專利名稱：一種新的藥物釋放系統(tǒng)∶脂溶性藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脂溶性藥物(生育三烯酚類、生育酚類、維生素A、D和β-胡蘿卜素)的一種新制劑，它可以在含水介質(zhì)存在下輕微攪拌而自乳化。特別是，本發(fā)明涉及軟膠囊形式的脂溶性藥物新劑量形式的制劑，當(dāng)內(nèi)容物被釋放出并與我們的胃腸液混合時(shí)它可以立即形成乳液。由于已知乳液可以促進(jìn)脂溶性藥物的吸收，因此，此劑量形式可以使藥物的吸收更好更穩(wěn)定。本發(fā)明的成功之處在于它在胃腸道進(jìn)行自乳化的能力和它含有適宜的油和適宜的表面活性劑系統(tǒng)組成的適宜混合物。
諸如生育三烯酚類和生育酚類的脂溶性藥物的吸收途徑與甘油三酯類和膽固醇等其它非極性類脂的吸收途徑相同(Kayden和Traber，1993，類脂研究雜志，34343-358)。肝臟產(chǎn)生膽汁將生育酚類藥物乳化，并與其它脂溶性化合物一起混合為微團(tuán)而利于吸收。飲食脂肪可以促進(jìn)脂酶和膽汁的產(chǎn)生，因此它對維生素E的吸收是必需的。但是，如果飲食脂肪不足以刺激足量的膽汁分泌，或者膽汁分泌被某些病理狀態(tài)所影響，諸如膽道梗阻，那么脂溶性藥物的吸收將變得低下和不穩(wěn)定。而且已知，節(jié)食或空腹吃藥時(shí)脂溶性藥物的吸收也將趨于低下和不穩(wěn)定。
已知乳劑可提高油溶性藥物的吸收。但是因?yàn)槌Ｓ萌閯w積較大，不穩(wěn)定而導(dǎo)致儲存期限短，并且口感較差，而不是優(yōu)選的劑量形式。近年來對自乳化藥物釋放系統(tǒng)(SEDDS)很感興趣，因?yàn)檫@種系統(tǒng)具有很多優(yōu)勢，包括可提高生物利用度，可改善血漿分布的再現(xiàn)，并且可降低受實(shí)驗(yàn)者間和受實(shí)驗(yàn)者內(nèi)的變異性。SEDDS可以在無水的條件下將油與一種或多種適宜的非離子表面活性劑混合而制得。在這種油/表面活性劑摻合物中具有足夠溶解性的藥物可混合入這種系統(tǒng)中。一旦稀釋或在體內(nèi)給藥后，在輕度攪拌下，它們可自動地形成良好的水包油乳化液。
最近的研究發(fā)現(xiàn)在鼠中，δ-、γ-和α-生育三烯酚在棕櫚油精和豆油混合物中的生物利用度分別約為其在中鏈甘油三酯混合物中的生物利用度的2.7、2.8、1.9倍和2.2、2.1、1.6倍。這可能是由于棕櫚油精和豆油的長鏈脂肪酸，它促進(jìn)生育三烯酚類吸收入淋巴液。大量的研究(Sieber等，1974，Xenobotica 4，265-284和Palin等，1984，藥物藥理學(xué)雜志36，641-643)表明長鏈脂肪酸(＞C14)(在棕櫚油精和豆油中的那些)可以提高通過淋巴系統(tǒng)的油溶性藥物的吸收。
根據(jù)最近的研究，發(fā)現(xiàn)了一種新的制劑，它是將棕櫚油精或豆油與一種適宜的Labrasol(辛己酰聚乙二醇甘油酯)和Tween80的表面活性劑混合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌隙@得的。Labrasol對Tween80的比例在9∶1至7∶3之間。在輕度攪拌下(諸如胃/小腸的運(yùn)動)，上面的系統(tǒng)可在水中容易地進(jìn)行自乳化。因此，此制劑不需要制備成象體積大且口感差的常用乳劑那樣。而且可將這種混合物裝入一種軟凝膠膠囊中。在胃中膠囊壁溶解、崩解并釋放出內(nèi)容物，此內(nèi)容物將容易形成一種乳劑。乳劑可增大吸收的表面積，因此可增大象生育三烯酚類等脂溶性藥物的吸收。同時(shí)也表明，當(dāng)摻入包括生育三烯酚類、生育酚類、維生素A、維生素D和β-胡蘿卜素等的脂溶性藥物時(shí)，包含與表面活性劑混合物混合的棕櫚油精或豆油的自乳化系統(tǒng)可與水容易地進(jìn)行自乳化。另外，當(dāng)用12名健康志愿者進(jìn)行評價(jià)時(shí)，這種新制劑可將δ-、γ-和α-生育三烯酚的正常常用軟膠囊制劑的吸收提高大約2至3倍。同時(shí)也表明，對于提高藥物的吸收來說，表面活性劑與油和藥物混合物的比例也是非常重要的。例如，表面活性劑與藥物和油混合物的比例相等時(shí)，其吸收較差，而當(dāng)1份表面活性劑對5份藥物和油混合物時(shí)，不但產(chǎn)生較好的自乳化作用，而且還任意地提高藥物的吸收。
總之，本研究已經(jīng)將這三種重要的制劑變量進(jìn)行了盡可能的優(yōu)化，由此而獲得一種優(yōu)良的產(chǎn)物，其生物利用度/吸收得到提高，也就是(i)將棕櫚油精和豆油用作象生育三烯酚類等藥物的載體，這有助于提高吸收；(ii)將適宜的Labrasol和Tween80的結(jié)合物加入藥物/油混合物中，以促進(jìn)自乳化作用，并且因此有助于進(jìn)一步提高生育三烯酚類的吸收；和(iii)將表面活性劑(Labrasol和Tween80)與油/藥物混合物進(jìn)行適宜的結(jié)合，以優(yōu)化藥物的吸收。
相應(yīng)地，本發(fā)明的目的是提供一種用于脂溶性藥物的新制劑，它可在略微的攪拌下在含水介質(zhì)中進(jìn)行自乳化。
本發(fā)明的這一目的是通過提供一種用于口服的藥用制劑達(dá)到的，此制劑包含(i)一種脂溶性藥物；(ii)一種適宜的油；和(iii)一種適宜的表面活性劑系統(tǒng)；所得制劑在輕度攪拌下，于含水介質(zhì)中可進(jìn)行自乳化。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種生育三烯酚類的新制劑，其中生育三烯酚類摻入一種棕櫚油精-表面活性劑系統(tǒng)，而形成一種自乳化系統(tǒng)。將此制劑制成軟凝膠膠囊，并且在胃中，內(nèi)容物釋放出來，導(dǎo)致乳劑的形成，因此而提高吸收。
與常規(guī)制劑相比，本發(fā)明生育三烯酚類的制劑具有提高的生物利用度。
生育三烯酚類，如Tocomin50％，包含最小50.0％的植物生育三烯酚/生育酚復(fù)合體，它可在市場上由Carotech(Ipoh，馬來西亞)獲得。
在本研究的第一部分中，針對不同的油對生育三烯酚類的影響，對三種不同的油載體進(jìn)行了比較。所研究的油載體如下(i)棕櫚油精(46.5％棕櫚酸、37.1％油酸和9.9％亞油酸的甘油三酯)；(ii)豆油(50-57％亞油酸的甘油酯；5-10％亞油酸，17-26％油酸；9-13％棕櫚酸和3-6％硬脂酸)；和(iii)三辛精(飽和脂肪酸辛酸和癸酸的甘油三酯不少于95％)。
然后將10％Tocomin50％溶解在這三種油載體中，并在3個(gè)階段中將相同的劑量(10mg)給予9只鼠，這3個(gè)階段為3種順序交叉研究。這9只鼠隨機(jī)分入3組，每組3只，并按照下表給予這些制劑。
在吸收實(shí)驗(yàn)開始前和開始后分別將這些動物禁食12小時(shí)。但是在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中允許它們自由地飲水。隨后將這些動物放入控制籠內(nèi)，并分別在給藥后的1、2、3、4、6、8和12小時(shí)從其尾靜脈采血約0.5ml，將血標(biāo)本置入肝素化的試管內(nèi)。然后在12800G下將血標(biāo)本離心10分鐘，并將所得0.2-0.3ml的等分血漿轉(zhuǎn)移至一個(gè)新的Eppendorf試管中。立即將所有的血漿標(biāo)本在-20℃下冷凍，直到進(jìn)行分析。
應(yīng)用Yap等1999年報(bào)道的方法(《色譜法雜志B》，735279-283)，略作修改，通過高效液體色譜法(HPLC)測定血漿α-、δ-和γ-生育三烯酚。
附

圖1a、1b和1c為α-、δ-和γ-生育三烯酚的平均血漿濃度與時(shí)間的曲線圖，它們是由Tocomin50％在三種油性基質(zhì)中所獲得的，這三種油性基質(zhì)為棕櫚油精、豆油和中鏈甘油三酯。從圖和結(jié)果可明顯的看出Tocomin50％在棕櫚油精中所得的α-、δ-和γ-生育三烯酚的吸收最大，其次是Tocomin50％在豆油中的，Tocomin50％在三辛精中的吸收最小。不同油性載體的生育三烯酚的三種同系物的生物利用度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
從對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC0-∝值的比率的90％置信區(qū)間可明顯地看出，與三辛精相比，Tocomin50％在棕櫚油精和豆油中的吸收高，對于α-、δ-和γ-生育三烯酚來說，它大約是Tocomin50％在三辛精中的2.7、2.8、1.9和2.2、2.1、1.6倍。因此在這部分研究中可清楚地表明棕櫚油精和豆油作為生育三烯酚類的一種載體可顯著地提高它們的吸收。
在第二部分研究中，不同比例的表面活性劑系統(tǒng)可形成一種自乳化藥物釋放系統(tǒng)(SEDDS)。這部分研究的目的是將生育三烯酚摻入一種適宜的表面活性劑系統(tǒng)，此系統(tǒng)可使這種制劑(油基生育三烯酚)在輕度的攪拌下容易地進(jìn)行自乳化/形成一種乳劑。這種輕度的攪拌諸如為胃/腸的運(yùn)動。不同類型的SEDDS可包括下面的系統(tǒng)(i)Tween 85-中鏈甘油三酯(MCT)(ii)Tween 80-Span 80-棕櫚油精(iii)Labrasol-Tween 80-棕櫚油精/豆油SEDDS可以在無水的條件下將油與非離子表面活性劑、脂基和脂溶性藥物混合而制備，在這種情況下，生育三烯酚形成等方性油溶液。一旦用水稀釋或在體內(nèi)給藥，它們可形成良好的水包油乳劑。發(fā)現(xiàn)Labrasol-Tween 80-棕櫚油精/豆油是最佳的系統(tǒng)，原因如下(i)與其它兩種系統(tǒng)相比，它可摻入更多量的生育三烯酚，而不抵消乳化作用；(ii)從第一部分的研究中發(fā)現(xiàn)中鏈甘油三酯的生育三烯酚的吸收小于棕櫚油精。因此不需要應(yīng)用Tween 85-中鏈甘油三酯；和(iii)在Tween 80-Span 80-棕櫚油精和Labrasol-Tween 80-棕櫚油精/豆油之間，后者具有較可靠的乳化率和穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，最后的主制劑如下
油與表面活性劑比率的范圍為最終配方的±10％。油與表面活性劑的比率保持在5比1，以避免發(fā)生加溶作用。在一種表面活性劑系統(tǒng)的臨界膠束濃度之上，可發(fā)生生育三烯酚的膠束配位反應(yīng)。已知可忽略混合入膠束的藥物的吸收。因?yàn)槟z束相中的藥物是不能吸收的，所以藥物的有效濃度小于其表觀濃度，并且發(fā)現(xiàn)吸收率降低(Gibaldi和Feldman，1970，《藥物學(xué)雜志》，59579-589)。
將Tocomin50％與棕櫚油精混合均勻，并將Labrasol與Tween80混合均勻。然后將表面活性劑和這種油混合物混合。在裝入軟凝膠膠囊前，將最終混合物混合均勻。
在第三部分中，進(jìn)行一種體內(nèi)生物利用度的研究，它是在生育三烯酚的劑量水平為200mg時(shí)，將新制劑的生育三烯酚的生物利用度與常用制劑的進(jìn)行比較。新制劑包含生育三烯酚、棕櫚油精、Labrasol和Tween80，其比例與上面主配方的相同。正常常用制劑包含生育三烯酚和豆油。這兩種產(chǎn)品均為軟凝膠膠囊的形式。
在簽署知情同意書后，12名健康成年男性志愿者加入標(biāo)準(zhǔn)的2個(gè)階段，2個(gè)順序交叉研究中。將這些志愿者隨機(jī)分為2組，每組6人，并按下表所示進(jìn)行給藥
在第一實(shí)驗(yàn)期中，給組1中的每個(gè)志愿者4粒常用制劑(Y)膠囊，給組2中的每個(gè)志愿者4粒新制劑(X)膠囊，它們含有相等劑量的生育三烯酚。在一周的體息期后，每個(gè)志愿者再接受另一種產(chǎn)品。在禁食一整夜后，在早晨(1000)用240ml水服用這些產(chǎn)品。在服藥后4個(gè)小時(shí)內(nèi)不給任何的食物和飲料，可任意飲用純水。在服藥后的4小時(shí)和10小時(shí)供給午飯和晚飯。午飯和晚飯含有雞肉和米飯。在服藥后的0(服藥前)、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、18、24小時(shí)，通過一個(gè)置于前臂的套管針，將5 ml血標(biāo)本采集入真空試管中(含有肝素鈉作為抗凝劑)。在2000G下將血標(biāo)本離心15分鐘，并將血漿移至分離玻璃試管中，保持冷凍直到進(jìn)行分析。
本研究的方案得到藥物學(xué)學(xué)校，研究生物利用度的USM-綜合醫(yī)院Penang委員會的聯(lián)合批準(zhǔn)。在實(shí)驗(yàn)前將此藥物的資料和該研究的性質(zhì)交給志愿者。
應(yīng)用Yap等報(bào)道的反相高效液體色譜法分析血漿α-、δ-和γ-生育三烯酚的水平(1999，《色譜法雜志B》，735279-283)。
附圖2a、2b和2c為常用制劑和新制劑的α-、δ-和γ-生育三烯酚的平均血漿濃度與時(shí)間的曲線圖。從圖中可清楚地看出，對于這三種生育三烯酚的同系物來說，新制劑的曲線明顯高于常用制劑的曲線。而且，新制劑的吸收比常用制劑的吸收開始得早。另外，在一些應(yīng)用常用制劑的個(gè)體中未檢測到δ-和γ-生育三烯酚(3個(gè)受實(shí)驗(yàn)者的δ-生育三烯酚和1個(gè)受實(shí)驗(yàn)者的γ-生育三烯酚)。相反，在應(yīng)用新制劑的所有受實(shí)驗(yàn)者中均檢測到這兩種生育三烯酚，這表明這種制劑的吸收較好。
對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC0-∝值之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，這兩種制劑的所有同系物的對數(shù)轉(zhuǎn)換Cmax值也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
另外，從對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC0-∝值的比率的90％置信區(qū)間可估計(jì)出，分別對于δ-、γ-和α-生育三烯酚來說，新制劑(X)的平均程度是常用制劑(Y)的2.6、2.9和3.0倍。在參數(shù)Tmax下，新制劑的數(shù)值小于常用制劑，這表明前者具有較快的開始/藥物吸收速度。這兩種制劑間的Tmax值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
根據(jù)上面研究的結(jié)果可以得出新制劑與常用制劑相比，可將生育三烯酚的吸收程度明顯地提高。而且，新制劑的開始或吸收速度較快。
這里已經(jīng)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，也可以對本發(fā)明進(jìn)行不同的改變和修改。因此應(yīng)該認(rèn)識到本發(fā)明并不限制在詳細(xì)說明中，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，對如此小的詳細(xì)說明所作的改變是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種用于口服給藥的藥物制劑，它含有(i)一種脂溶性藥物；(ii)一種適宜的油；和(iii)一種適宜的表面活性劑系統(tǒng)；所得的制劑在輕微攪拌下，在一種含水介質(zhì)中可以進(jìn)行自乳化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中的脂溶性藥物選自由生育三烯酚、生育酚、維生素A、D和β-胡蘿卜素組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2制劑，其中的脂溶性藥物是生育三烯酚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中適宜的油是選自由棕櫚油精和豆油組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中適宜的油是棕櫚油精或豆油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中適宜的表面活性劑系統(tǒng)選自由藥物可接受的表面活性劑或任意其他適宜表面活性劑的混合物組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中適宜的表面活性劑系統(tǒng)是辛己酰聚乙二醇甘油酯EP(Labrasol)和聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)的混合物或任意其他適宜表面活性劑的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中的脂溶性藥物是生育三烯酚，適宜的油是棕櫚油精，適宜的表面活性劑是辛己酰聚乙二醇甘油酯EP(Labrasol)和聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其中適宜的油是豆油。
10.根據(jù)權(quán)利要求8至9中任一的制劑，其中的制劑在含水介質(zhì)中可以進(jìn)行自乳化。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一的制劑，其中的制劑脂溶性藥物的生物利用率較好、吸收增加。
12.一種如權(quán)利要求1所述藥物制劑的制備方法，包括以下步驟(a)將脂溶性藥物與適宜的油混合；(b)向適宜的表面活性劑系統(tǒng)中加入(a)所中獲得的混合物。
13.一種如權(quán)利要求12所述的藥物制劑的制備方法，其中脂溶性藥物是生育三烯酚，適宜的油是棕櫚油精或豆油，適宜的表面活性劑系統(tǒng)是辛己酰聚乙二醇甘油酯EP(Labrasol)和聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑在制備一種口服藥物劑量形式中的應(yīng)用。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，它是按照權(quán)利要求12所述的方法制備的。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中的口服藥物劑量形式是軟凝膠膠囊。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，它是按照權(quán)利要求12所述的方法制備的。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求8或12至17中任一所述的用于口服釋放脂溶性藥物的藥物制劑，脂溶性藥物選自由生育三烯酚、生育酚、維生素A、D和K以及β-胡蘿卜素組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種脂溶性藥物的新制劑,它可以在輕微攪拌下在含水介質(zhì)中進(jìn)行自乳化。特別是,本發(fā)明涉及軟膠囊形式的脂溶性藥物的新劑量形式的制劑,當(dāng)內(nèi)容物被釋放出并與我們的胃腸液混合時(shí),它可以立即形成乳液。此制劑含有藥物與適宜的油和適宜的表面活性劑系統(tǒng)組成的適宜混合物。
文檔編號A61K31/122GK1339297SQ01111338
公開日2002年3月13日 申請日期2001年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月8日
發(fā)明者袁家喜, 葉秀彬, 何樹生 申請人:何人可有限公司