曼申請人:艾德里諾醫(yī)藥公司