專利名稱：一種治療冠心病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療冠心病的藥物組合物，尤指一種以中草藥為原料利用特殊提取方法經(jīng)過特定工藝制成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
隨著生活水平的提高、世界人口老齡化及發(fā)病群體的年輕化，心腦血管病人逐年增加，已經(jīng)成為危害人類健康的第二大疾病。心絞痛是一種由心肌暫時(shí)缺血、缺氧所引起的，以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥。冠心病心絞痛是指由于冠狀動(dòng)脈硬化或痙攣導(dǎo)致心肌缺血、缺氧所引起的心絞痛，約占心絞痛患者的90％。
目前治療心絞痛的方法以擴(kuò)張血管、降低血黏度、抗血小板聚集、抗凝血為主。應(yīng)用的傳統(tǒng)西藥為硝酸酯、亞硝酸酯類、β-受體阻制劑、鈣拮抗劑等，但是均存在較大的毒副作用，不宜長(zhǎng)期服用，多為癥狀性的治療而對(duì)病程進(jìn)展無較大作用。例如服用硝酸甘油后有時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭脹、頭內(nèi)跳痛、心跳加快，甚至昏厥[參見新編藥物學(xué)[第14版)264頁]，近年來又發(fā)現(xiàn)有致嚴(yán)重低血壓[參見中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志1997；7(4)42；陜西醫(yī)學(xué)雜志1996；25(5)315]、易產(chǎn)生耐受性[參見南方護(hù)理雜志1996；3(5)7-9]等問題，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。
雖然亦有不少治療心絞痛的中成藥，其中丸、散、膏、丹、湯劑早已成為古老的歷史，現(xiàn)代人極少應(yīng)用。目前市場(chǎng)上有普通復(fù)方丹參片劑和膠囊等制劑出售，但普通片劑、膠囊生產(chǎn)工藝較落后，有效成分含量低，無質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，需口服經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟發(fā)生首過效應(yīng)后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能適合心絞痛病人的急救之需。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有高效、速效、長(zhǎng)效的治療冠心病的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述藥物組合物的藥理作用。
本發(fā)明通過以下方案予以實(shí)施
取粉碎的丹參、三七和冰片藥材；將丹參和三七藥材以及適量的堿，加水提取，濾過，合并濾液，并將濾液適當(dāng)濃縮；在濃縮液中加入乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，上清液回收乙醇，濃縮成浸膏；將所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，制成制劑。
具體步驟如下1.取一定量的丹參、三七和冰片，備用；2.將上述丹參、三七中加入適量的堿，加熱提取2～4次，每次加水量為藥材量的4～8倍，煮提液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.30(80±5℃)；3.在上述步驟2所述濃縮液中加入95％乙醇，使醇濃度為50～85％，靜置4～24小時(shí)，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.15～1.45(55～60℃)的浸膏；4.將所得浸膏和上述比例冰片與輔料混和均勻后，制成制劑。
其中，步驟1中所述的各藥物，其配方配比為(以重量百分含量計(jì))丹參20％～97％、三七2％～80％、冰片0.2％～3％；最佳配比為(以重量百分含量計(jì))丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％；步驟2所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉，優(yōu)選為碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.0％～3.0％，優(yōu)選1.4％～1.9％，最佳為1.81％；提取次數(shù)優(yōu)選為2次，第一次加水量為藥材量的4倍，提取2小時(shí)，第二次加水量為藥材量的3倍，提取1小時(shí)；濾液濃縮至相對(duì)密度1.20(75±1℃)；步驟3中加入高濃度乙醇沉淀，使含醇達(dá)到65％～70％，最佳濃度為68％；靜止時(shí)間為8～12小時(shí)，最佳為10小時(shí)；濃縮回收乙醇至相對(duì)密度為1.35～1.40(55～60℃)，最佳為1.38(55～60℃)；步驟4中可以制成任意一種藥劑學(xué)上可以接受的劑型，其中優(yōu)選劑型為滴丸劑，其形狀為紅棕—棕黑色圓珠狀，大小均勻。
本發(fā)明的藥物的滴丸劑制備方法主要為將上述所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸。
其中輔料為聚乙二醇-6000，其凝點(diǎn)53～58℃，加入量為浸膏與冰片重量的2～6倍，優(yōu)選2～4倍，最佳為3倍；化料溫度為60～100℃，最佳溫度為85℃；液體石蠟的溫度為0～10℃，最佳為5～10℃；丸重為5～50mg/粒，直徑1.95～4.29mm。
本發(fā)明是利用現(xiàn)代特殊提取工藝和高科技的質(zhì)控手段，提高有效成分的含量和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，真正保證藥物的安全性和有效性。本發(fā)明的優(yōu)選劑型滴丸劑，能充分發(fā)揮劑型優(yōu)勢(shì)。滴丸劑可稱之為固體溶液，藥物以分子狀態(tài)均勻分散在基質(zhì)中，形成均勻的固體分散體，可以保證單劑量給藥準(zhǔn)確；藥物微粒包埋在基質(zhì)中，無空隙，隔絕空氣，增加了藥物的穩(wěn)定性；藥物與基質(zhì)共熔后使藥物均勻分散在基質(zhì)中，冷凝形成極細(xì)的結(jié)晶，有利于溶解吸收，迅速發(fā)揮療效、提高生物利用度、降低副作用；藥物經(jīng)舌下含服，避免首過效應(yīng)，生物利用度高；有效成分經(jīng)口腔粘膜直接吸收入血，發(fā)揮療效，可達(dá)到速效之目的。
下面通過對(duì)發(fā)明藥物組合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的闡述，說明其在制藥中應(yīng)用的有益效果。
對(duì)大鼠缺血再灌注心肌損傷的保護(hù)作用本研究探討本發(fā)明藥物組合物對(duì)大鼠缺血再灌注心肌損傷，尤其是心肌細(xì)胞凋亡的影響。
1.動(dòng)物模型Wistar品系雄性大鼠，麻醉開胸，維持呼吸，于左心耳與肺動(dòng)脈圓錐間環(huán)繞左冠狀動(dòng)脈，并進(jìn)行結(jié)扎。
2.方法將大鼠隨機(jī)分為5組①假手術(shù)組(sham-operated control)，生理鹽水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注組(M-IR)，灌胃方法同上；③本發(fā)明藥物組合物I組(DSPI)以150ml/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃(方法同上)；④本發(fā)明藥物組合物II組(DSPII)，以300ml/kg/天，其余方法同DSPI；⑤本發(fā)明藥物組合物III組(DSPIII)，以450ml/kg/天，其余方法同DSPI。
測(cè)定指標(biāo)2.1心肌梗死范圍測(cè)定動(dòng)物處死前再次結(jié)扎左冠脈，心室內(nèi)注入1％的伊文氏蘭后取出，以PBS漂洗，冰凍1h。去除多余組織后，于1％TTC中染色30min(37℃)。以稱重法計(jì)算心肌缺血危險(xiǎn)區(qū)(伊文氏蘭未染區(qū))、梗死區(qū)(TTC未染區(qū))。
2.2心肌凋亡細(xì)胞原位標(biāo)記檢測(cè)與分析每一心臟取3個(gè)不同部位的切片各1張，按末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)移酶(TdT酶)介導(dǎo)的帶熒光的duPT缺口末端標(biāo)記法(TdT-mediateflourescein-duTP nick end labeling，TUNEL)標(biāo)記心肌凋亡細(xì)胞核中DNA3′-OH末端。選擇5個(gè)視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)300個(gè)心肌細(xì)胞中陽性細(xì)胞數(shù)以平均計(jì)算陽性細(xì)胞數(shù)所占百分比作為心肌細(xì)胞凋亡陽性指數(shù)(apoptotic index，AI)3.結(jié)果
3.1心肌梗死范圍的變化假手術(shù)7h未見心肌梗死現(xiàn)象；心肌缺血1h再灌注6h后心肌梗死明顯；本發(fā)明藥物組合物(DSP)能縮小缺血再灌注心肌梗死范圍，且隨劑量增加，心肌梗死范圍縮小顯著見表1。
表1各組心肌梗死范圍的變化

注與M-IR組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與I組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與II組比較，◇P＜0.05。
3.2心肌凋亡細(xì)胞的改變較大量的DSP能明顯降低缺血再灌注心肌細(xì)胞的凋亡數(shù)量，且AI隨著DSP劑量的增加而下降，見表2.2。
表2各組心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞數(shù)量的變化

注與Sham-control組比較，*P＜0.01；與M-IR組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與I組比較，P＜0.05，◇◇P＜0.01；與II組比較，▲P＜0.05結(jié)論本研究表明本發(fā)明藥物組合物能明顯縮小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范圍，進(jìn)一步顯示本發(fā)明藥物組合物對(duì)缺血心肌細(xì)胞再灌注心肌細(xì)胞壞死性變化有良好的保護(hù)作用。
具體實(shí)施例方式
下面列舉制備方面的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，該實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明并沒有限制。
實(shí)施例11.配方用量丹參41.06g三七8.03g冰片0.46g輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.20(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在68％，靜置10小時(shí)。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.38(55～60℃)的浸膏。
3.產(chǎn)品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。
1.產(chǎn)品的特征產(chǎn)品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。
產(chǎn)品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實(shí)施例21.配方用量丹參31.12g三七9.21g冰片0.50g輔料聚乙二醇-6000 20g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.40g碳酸氫鈉，加2倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入8倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在50％，靜置8小時(shí)。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.35(55～60℃)的浸膏。
3.產(chǎn)品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。
4.產(chǎn)品的特征產(chǎn)品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產(chǎn)品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實(shí)施例31.配方用量丹參31.12g三七9.21g冰片0.50g輔料聚乙二醇-6000 20g
制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.40g碳酸鈉，加2倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入8倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在50％，靜置8小時(shí)。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.35(55～60℃)的浸膏。
3.產(chǎn)品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。
4.產(chǎn)品的特征產(chǎn)品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產(chǎn)品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實(shí)施例41.配方用量丹參59.36g三七6.38g冰片0.34g輔料聚乙二醇-6000 21g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入1.97g碳酸氫鈉，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在85％，靜置8小時(shí)。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.40(55～60℃)的浸膏。
3.產(chǎn)品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度100℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。
4.產(chǎn)品的特征產(chǎn)品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產(chǎn)品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實(shí)施例51.配方用量丹參59.36g三七6.38g冰片0.34g輔料聚乙二醇-6000 21g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入1.97g碳酸鈉，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.10(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在85％，靜置8小時(shí)。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.40(55～60℃)的浸膏。
3.產(chǎn)品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度100℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。
4.產(chǎn)品的特征產(chǎn)品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。產(chǎn)品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
實(shí)施例6
1.配方用量丹參10g三七38.5g冰片1.5g輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.20(75±1℃)，緩緩加95％的乙醇，使藥液含醇濃度在68％，靜置10小時(shí)。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.38(55～60℃)的浸膏。
3.產(chǎn)品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。
4.產(chǎn)品的特征產(chǎn)品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。
產(chǎn)品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34415％mm。
實(shí)施例71.配方用量丹參15g三七34g冰片1g輔料聚乙二醇-6000 18g制成1000粒滴丸2.丹參、三七的提取取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.20(75±1℃)，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在68％，靜置10小時(shí)。取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.38(55～60℃)的浸膏。
3.產(chǎn)品的制備取上述浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。
4.產(chǎn)品的特征產(chǎn)品性狀為紅棕-棕黑色圓珠狀，大小均勻、色澤一致，氣香、味苦。
產(chǎn)品丸重為25mg±15％/粒，直徑3.34±15％mm。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病的藥物組合物，其特征在于采用下述步驟制得1.取一定量的丹參、三七和冰片，備用；2.將上述丹參、三七中加入適量的堿，加熱提取2～4次，每次加水量為藥材量的4～8倍，煮提液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.30(80±5℃)；3.在上述步驟2所述濃縮液中加入95％乙醇，使醇濃度為50～85％，靜置4～24小時(shí)，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.15～1.45(55～60℃)的浸膏；4.將所得浸膏和上述比例冰片與輔料混和均勻后，制成制劑。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟1中各原料的重量配比是丹參20％～97％、三七2％～80％、冰片0.2％～3％。
3.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于各原料的重量配比是丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟2所述的堿選自碳酸鈉或碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.0％～3.0％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的藥物組合物，其特征在于所述的堿為碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.81％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟2中所述的提取次數(shù)為2次，第一次架水量為藥材量的4倍，第二次加水量為藥材量的3倍，濾液濃縮是指濃縮至相對(duì)密度1.20(75±1℃)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟3中所述乙醇的加入量為使醇沉溶液的醇濃度達(dá)到50～85％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的藥物組合物，其特征在于所述乙醇的加入量為使醇沉溶液的醇濃度達(dá)到68％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟2中所述靜置時(shí)間為10小時(shí)，濃縮浸膏的相對(duì)密度為1.38(55～60℃)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于步驟4中所述制劑可以是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于優(yōu)選劑型為滴丸劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的藥物組合物，其特征在于所述滴丸劑的制備方法為將權(quán)利要求1步驟3中所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機(jī)滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述輔料為聚乙二醇-6000，加入量為浸膏和冰片重量的2～6倍。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述輔料聚乙二醇-6000的加入量為浸膏和冰片重量的3倍。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的步驟如下1.取重量配比為丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％的藥材，備用；2.將上述丹參、三七中加入適量的碳酸氫鈉，加入量為藥材量的1.81％，加熱提取2次，第一次架水量為藥材量的4倍，提取2小時(shí)，第二次加水量為藥材量的3倍，提取1小時(shí)，煮提液濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(75±1℃)；3.在上述步驟3所述濃縮液中加入95％乙醇，使醇濃度為68％，靜置10小時(shí)，上清液濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對(duì)密度為1.38(55～60℃)的浸膏；4.將所得浸膏和上述比例冰片與輔料混和均勻后，加入聚乙二醇-6000，混合均勻，加熱至85℃，化料，移至滴丸機(jī)中，藥液滴至7～8℃的液體石蠟中，取出滴丸，除油，得到產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療冠心病的藥物組合物，尤指一種以中草藥為原料利用特殊提取方法經(jīng)過特定工藝制成的藥物組合物。具體地，取三七、丹參和冰片，加堿提取，濃縮，醇沉，回收醇，加入輔料，制成制劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1714819SQ20041001982
公開日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者楊悅武, 閆希軍 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司