專利名稱：：含水飛薊賓和苦參素或苦參堿的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種含含水飛薊賓和苦參素或苦參堿的復(fù)方藥物組合物，以及該組合物用于治療肝臟疾病的用途，特別是用于治療肝炎、肝損傷和肝癌等疾病的用途。
背景技術(shù)：
：肝臟疾病在我國(guó)是一種多發(fā)病和常見(jiàn)病。其病因和發(fā)病機(jī)理極為復(fù)雜，目前尚沒(méi)有對(duì)其有著確切有效的防治藥物。臨床多采用中醫(yī)辨證論治，并加用一些輔助藥物以提高療效，但許多病人的預(yù)后很差，給社會(huì)和家庭帶來(lái)不良影響。苦參素又名氧化苦參堿，其藥理療效與苦參堿相當(dāng)，有一定的抗肝炎病毒和保肝作用，臨床上已用于治療慢性肝炎，但氧化苦參堿或苦參堿的臨床療效不確切，并存在利尿排鈉等副作用，致使尿量過(guò)多的病人不宜使用。水飛薊賓具有保肝作用，臨床己用于治療慢性肝炎，口服水飛薊賓生物利用度較低，療程長(zhǎng)，但由于水飛薊賓水溶性差，制備注射制劑時(shí)得加入助溶劑或?qū)⑵渲苽涑伤苄喳}，如CN1762344中將其制備成葡甲胺鹽或氨基酸鹽以增加水飛薊賓的水溶性；也可以直接通過(guò)調(diào)PH值以增加溶解度，但副作用較大；其靜脈注射給藥并沒(méi)有國(guó)內(nèi)產(chǎn)品上市。對(duì)于水飛薊賓的復(fù)方用藥也有報(bào)道，如CN1969924A公開(kāi)了一種水飛薊賓和板藍(lán)根的復(fù)方藥物，其具有協(xié)同作用；CN1875963公開(kāi)了水飛薊賓與聯(lián)苯雙酯聯(lián)用治療肝臟疾?。籆N1981833A公開(kāi)了水飛薊賓和梔子、茵陳聯(lián)用以治療肝臟疾??；CN1907383A公開(kāi)了水飛薊賓與數(shù)十味中藥材的聯(lián)合用藥技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種水飛薊賓和苦參素/苦參堿的復(fù)方藥物組合物。發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，苦參素或苦參堿可增加水飛薊賓在水中的溶解度和生物利用度，這一發(fā)現(xiàn)極大有利于將水不溶的水飛薊賓制備成注射制劑，更為驚喜的是水飛薊賓和苦參素或苦參堿聯(lián)合使用藥效產(chǎn)生協(xié)同作用，發(fā)明人對(duì)水飛薊賓和苦參素或苦參堿各種比例組合的藥效試驗(yàn)學(xué)顯示，當(dāng)水飛薊賓和苦參素或苦參堿重量比為1:l時(shí)這種協(xié)同作用尤其好，優(yōu)于其它比例的組合，這種協(xié)同作用在多個(gè)動(dòng)物模型上均得到證實(shí)，并且，當(dāng)水飛薊賓和苦參素或苦參堿重量比為l:l時(shí)毒副作用最小，在此基礎(chǔ)上形成了本發(fā)明。本發(fā)明公開(kāi)了一種含水飛薊賓和苦參素或苦參堿的復(fù)方藥物組合物，其中水飛薊賓和苦參素或苦參堿的重量比為1:1，即本發(fā)明公開(kāi)了一種水飛薊賓和苦參素以重量比為1:1組成的組合物，或水飛薊賓和苦參堿以重量比為1:l組成的組合物。本發(fā)明中水飛薊賓和苦參素或苦參堿是分別以其藥學(xué)上可接受的形式作為藥物活性劑給藥的，其藥學(xué)上可接受的形式包括藥學(xué)上可接受的鹽、酯等。本發(fā)明給出的藥學(xué)上可接受形式的水飛薊賓、苦參素或苦參堿的標(biāo)量，包括重量時(shí)，該標(biāo)量是關(guān)于化合物本身給出的。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明所述的配比均為重量配比。本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可以以藥劑學(xué)上常用的各種劑型，如口服給藥和注射給藥，也適合其它如經(jīng)皮等的給藥。上述藥劑學(xué)上常用的各種劑型可以是片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑等，或口服液或無(wú)菌胃腸外溶液或懸液等液體制劑形式。本發(fā)明復(fù)方藥物組合物也可以是大或小容量注射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝等制劑形式。另外，還可按照常規(guī)方法將藥物組合物中的單味活性制劑或藥物組合物制成緩控釋制劑，如緩釋片、微丸或控釋片、微丸。根據(jù)不同的給藥方法及藥物劑型，制劑中可以含有0.1%~99%重量的活性物質(zhì)，優(yōu)選10~60%重量的活性物質(zhì)。藥理藥效學(xué)試驗(yàn)證明，本發(fā)明的水飛薊賓和苦參素或苦參堿復(fù)方藥物組合物具有協(xié)同治療肝臟疾病的功用，所述的肝臟疾病優(yōu)選肝炎、肝損傷、乙型肝炎、肝癌等疾病。下面是本發(fā)明的水飛薊賓和苦參素或苦參堿復(fù)方藥物組合物的部分藥效學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果-試驗(yàn)一刀豆蛋白A(Con-A)所致的免疫性小鼠肝損傷模型雄性昆明小鼠(18~22克)隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組及受試藥物組，每組12只。除正常對(duì)照組外，模型對(duì)照組及受試藥物組分別于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射G>)相應(yīng)的生理鹽水或受試藥一次，于末次給藥后一小時(shí)，靜脈注射相應(yīng)濃度為20mg/kg的Con-A20ml/kg。受試藥物組分為單一成分給藥組，以及水飛薊賓與苦參素的不同配比給藥組，其配比情況可見(jiàn)于表l。動(dòng)物禁食過(guò)夜16小時(shí)后，斷頭處死動(dòng)物，取血分離血清，按試劑盒說(shuō)明測(cè)定血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性。通過(guò)與ConA模型組比較，可見(jiàn)，水飛薊賓與苦參素的不同配比組合物(腹腔注射4次)對(duì)ConA引起的小鼠肝損傷的保護(hù)作用不同，協(xié)同作用最好的是苦參素和水飛薊賓為1:l重量比的組合。表1水飛薊賓與苦參素的不同配比組合物對(duì)ConA引起的小鼠肝損傷的保護(hù)作用組別劑量(mg/kg)ALT(ULiSD)正常(對(duì)照組)024.7士4.8ConA(模型組)28290.2±80.9苦100+水50100+50133.7±74.1**苦100+水25100+25190.8±115.2苦50+水10050+100179.2土82.1*苦50+水5050+50116.8±68.3**苦50+水2550+25247.1土109.2苦25+水10025+100206.2土114.6苦25+水5025+501卯.3±83.0**苦200123.5±89.7**水200168.5±64.4**備注t表示p0.05，w表示pO.Ol。"水"表示水飛薊賓，"苦"表示苦參素。試驗(yàn)二、撲熱息痛(PHAA)引起的小鼠肝損傷模型雄性昆明小鼠U822克)隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組及受試藥物組，每組12只。除正常對(duì)照組外，模型對(duì)照組及受試藥物組分別于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(^)相應(yīng)的生理鹽水或受試藥一次，于末次給藥后一小時(shí)，腹腔注射相應(yīng)濃度為185mg/kg的撲熱息痛20mg/kg。動(dòng)物禁食過(guò)夜，16小時(shí)后斷頭處死動(dòng)物，取血分離血清，按試劑盒說(shuō)明測(cè)定血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)活性。通過(guò)與撲熱息痛模型組比較，由表2可見(jiàn)，水飛薊賓、苦參堿的不同配比組合物(腹腔注射3次)對(duì)撲熱息痛(PHAA)引起的小鼠肝損傷的保護(hù)作用不同，其中協(xié)同作用最好的是苦參堿和水飛薊賓為l:l重量比的組合。表2水飛薊賓與苦參堿的不同配比組合物對(duì)PHAA引起的小鼠肝損傷的保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>備注承表示p0.05,^表示pO.Ql。"7乂"表示水飛薊賓，"苦"表示苦參堿。試驗(yàn)三、水飛薊賓、苦參素/苦參堿及其組合物對(duì)小鼠急性毒性作用的比較昆明小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組及受試藥物組，每組10只，雌雄各半。除正常對(duì)照組外，受試藥物組分別腹腔注射大劑量水飛薊賓、苦參素及兩種組分的組合物一次，連續(xù)觀察7天，記錄動(dòng)物的死亡時(shí)間和死亡數(shù)。結(jié)果顯示，苦參素或苦參堿的劑量為800mg/kg時(shí)具有較大的毒性，10只小鼠中有6-7只死亡，水飛薊賓的劑量為800mg/kg組中10只小鼠中有3只死亡，水飛薊賓苦參素/苦參堿為2:1或1:2且合用劑量為800mg/kg時(shí)有1-2只動(dòng)物死亡，而水飛薊賓:苦參素/苦參堿為1:1且合用劑量800mg/kg時(shí)無(wú)動(dòng)物死亡，顯示其毒性小于2:1或1:2配比組。可見(jiàn)，水飛薊賓:苦參素/苦參堿按1:1進(jìn)行配比組合既有明顯的保肝效果，且其毒性很低，該復(fù)方制劑對(duì)肝炎或其相關(guān)疾病具有較好的治療優(yōu)勢(shì)。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>試驗(yàn)四、水飛薊賓:苦參素為1:1的組合物對(duì)D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)方法同實(shí)施例1。每組實(shí)驗(yàn)小鼠12只。與模型對(duì)照組比較，水飛薊賓苦參素為1:1組合物(i.p3次/2天)對(duì)D-半乳糖胺+脂多糖引起的小鼠肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，且組合物在其合用劑量為100mg、200mg時(shí)能明顯降低ALT和AST的活性，而同比劑量的水飛薊賓或苦參素基本上無(wú)效?？梢?jiàn)，組合物對(duì)肝損傷的保護(hù)作用明顯優(yōu)于單一活性劑的保肝作用。表4水飛薊賓:苦參素為1:1的組合物對(duì)D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝損傷的保護(hù)作用組別齊ll量mg/kgALT(U/L士SD)AST(U/L士SD)正常對(duì)照036±4131±16D-半乳糖胺+LPS800mg/kg+500mg/kg2578±3452273±278苦參素1002321±10571543±967水飛薊賓1001673±690*1743±842苦100+水100200732±554**843±301**苦50+水50100642±223"773±320**苦25+水25501456±12281432士1248備注*表示pO.05,"表示p<0.01。"水"表示水飛薊賓，"苦"表示苦參素。試驗(yàn)五苦參素水飛薊賓為1:1的組合物抗自由基活性用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定苦參素、水飛薊賓或組合物體外抗超氧陰離子02—、羥基自由基、烷氧基自由基的作用?？鄥⑺睾退w薊賓能抑制H2-02-luminol產(chǎn)生的化學(xué)發(fā)光。來(lái)判定組合物對(duì)垸氧基自由基的作用。這個(gè)結(jié)果表明苦參素水飛薊賓組合物對(duì)烷氧基自由基有非常強(qiáng)的清除作用。表5水飛薊賓苦參素組合物的抗自由基活性組別劑量ng/ml抑制化學(xué)發(fā)光率維生素E2.550%兒茶素1.450°/0水飛薊賓2.750%苦參素3.850%苦+水(1:1)1.750%備注*表示p<0.05,**表示p<0.01。"苦"表示苦參素，"水"表示水飛薊賓。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1水飛薊賓微晶纖維素乳糖硬脂酸鎂lOOmglOOmg13.0mg適j每片237.5mg按上述原料、輔料混合均勻后，按照常規(guī)濕法制粒，干燥，壓片'實(shí)施例2水飛薊賓NaCl注射用水50mg50mg0.9g每支100ml取氯化鈉，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，然后分別加入苦參素、水飛薊賓，繼續(xù)攪拌使完全溶解，添加注射用水至總量，濾過(guò)至澄明，灌封，滅菌，即得。實(shí)施例3丸芯處方水飛薊賓微晶纖維素羥丙甲纖維素純水150g150g15g5g200ml制成1000粒包衣處方25°%乙基纖維素水分散液184g純水123g制成1000粒分別將微晶纖維素、苦參素、水飛薊賓預(yù)先粉碎過(guò)80目篩，按丸1處方稱取，混合均勻，羥丙甲基纖維素水溶液做粘合劑，制微丸，將其于506(TC干燥，選2030目的小丸，備用。將制備且選好的微丸，置流化床中，采用底噴方式，通過(guò)熱空氣懸浮流化，進(jìn)風(fēng)溫度為53'C，料床溫度控制在3(TC時(shí)，調(diào)節(jié)蠕動(dòng)泵使其按每分鐘5g漿液的速度提供包衣液，霧化壓力2bar，開(kāi)始對(duì)流化的小丸連續(xù)噴漿，噴漿結(jié)束后，降低風(fēng)量，使微丸于微沸狀態(tài)下于4(TC干燥片刻。取出后置于40'C烘箱中干燥24小時(shí)，增重約18%，測(cè)定含量，即得。權(quán)利要求1、一種含水飛薊賓和苦參素/苦參堿的復(fù)方藥物組合物，其特征是其中水飛薊賓和苦參素/苦參堿的重量比為1∶1。2、權(quán)利要求l的復(fù)方藥物組合物，還含有藥學(xué)上可接受的載體。3、權(quán)利要求1或2的復(fù)方藥物組合物用于制備治療肝臟疾病的藥物的用途。4、權(quán)利要求3的用途，其中肝臟疾病是肝炎或肝損傷。5、權(quán)利要求4的用途，其中肝炎是乙肝或酒精肝。全文摘要本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種含水飛薊賓和苦參素或苦參堿的復(fù)方藥物組合物，以及該組合物用于治療肝臟疾病的用途，特別是用于治療肝炎、肝損傷和肝癌等疾病的用途。文檔編號(hào)A61K31/352GK101357129SQ20071002540公開(kāi)日2009年2月4日申請(qǐng)日期2007年7月30日優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日發(fā)明者崔秋菊申請(qǐng)人:廣州佳科生物科技有限公司