一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 德拉沙星葡甲胺的化學(xué)名稱為1-(6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟_ 7-(3-羥基-1-氮雜-1-環(huán)丁烷基）-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸葡甲胺鹽，該化合物 具有如下結(jié)構(gòu)：
[0003]
[0004] 德拉沙星是由日本涌永制藥有限公司研制的一種全新結(jié)構(gòu)的氟喹諾酮類化合物 (編號(hào)：WQ-3034)，隨后美國(guó)Abbott公司獲得其開發(fā)許可（編號(hào)：ABT-492)，現(xiàn)由Rib-X公 司進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。
[0005] 德拉沙星是新一代廣譜氟喹諾酮抗菌素，與其他喹酮類抗菌劑相比，對(duì)革蘭氏陽 性菌更有效，特別是對(duì)其他喹諾酮類抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA)。 美國(guó)FDA首次公開宣布，將德拉沙星指定為具有治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (ABSSSI)和后天獲得性肺炎（CABP)的資格用藥。
[0006] 專利國(guó)際申請(qǐng)W02006/042034A2公開了德拉沙星的葡甲胺無水和三水合2種晶 型，但現(xiàn)有技術(shù)制備產(chǎn)品的雜質(zhì)較多，純度低，不符合藥用要求。
[0007] 因此，對(duì)于德拉沙星葡甲胺而言，開發(fā)一種重復(fù)性好、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率和純度 高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的晶體制備工藝具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法，該方法重復(fù)性好、操作簡(jiǎn)便、 產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法。
[0010] 具體地說，本發(fā)明提供了一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法，該方法包括如下 步驟：
[0011] (a)將德拉沙星葡甲胺、葡甲胺于水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中，在50~60°C下攪 拌溶解；
[0012] (b)熱過濾，濾液冷卻至20°C~45°C并保溫?cái)嚢柚劣泄腆w析出，然后繼續(xù)降溫至 (TC~15°C并保溫析晶3~10小時(shí)；
[0013] (c)過濾，濾餅于30~50°C下真空干燥既得產(chǎn)品。
[0014] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備 方法，其中，所述步驟（a)中德拉沙星葡甲胺與葡甲胺的摩爾比在1:0. 1~1:1，優(yōu)選地為 1:0. 1 ~1:0. 5,更優(yōu)選地為 1:0. 1 ~1:0. 3〇
[0015] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備 方法，其中，所述步驟（a)中溶解德拉沙星葡甲胺與葡甲胺的水與有機(jī)溶劑的混合溶劑為 水與C1-C4烷醇、或丙酮的混合溶劑；這里，所述的C1-C4烷醇為甲醇、乙醇、或異丙醇等。
[0016] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星葡甲胺晶型的制 備方法，其中，所述步驟（a)中所用混合溶劑中C1-C4烷醇、或丙酮的體積百分比為5%~ 95 %，優(yōu)選地為10 %~90 %，更優(yōu)選地為20 %~80 %。
[0017] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備 方法，其中，所述步驟（b)中濾液冷卻至20°C~45°C，優(yōu)選地為25°C~40°C，更優(yōu)選地為 30°C~35°C。
[0018] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星葡甲胺晶型的制 備方法，其中，所述步驟（b)中繼續(xù)降溫至0°C~15°C，優(yōu)選地為0°C~10°C，更優(yōu)選地為 (TC ~5。。。
[0019] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方 法，其中，所述德拉沙星為結(jié)晶型化合物，其XRPD圖與W02006/042034A2中公開的德 拉沙星葡甲胺無水晶型的XRPD圖基本一致，而且，本發(fā)明德拉沙星葡甲胺晶型水分與 W02006/042034A2的德拉沙星葡甲胺無水晶型的水分含量接近。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備方法制得的德拉沙星葡甲胺晶型具有99%以上的色 譜純度，單雜小于〇. 1 %，符合藥用要求。
[0021] 因此，本發(fā)明提供了一種德拉沙星葡甲胺晶型的制備方法，該方法具有重復(fù)性好、 操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0022] 圖1為按實(shí)施例1制得的德拉沙星葡甲胺晶型的XRPD (粉末X-射線衍射）圖。
[0023] 圖2為按對(duì)比例1制得的德拉沙星葡甲胺的XRPD (粉末X-射線衍射）圖。
[0024] 圖3為按對(duì)比例4制得的德拉沙星葡甲胺的XRPD (粉末X-射線衍射）圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例中的 方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下 對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0026] 在以下制備本發(fā)明德拉沙星葡甲胺晶型時(shí)，使用的德拉沙星葡甲胺可以直接參考 文獻(xiàn)（〇rg. Process Res. Dev. 2006,10,751-756)中的方法來制備并確保其色譜純度大于 98. 5%〇
[0027] 本發(fā)明中，所涉及的粉末X-衍射測(cè)試儀器為：Bruker D8Advance ;測(cè)試條件：采用 (：11靶波長(zhǎng)為1.5411111的1(&乂-射線，波長(zhǎng)丨.5406人，2.5。-40°，401^，40滅，0.02°/^印， 0. 3sec/step〇
[0028] 本發(fā)明中，所涉及水分測(cè)定儀器：萬通915KF Ti-Touch水分儀；測(cè)試條件：采用無 水甲醇，KF試劑、取樣量0. 5g。
[0029] 實(shí)施例1德拉沙星葡甲胺晶型的制備
[0030] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺、0· 31g葡甲胺于100mL 95% (V% )的乙醇水溶液中，升 溫至50°C攪拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至45°C并保溫?cái)嚢柚劣泄腆w析出。繼續(xù)降溫至 15°C并保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)。過濾，濾餅于30°C真空干燥，得類白色固體8. 9g，收率89%， 色譜純度99. 87 %，水分0. 6 %，XRPD圖見附圖1。
[0031] 實(shí)施例2德拉沙星葡甲胺晶型的制備
[0032] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺、3. Ig葡甲胺于50ml 5% (V% )的乙醇水溶液中，升溫 至55°C攪拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至35°C并保溫?cái)嚢柚劣泄腆w析出。繼續(xù)降溫至 l〇°C并保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)。過濾，濾餅于40°C真空干燥，得類白色固體9. 0g，收率90%， 色譜純度99. 91 %，水分0. 7%，XRPD圖與附圖1 一致。
[0033] 實(shí)施例3德拉沙星葡甲胺晶型的制備
[0034] 將10.0 g德拉沙星葡甲胺、I. 55g葡甲胺于60ml 50% (V% )的乙醇水溶液中，升 溫至60°C攪拌溶解。熱過濾，濾液自然降溫至40°C并保溫?cái)嚢柚劣泄腆w析出。繼續(xù)降溫至 5°C并保溫?cái)嚢栉鼍?0小時(shí)。過濾，濾餅于50°C真空干燥，得類白色固體9. lg，收率91%， 色譜純度99. 93%，水分0. 5%，XRPD圖與附圖1 一致。
[0035] 實(shí)施例4