專利名稱：一種水飛薊賓的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種水飛薊賓的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊為菊科植物原產(chǎn)于南歐及北非，民間用于治療肝臟疾病。1968年Wagner等從中提取出一種黃酮類化臺(tái)物1命名為水飛薊素(Sily marin)，現(xiàn)已證明水飛薊素的主要成分為水飛薊賓(Silybin，Sil)，還有少量水飛薊賓的同分異構(gòu)體水飛薊寧(Silydianin)和水飛薊亭(Silychristinin)，實(shí)驗(yàn)表明，水飛薊賓具有多種藥理作用，簡(jiǎn)述如下。
保肝作用水飛薊賓可以對(duì)抗多種毒物及藥物對(duì)肝臟的損害作用。如Sil可以減輕四氯化碳對(duì)肝臟的毒性作用。至于保肝作用機(jī)理，有研究認(rèn)為Sil可以摻合入微粒體親疏水雙層中，影響酰鏈的迭合，從而影響膜的結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)生物膜對(duì)許多化合物的抵抗力。
對(duì)血細(xì)胞的影響水飛薊賓在10-8-10-6mol/L濃度時(shí)能增強(qiáng)紅細(xì)胞對(duì)滲透壓的抵抗力，并可對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化所致的紅細(xì)胞及血小板溶解。
抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用水飛薊賓可以抑制肝細(xì)胞線粒體及微粒體的脂質(zhì)過(guò)氧化。它是一個(gè)很強(qiáng)的自由基清除劑，其抗氧化強(qiáng)度是α-生育酚的10倍。
降脂作用Blasovic等以高膽固醇飲食喂養(yǎng)大鼠8天，后5天加服Sil25mg/kg/天，發(fā)現(xiàn)微粒體總脂、總膽固醇、甘油三酯均下降。以Sil600mg/kg/天喂養(yǎng)高脂血癥的大鼠，10-20天后血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇與極低密度脂蛋白膽固醇均降低，并可增加高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、HDL2-Cb對(duì)HDL3-C則無(wú)影響。
對(duì)心血管系統(tǒng)的影響水飛薊賓對(duì)心臟具有負(fù)性肌力及負(fù)性頻率作用。Vogel等以30mg/kg給狗或大鼠靜脈注射，發(fā)現(xiàn)可以引起心動(dòng)過(guò)緩及低血壓。
對(duì)花生四烯酸代謝的影響脂氧合酶為花生四烯酸代謝旁路的酶之一，該旁路的代謝產(chǎn)物可能參與炎癥反應(yīng)，而水飛薊賓可以抑制此酶。林愛(ài)友等將離體豬腦基底動(dòng)脈與消炎痛、花生四烯酸、calcimycin一起培養(yǎng)，能產(chǎn)生具有生物活性的白三烯。加入Sil后，白三烯釋放顯著減少。
借助現(xiàn)代藥理學(xué)研究手段我們可以看出，水飛薊賓不僅具有傳統(tǒng)意義上的保護(hù)肝臟的作用，而且對(duì)心血管及其他方面也具有良好的作用。
由于水飛薊賓難溶于水和一般有機(jī)溶劑，口服吸收差，生物利用度低，從而影響了其臨床療效。國(guó)內(nèi)外正積極開(kāi)發(fā)研制其復(fù)合物，或是改善其口服生物利用度，或是研制其注射劑，以增加療效，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。
目前有報(bào)道的水飛薊賓復(fù)合物有，水飛薊賓-葡甲胺鹽(silybin-N-methyl-glucamine)、水飛薊賓-鄰苯二甲酸單酯鈉鹽(Silybin-phthalic acid monoester sodium salt)、水飛薊賓-二偏琥珀酸酯鈉鹽(silybin-dihemisuccimate sodium salt)、水飛薊賓-環(huán)糊精(silybin-β-cyclodextrins)、水飛薊賓-磷脂酰膽堿復(fù)鹽(silybin-phosphatidylcholine)等。
其中，水飛薊賓-磷脂酰膽堿復(fù)鹽又稱IdB1016，是由意大利Imverni della beffa公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的脂溶性制劑。與其他的水飛薊賓復(fù)合物相比，IdB1016具有很高的親脂性，吸收快等特點(diǎn)。但純品卵磷脂制備非常困難，價(jià)格昂貴，且不穩(wěn)定，因此不僅使得其制備成本大大增加，而且性質(zhì)也很不穩(wěn)定。臨床上非常需要一種制備成本低廉、性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的水飛薊賓-卵磷脂復(fù)合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種優(yōu)質(zhì)廉價(jià)的水飛薊賓制劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供了這種含有水飛薊賓制劑的制備方法。
本發(fā)明通過(guò)以下方案予以實(shí)施a.取適量的水飛薊賓和磷脂；
b.將上述水飛薊賓和磷脂溶解到有機(jī)溶劑中，加熱回流使溶液澄清；c.上述溶液減壓濃縮至一定體積，繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-磷脂復(fù)合物；d.干燥上述固體分散物，加入輔料，制成制劑。
其中，上述方法涉及的磷酯包括卵磷脂、大豆磷脂以及注射用大豆磷脂和口服大豆磷脂等，出于降低生產(chǎn)成本和藥物本身的治療效果出發(fā)，優(yōu)選口服大豆磷脂；步驟a中的磷脂為市售口服大豆卵磷脂，水飛薊賓和口服大豆卵磷脂的比例為1∶1～4，最佳比例為1∶1.85，水飛薊賓采用提取法制備，包括熱回流法和超聲波提取法等，但并不限于這些方法；步驟b中的有機(jī)溶劑可以是氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮，優(yōu)選溶劑為乙醇；加熱回流時(shí)間為0.5～1.5小時(shí)，最佳時(shí)間為1小時(shí)；步驟c中減壓濃縮的體積為5％～15％，優(yōu)選10％；干燥方式包括低溫減壓干燥、流化床干燥等，其中，減壓濃縮溫度為60～80℃，最佳溫度為70℃；繼續(xù)干燥溫度為30-50℃，優(yōu)選40℃；步驟d中的水飛薊賓固體分散物可以制成任意一種藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有生產(chǎn)成本低、工藝穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)將水飛薊賓與卵磷脂制成復(fù)合物，但純品卵磷脂價(jià)格昂貴，且性質(zhì)不穩(wěn)定。在實(shí)驗(yàn)中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用國(guó)產(chǎn)口服大豆卵磷脂與水飛薊賓共溶后，制成的固體分散物，其脂溶性增加，滿足了工藝的同時(shí)，降低了生產(chǎn)成本，使更多患者受益。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，下述該實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有限制。
實(shí)施例1水飛薊賓的制備取水飛薊種子一定量，粉碎后置索氏提取器中用乙酸乙酯提取20小時(shí)，提取液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，回收溶劑，得棕黃色浸膏.用石油醚洗滌表面油脂，得膏狀水飛薊賓粗品。再經(jīng)脫脂、重結(jié)晶、干燥，得水飛薊賓350g。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；
b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無(wú)水乙醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例2水飛薊賓的制備同實(shí)施例1。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂350g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無(wú)水乙醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例3水飛薊賓的制備同實(shí)施例1。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無(wú)水乙醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例4
水飛薊賓的制備取水飛薊種子，粉碎后加乙酸乙酯超聲波提取三次，合并濾液，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，回收溶劑，得棕黃色浸膏，精致，得水飛薊賓350g。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無(wú)水乙醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例5水飛薊賓的制備同實(shí)施例4。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1050g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無(wú)水乙醇中，加熱回流0.5小時(shí)使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例6水飛薊賓的制備同實(shí)施例4。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，.滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml丙酮中，加熱回流1.5小時(shí)使得溶液澄清；c.于60℃減壓濃縮至750ml，40℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例7水飛薊賓的制備同實(shí)施例4。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，注射用大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml乙酸乙酯中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于80℃減壓濃縮至2250ml，30℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例8水飛薊賓的制備同實(shí)施例4。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，注射用大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例9水飛薊賓的制備同實(shí)施例4。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，注射用大豆卵磷脂1050g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實(shí)施例10水飛薊賓的制備同實(shí)施例4。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂700g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成片劑10000粒。
實(shí)施例11水飛薊賓的制備同實(shí)施例4。
產(chǎn)品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時(shí)使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續(xù)干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預(yù)先干燥好的輔料混合，制成片劑10000粒。
權(quán)利要求
1.一種含有水飛薊賓的藥用組合物，包括水飛薊賓和磷脂，其重量比為1∶1～4。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述的重量比例為1∶1.85。
3.權(quán)利要求1或2的藥用組合物，其中的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂。
4.一種含有水飛薊賓的藥用組合物的制備方法，由下列步驟組成a.取適量的水飛薊賓和磷脂；b.將上述水飛薊賓和磷脂溶解到有機(jī)溶劑中，加熱回流使溶液澄清；c.上述溶解減壓濃縮至一定體積，干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.干燥上述固體分散物，加入輔料，制成制劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中步驟a中所述的水飛薊賓和磷脂的重量比為1∶1～4。
7.權(quán)利要求4的方法，其中步驟b中所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮，加熱回流時(shí)間為0.5～1.5小時(shí)。
8.權(quán)利要求4或7的方法，其中步驟b中所述的有機(jī)溶劑為乙醇，加熱時(shí)間為1小時(shí)。
9.權(quán)利要求4的方法，其中步驟c中所述的濃縮的體積為5％～15％；減壓濃縮溫度為60～80℃，低溫真空干燥溫度為30-50℃。
10.權(quán)利要求3或7所述的方法，其中步驟c中所述的濃縮的體積為10％；減壓濃縮溫度為70℃；低溫真空干燥溫度為40℃。
11.權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟d中的制劑為片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有水飛薊賓的藥用組合物及其制備方法。具體為取水飛薊賓和磷脂溶解到有機(jī)溶劑中，加熱回流使溶液澄清，然后將上述溶液減壓濃縮至一定體積，得到卵磷脂分散物，干燥，制成制劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1714786SQ200410019830
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者任曉文, 章順楠, 劉金平, 潘勤, 楊健會(huì), 張洪坡 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司