專利名稱：水飛薊賓的藥用組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物復合物、制劑及其制備方法領域，特別涉及水飛薊賓藥物復合物、制劑及其制備方法。
背景技術：
20世紀60-80年代末，以H.wagner為代表的西德藥學家從菊科水飛薊屬植物水飛薊(Silybum marianum)果實中提取分離其有效成分，稱之為水飛薊素，是一類新型的具有C-9取代基的黃酮類化合物，即以二氫黃酮醇和苯丙素類衍生物縮合而成的黃酮木脂素類。水飛薊賓(Silybin，silibinin)系水飛薊的主要成分之一。經(jīng)藥理和毒理研究，表明其具有明顯的保護及穩(wěn)定肝細胞膜，促進肝細胞恢復，改善肝功能的作用。對各種毒物，如四氯化碳、硫代乙酰胺、毒蕈堿、鬼筆堿、豬屎豆堿等引起的肝損傷均具有不同程度的保護治療作用。可用于急慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性或藥物性肝病。
由于水飛薊賓難溶于水及一般有機溶劑，口服吸收差，其生物利用度較低，從而影響了其臨床療效。為改善其生物利用度，國內(nèi)外藥學工作者作了大量的工作。改善難溶性藥物吸收的措施一般有超細粉碎、成鹽，添加助溶劑等。近年來采用制成環(huán)糊精包合物、固體分散體，合成磷脂復合物，制成不同劑型等方法，研究表明，溶出度及生物利用度大大提高。
從固體制劑角度來看，磷脂復合物為一種較為特殊的固體分散體，他有固定的熔點，是一種其化學本質較穩(wěn)定，不同于藥物和磷脂的分子化合物(絡合物)，該類化合物隨磷脂種類及藥物磷脂比例的不同而不同，一個磷脂分子可與不同數(shù)目的藥物分子結合。復合物光譜學特征推斷，藥物與磷脂的極性基團部分發(fā)生了較強的相互作用，抑制了分子中單鏈的自由轉動，而磷脂的兩個長脂肪酸鏈不參與復合反應，可自由移動，包裹了磷脂的極性部分形成一個親脂性的表面，使復合物表現(xiàn)出較強的脂溶性。它改變了藥物的理化性質，使藥物的脂溶性增加，水溶性減少。促進藥物分子與細胞膜結合而促進吸收，提高藥物的生物利用度。
許建文等(水飛薊賓-卵磷脂復合物制備工藝比較，中國生化藥物雜志-2002年5期，245-246)公開了一種水飛薊賓-卵磷脂復合物及其制備方法，該復合物由水飛薊賓和卵磷脂組成，制備方法如下稱取水飛薊賓43g，溶入乙醇1350ml中，得紅色澄明液體，加入卵磷脂68g，加熱攪拌，直至卵磷脂全部溶解至澄明，約5-6min，接回流裝置，55℃反應1h，拆回流裝置，邊振蕩邊蒸發(fā)濃縮，待液體體積蒸發(fā)至270ml時立即傾入正己烷3150ml中，溶液上層為黃色混濁液體，下層為紅色油狀物，取紅色油狀物，真空干燥，得紅色干燥物30g，收率為27％。該方法操作復雜，產(chǎn)率低，適用了有毒有害的溶媒，不具備工業(yè)應用價值，并且未披露制成適合臨床應用的制劑的方法。

發(fā)明內(nèi)容
所解決的技術問題本發(fā)明提供了一種水飛薊賓的藥用組合物，并制成制劑，該制劑溶出度高，適于口服，并且方便臨床使用；本發(fā)明還提供了該水飛薊賓的藥用組合物及其制備方法，該制備方法工藝簡單、產(chǎn)率高，適于大規(guī)模生產(chǎn)，并可以滿足藥品質量管理規(guī)范(GMP)的要求。
技術方案一種水飛薊賓的藥用組合物，包括水飛薊賓、磷脂和輔料，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和占組合物總重量的10-60％，并且水飛薊賓和磷脂的重量之比為1∶1-40。
該水飛薊賓的藥用組合物，其中的磷脂改變了藥物的理化性質，使藥物的脂溶性增加，促進藥物分子與細胞膜結合而促進吸收，提高藥物的生物利用度。這些組分的組合以及各組分的上述百分比范圍，是通過大量試驗確定的，上述組合以及百分比范圍使本發(fā)明的水飛薊賓的藥用組合物具有良好的溶出度，其生物利用度高。
在上述水飛薊賓的藥用組合物中，水飛薊賓和磷脂的重量之和優(yōu)選范圍為占組合物總重量的30-50％，最優(yōu)選40％。水飛薊賓和磷脂的重量之比優(yōu)選為1∶1.5-4，最優(yōu)選7∶13。
本發(fā)明的水飛薊賓的藥用組合物中所用的磷脂可以是任何一種磷脂，例如甘油磷脂和鞘磷脂，甘油磷脂如磷脂酰膽堿(又稱卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(又稱腦磷脂)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、多烯磷脂酰膽堿、心磷脂等，磷脂可以是人工合成的或者是天然磷脂，例如蛋黃磷脂和大豆磷脂等，優(yōu)選以磷脂酰膽堿為主的大豆磷脂或卵磷脂。
在上述水飛薊賓的藥用組合物中，輔料包括但不限于填充劑、助流劑和崩解劑，填充劑占組合物的10-50％(w/w)，優(yōu)選40％(w/w)，助流劑占組合物的10-30％(w/w)，優(yōu)選15％(w/w)，崩解劑占組合物的1-30％(w/w)，優(yōu)選5％(w/w)。填充劑包括但不限于麥芽糖、微晶纖維素、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合使用，優(yōu)選乳糖；助流劑包括但不限于微粉硅膠、滑石粉、水合硅膠酸鈉、硬脂酸鎂等，可以單獨使用，也可以組合使用，優(yōu)選滑石粉；崩解劑包括但不限于微晶纖維素、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，可以單獨使用，也可以組合使用，優(yōu)選羧甲淀粉鈉(CMS)。
本發(fā)明還提供了上述水飛薊賓的藥用組合物制劑，可以是任何藥學上可接受的、適合臨床應用的口服制劑，如膠囊或片劑，優(yōu)選膠囊制劑。
本發(fā)明還提供了上述含有水飛薊賓的藥用組合物的制備方法
1)取適量的水飛薊賓和磷脂；2)加入無水乙醇，后者體積(ml)為水飛薊賓和磷脂質量總和(g)的5-15倍，加熱回流使溶液澄清；3)減壓濃縮至稠厚狀；4)加入輔料，進行一步制粒干燥，過篩和粉碎。
其中，步驟2)中加入無水乙醇的體積(ml)優(yōu)選為水飛薊賓和磷脂的質量(g)總和的6-8倍，最優(yōu)選6倍。
其中，步驟3)減壓濃縮的溫度為40-80℃，優(yōu)選50-70℃，在上述溫度下，水飛薊賓-磷脂液態(tài)共合物干燥速度可達60kg/小時。
其中，步驟4)的一步制粒干燥是噴霧制粒干燥，溫度是50-75℃，優(yōu)選65℃。
有益效果本發(fā)明提供了含有水飛薊賓的藥物組合物及其制備方法，該方法使用了無毒害的溶媒，符合藥用要求；并且，水飛薊賓的收率高，可達98％；采用一步制粒干燥技術，工藝流程簡單，生產(chǎn)周期縮短，可提高生產(chǎn)效率，并符合GMP要求；產(chǎn)品流動性好，溶出度高，平均達到98.5％，溶出度均一。解決了水飛薊賓的藥用組合物的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)問題。
具體實施例方式
以下用實施例進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在具體實施例范圍內(nèi)。
溶出度測定法采用中華人民共和國藥典2005年版二部附錄XC的溶出度測定法第一法。
實施例1水飛薊賓的制備取水飛薊賓種子一定量，粉碎后置索氏提取器中用乙酸乙酯提取20小時，提取液在旋轉蒸發(fā)器中濃縮，回收溶劑，得棕黃色浸膏，用石油醚洗滌表面油脂，得膏狀水飛薊賓粗品。再經(jīng)脫脂、重結晶、干燥，得水飛薊賓350g。
水飛薊賓藥用組合物的制備水飛薊賓350g和大豆磷脂650g加入6000ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，60℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲淀粉鈉(CMS)125g，65℃噴霧制粒干燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共制得成品10000粒。按以上方法共制得3批產(chǎn)品，膠囊填充物收率分別為97.0％、97.2％和97.2％，溶出度分別為97.4％、97.9％和98.1％。
實施例2水飛薊賓的制備同實施例1
水飛薊賓藥用組合物的制備水飛薊賓350g和大豆磷脂350g加入3500ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，40℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖460g、滑石粉70g、羧甲淀粉鈉(CMS)70g，50℃噴霧制粒干燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共制得成品10000粒。按以上方法共制得3批產(chǎn)品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.3％和97.2％，溶出度分別為97.7％、97.9％和98.3％。
實施例3水飛薊賓的制備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的制備水飛薊賓350g和卵磷脂14000g加入86100ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，80℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖70000g、滑石粉40000g、羧甲淀粉鈉(CMS)19150g，50℃噴霧制粒干燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共制得成品10000粒。按以上方法共制得3批產(chǎn)品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.4％和97.1％，溶出度分別為97.8％、98.0％和98.5％。
實施例4水飛薊賓的制備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的制備水飛薊賓350g和卵磷脂1400g加入20500ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，50℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖600g、滑石粉300g、羧甲淀粉鈉(CMS)350g，65℃噴霧制粒干燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共制得成品10000粒。按以上方法共制得3批產(chǎn)品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.3％和97.2％，溶出度分別為97.8％、97.9％和98.3％。
實施例5水飛薊賓的制備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的制備水飛薊賓350g和大豆磷脂650g加入10500ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，60℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲淀粉鈉(CMS)125g，75℃噴霧制粒干燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共制得成品10000粒。按以上方法共制得3批產(chǎn)品，膠囊填充物收率分別為97.4％、97.5％和97.2％，溶出度分別為97.9％、98.2％和98.3％。
實施例6水飛薊賓的制備同實施例1水飛薊賓藥用組合物的制備水飛薊賓350g和大豆磷脂650g加入6000ml的無水乙醇，加熱回流使溶液澄清，60℃減壓濃縮至稠厚狀，加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲淀粉鈉(CMS)125g，65℃噴霧制粒干燥、過2號篩，粉碎，得膠囊填充物，分裝入膠囊共制得成品10000粒。按以上方法共制得3批產(chǎn)品，膠囊填充物收率分別為97.5％、97.5％和97.0％，溶出度分別為97.5％、98.0％和98.1％。
權利要求
1.一種水飛薊賓的藥用組合物，包括水飛薊賓、磷脂和輔料，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和占組合物總重量的10-60％，并且水飛薊賓和磷脂的重量之比為1∶1-40。
2.權利要求1所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中的磷脂是以磷脂酰膽堿為主的大豆磷脂或卵磷脂，輔料是填充劑、助流劑和崩解劑。
3.權利要求2所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和占組合物總重量的30-50％，并且水飛薊賓和磷脂的重量之比為1∶1.5-4。
4.權利要求3所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中水飛薊賓和磷脂的重量之和占組合物總重量的40％，并且水飛薊賓和磷脂的重量之比為7∶13，填充劑、助流劑和崩解劑分別占組合物總重量的40％、15％和5％。
5.權利要求4所述的水飛薊賓的藥用組合物，其中的填充劑是乳糖，助流劑是滑石粉，和崩解劑是羧甲基淀粉鈉(CMS)。
6.一種水飛薊賓的藥用組合物制劑，由權利要求1、2、3、4或5所述的水飛薊賓的藥用組合物裝入膠囊制得。
7.權利要求1、2、3或4的水飛薊賓的藥用組合物的制備方法，包括下列步驟1)取適量的水飛薊賓和磷脂；2)加入無水乙醇，后者體積(ml)為水飛薊賓和磷脂質量總和(g)的5-15倍，加熱回流使溶液澄清；3)減壓濃縮至稠厚狀；4)加入輔料，進行一步制粒干燥，過篩和粉碎。
8.權利要求7的水飛薊賓的藥用組合物的制備方法，其中步驟3)的減壓濃縮的溫度是40-80℃。
9.權利要求7的水飛薊賓的藥用組合物的制備方法，其中步驟4)的一步制粒干燥是噴霧制粒干燥。
10.權利要求7的水飛薊賓的藥用組合物的制備方法，其中步驟4)的制粒干燥的溫度為50-75℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種水飛薊賓－磷脂復合物，并制成膠囊制劑，該制劑溶出度高，適于口服，并且方便臨床使用；本發(fā)明還提供了該水飛薊賓－卵磷脂復合物及其膠囊制劑的制備方法，該制備方法工藝簡單、產(chǎn)率高，適于大規(guī)模生產(chǎn)，并可以滿足藥品質量管理規(guī)范(GMP)的要求。
文檔編號A61K47/24GK1961874SQ20051001603
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月11日 優(yōu)先權日2005年11月11日
發(fā)明者章順楠, 楊建會, 張洪坡, 董莉娜, 劉彤, 孫艷 申請人:天津天士力制藥股份有限公司