一種脂溶性維生素注射濃縮液(Ⅱ)、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及脂溶性維生素注射濃縮液（II )、其制備方 法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂溶性維生素為營養(yǎng)必不可少的組成部分，針對(duì)兒童和成人對(duì)脂溶性維生素 A、 維生素 D2、維生素 E、維生素 K1不同營養(yǎng)需要，目前應(yīng)用于臨床中的脂溶性維生素注射液分 為針對(duì)11歲以下兒童的脂溶性維生素注射液（I )，和適用于成人的脂溶性維生素注射液 (II)，這兩款藥品均以脂肪乳為給藥載體，每IOml藥物制劑中所含有的輔料均是Ig大豆 油、0. 12克卵磷脂、0. 22克甘油，和余量的水；在有效成分上，脂溶性維生素注射液（I )組 分含：0. 69mg維生素 A、10 μ g維生素 D2、6. 4mg維生素 E、0. 2mg維生素 K1 ;脂溶性維生素注 射液（II)組分含：〇.99mg維生素 A、5yg維生素 D2、9. Img維生素 E、0. 15mg維生素 I。
[0003] 脂肪乳（lipid/fat emulsion)，又稱脂質(zhì)微球，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷 脂膜包封的微粒體分散系，平均粒徑約〇. 2 μ m。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油 和蛋黃磷脂制成了劃時(shí)代的脂肪乳劑，為靜脈注射脂肪乳的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
[0004] 脂肪乳在熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)上均屬于不穩(wěn)定體系，制備過程對(duì)設(shè)備、工藝參數(shù)、輔 料配比等有著嚴(yán)格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性劑，大豆油、中鏈脂肪酸甘油酯 (medium chain triglycerides, MCT)或橄欖油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通過超聲 波法或兩步乳化法等，獲得粒徑適中的脂質(zhì)微粒體系，其中：超聲波乳勻法是利用超聲波 的空穴作用，將油相分散在水相中，但該方法中，超聲探頭與介質(zhì)接觸，瞬間能量較大，溫度 較高，可能導(dǎo)致藥物的降解，一般該方法不用于大批量工業(yè)化生產(chǎn)；兩步乳化法指在一定 溫度下將藥物和乳化劑等輔料均勻溶解或分散于水相或油相中，然后在一定溫度下將油水 兩相混合，首先經(jīng)過高速剪切制備粗乳，然后經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)或微射流機(jī)進(jìn)行二次乳化，得到 終乳，其中高壓均質(zhì)技術(shù)和微射流技術(shù)是此種方法的關(guān)鍵，該方法適用于大批量生產(chǎn)(趙明 明，蘇敏，唐星，（2010)沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，12 :1014-1022 ;劉志宏，宋洪濤，（2009)拜放軍 藥學(xué)學(xué)報(bào)，25 :527-530)，其中尤以高壓均質(zhì)法最為普及。如專利CN201310021382. 1所公開 的脂溶性維生素脂肪乳制備工藝，既是典型的初乳、均質(zhì)兩步乳化法。
[0005] 作為注射用制劑，藥監(jiān)系統(tǒng)對(duì)安全性有著極高的要求，在輔料的選擇以及粒徑的 控制要求極嚴(yán)，如國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定平均粒徑不得過〇. 4 μ m，90%粒徑累計(jì)值不得大于0. 6 μ m (1 μ m等于1000納米)。因此初乳制備、均質(zhì)工藝中，需要對(duì)剪切速率、溫度、均質(zhì)壓力和循 環(huán)次數(shù)等參數(shù)嚴(yán)格控制，耗時(shí)耗力，大大增加了生產(chǎn)成本。這是由于直接將適當(dāng)組成條件下 (Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ；Dirk L. Teagarden, et al. (1996) Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164)磷脂、油、水等物料混合后，會(huì)發(fā)生 油水分離現(xiàn)象，只有將這些物料，經(jīng)過專用的均質(zhì)設(shè)備處理，如高壓均質(zhì)機(jī)，才能形成穩(wěn)定 均一的乳液，在均質(zhì)過程中，物料受到高頻振動(dòng)、空穴、剪切，以及沖擊等協(xié)調(diào)作用，最終被 打散或細(xì)化為液體中的不溶相顆粒。
[0006] 另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，脂肪乳在外觀呈現(xiàn)為不透明的乳白色狀液體，如 果因保存不當(dāng)而出現(xiàn)絮凝、凝聚等現(xiàn)象時(shí)不能及時(shí)排除。此類制劑也不能進(jìn)行澄明度檢測(cè)， 而澄明度檢測(cè)是注射劑必檢項(xiàng)目，由此給用藥安全性帶來隱患。并且，現(xiàn)有的脂肪乳需要專 門設(shè)備在高壓下滅菌。
[0007] -種理想的脂溶性維生素注射液（II)，是能保持脂質(zhì)微球的特性，同時(shí)具有制劑 穩(wěn)定性高、外觀透明清澈、工藝簡(jiǎn)單、無需特殊設(shè)備，可以通過微孔濾膜方式除菌，以降低生 產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，得到了一種脂溶性維生素注射濃縮液 (II )，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，與水混合后，不經(jīng)過 均質(zhì)手段，即可形成穩(wěn)定的乳液，可以有效地克服油-水分離現(xiàn)象，并且能有效地克服不同 輔料間的密度差而帶來的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水后能夠自發(fā)乳化 的脂肪乳濃縮液，特別是一種脂溶性維生素注射濃縮液（II )濃縮液。由此提供了下述發(fā) 明： 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其包含脂溶性維生素，以 及油、助溶劑、低表面活性劑和高表面活性劑。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（5)項(xiàng)中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述脂溶性維生素為維生素 A、維生素 D2、維生素 E和維生素 Kl ; (2) 所述油選自大豆油、紅花油、橄欖油、魚油和中鏈脂肪酸酯中的任一種或者多種；優(yōu) 選地，所述油為大豆油和/或中鏈脂肪酸酯；具體地，所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油 酯和/或中鏈脂肪酸丙二醇酯；優(yōu)選地，所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油酯； (3) 所述助溶劑為選自丙二醇、甘油和PEG400中的一種或者多種；優(yōu)選地，所述助溶劑 包含丙二醇，可選地，還包含選自甘油和PEG400中的一種或者多種；具體地，所述丙二醇為 1，2-丙二醇； (4) 所述低表面活性劑為4 < HLB < 9的表面活性劑；具體地，其選自磷脂、聚甘油油酸 酯、司盤20、司盤60、司盤80和聚甘油-6-二油酸酯中的一種或者多種；優(yōu)選地，所述低表 面活性劑包含磷脂，可選地，其還包含選自聚甘油油酸酯和司盤80中的一種或者多種；具 體地，所述磷脂為大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂；優(yōu)選地，為大豆卵磷脂； (5) 所述高表面活性劑為HLB > 12的非離子表面活性劑；具體地，其選自吐溫20、吐 溫80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氫化蓖麻油、月 桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯中的一種 或者多種；優(yōu)選地，所述高表面活性劑包含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚 (35)蓖麻油，可選地，其還包含吐溫80。
[0010] 本發(fā)明還涉及一種脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其包含： 脂溶性維生素：維生素 A、維生素 D2、維生素 E和維生素 Kl ; 油：大豆油， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低表面活性劑：磷脂，和 高表面活性劑：聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可選地，所述油還包含中鏈脂肪酸甘油酯； 可選地，所述低表面活性劑還包含聚甘油油酸酯和/或司盤80 ; 可選地，所述高表面活性劑還包含吐溫80。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（5)項(xiàng)中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述脂溶性維生素的含量為2 - 20%，優(yōu)選為5 - 16% (w/w); (2) 所述油的含量為45 - 85% (w/w)，優(yōu)選為45 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w)，優(yōu)選為7 - 15% (w/w); (4) 所述低表面活性劑的含量為4. 5% - 20% (w/w)，優(yōu)選為7 - 16% (w/w); (5) 所述高表面活性劑的含量為5% - 25% (w/w)，優(yōu)選為12 - 22% (w/w)。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（12)項(xiàng)中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述維生素 A的含量為0.5 - I. 5% (w/w); (2) 所述維生素 D2的含量為0. 0025 - 0. 0075% (w/w); (3) 所述維生素 E的含量為4. 55 - 13. 65% (w/w); (4) 所述維生素 Kl的含量為0. 075 - 0. 225% (w/w); (5) 所述大見油的含量為5 - 60%，優(yōu)選為5