專利名稱：：用于制備穩(wěn)定性增加的水難溶性藥物的組合物和方法用于制備穩(wěn)定性增加的水難溶性藥物的組合物和方法相關申請的交叉參考本申請要求2005年8月31日提交的美國臨時申請60/712,865號、2005年11月14日提交的美國臨時申請60/736,962號、和2005年11月14日提交的美國臨時申請60/736,931號的優(yōu)先權權益，所述申請在此引入其全部內容作為參考。發(fā)明背景有越來越多的被配制的藥物在水溶液中是難溶的或不溶。這種藥物提出了以可注射形式如通過胃腸外施用輸送它們的挑戰(zhàn)。最低限度地，設計良好的制劑必須能夠以可吸收的形式將治療上有效量的水難溶性藥物帶到期望的吸收部位。此外，這些組合物趨向于不穩(wěn)定，在再水化或重建后的24小時之內出現沉降和/或沉淀。紫杉烷類，尤其是兩種目前可用的紫杉烷藥物——紫杉醇和多西紫杉醇，是有效的抗腫瘤劑。紫杉醇是極難溶于水的(10pg/mL以下)，其結果是，實際上不能用水介質配制用于靜脈內(IV)施用。目前，在具有聚氧乙烯蓖麻油(Polyoxy135或克列莫佛(Cremophoi))作為主要溶劑/表面活性劑、應用高濃度乙醇作為助溶劑的溶液中，配制紫杉醇用于給患有癌癥的患者IV施用。紫杉醇施用中的主要困難之一是超敏性反應的發(fā)生。這些反應——其包括嚴重的皮疹、麻疹、面紅(flushing)、呼吸困難、心動過速和其它反應，可能至少部分地歸因于制劑中作為溶劑使用的高濃度的乙醇和克列莫佛。多西紫杉醇是紫杉醇的類似物，它是從10-去乙酰漿果赤霉素III半合成生產的，10-去乙酰漿果赤霉素III是從紅豆杉(raxM6flccata)的針葉提取并用化學合成的側鏈酯化的非細胞毒性前體(Cortes和Pazdur，1995，/C7/".0"/.13(10):2643-55)。多西紫杉醇如同紫杉醇一樣，在水中是非常難溶的。目前，用于溶解多西紫杉醇的最優(yōu)選的溶劑/表面活性劑是聚山梨醇酉旨80(吐溫80(Tween80))(Bissery等，1991Ca"cer7仏51(18):4845-52;Tomiak等，1992)。吐溫如同克列莫佛一樣，通常在患者中引起超敏性反應。而且，由于吐溫80傾向于浸出高毒性的鄰苯二甲酸二乙基己酯，其不能與聚氯乙烯(PVC)輸送裝置一起使用。由于沿合成路線形成許多降解產物，半合成的紫杉醇和多西紫杉醇的純化是挑戰(zhàn)性的問題。而且，發(fā)現純化的紫杉烷類即使在受控的貯存條件下也發(fā)生降解。因此，需要開發(fā)出保持期望的抗癌性質的這些分子的穩(wěn)定形式。在獲得合適的多西紫杉醇方面，以前的努力著重于制備三水合物形式的多西紫杉醇的方法，其被認為具有比無水產物實質上更大的穩(wěn)定性。參見，如，美國專利第6,022,985;6，838，569號。為了獲得難溶于水的藥劑如紫杉醇和多西紫杉醇的期望治療效果，通常需要將溶解形式或納米分散(nanodispersed)形式的藥劑施用給患者。因此，已經開發(fā)出許多基于使用下列物質的方法輔助溶劑；表面活性劑；藥物的可溶形式，例如鹽和溶劑化物；藥物的化學修飾形式，如前體藥物；可溶的聚合物-藥物復合物；特殊的藥物載體如脂質體；和其它物質。實際上，兩親性嵌段共聚物膠束作為能夠使疏水藥物在水環(huán)境中溶解的潛在有效的藥物載體的應用，已經吸引了大量的注意。上述方法中的每一種都被一個或多個具體問題所阻礙。例如，基于使用表面活性劑膠束溶解疏水藥物的方法具有這樣的問題一些表面活性劑是相對有毒的，和在接受稀釋時發(fā)生疏水藥物的沉淀。以前，已經開發(fā)出紫杉醇、泰索帝(Taxotere)、和其它活性紫杉烷類的基于磷脂的脂質體制劑(Stmubinger等，1993，JA^/.。"c"Mowogr.(15):69-78;Straubinger等，1994;Sharma等，1993，Ca"cer7&s.53(24):557-81;Sharma禾卩Straubinger1994，尸/wr附.11(6):889-96;A.Sha畫等，1995，J尸/wrm.84(12):1400-4)，并且已經研究了這些和其它紫杉烷制劑的物理性質(Sharma和Straubinger1994，P/zwm.11(6):889-96;U.S.Sharma等，1995，J尸/zarm.84(10):1223-30;Balasubmmanian禾卩Straubinger1994，5/oc/2ew/Wr少33(30):8941-7;Balasubramanian等，1994，J尸/wr附.S".83(10):1470-6)。這些制劑的主要效應是去除與克列莫佛EL賦形劑有關的毒性，并且降低紫杉垸本身的毒性，如在幾種動物腫瘤模型中證明的(Sharma等，1993，Ca"cer53(24):557-81;A,Sharma等，1995，J戶/wrw.84(12):1400-4;Sharma等，1996,Omcer107(2):265-272)。這個觀測結果支持除了紫杉醇以外的幾種紫杉烷(A.Sharma等，1995，J尸/wm.84(12):1400-4)。在一些情況下，對于基于脂質體的制劑，藥物的抗癌能力似乎稍強(Sharma等，1993，Ca"cw化s.53(24):557-81)。除了紫杉垸之外，這些脂質體制劑還包括磷脂和其它添加劑，并且可以被貯存在干燥的狀態(tài)下。當向混合物加入水相時，顆粒自發(fā)地形成并且可以采取脂質體的形式(Straubinger等，1993)。脂質體是由圍繞水核心的限定的雙層膜組成的封閉的囊泡結構。優(yōu)選的制劑組合物(Sharma和Straubinger1994)包括中性的(兩性離子的)磷脂如卵磷脂(磷脂酰膽堿，按摩爾比計為80-90%)，和帶負電荷的磷脂如磷脂酰甘油(10-20%)。后者防止顆粒通過靜電斥力聚集。最穩(wěn)定的紫杉烷含量是在3-4摩爾％(相對于總磷脂含量)的范圍內；這種脂質體可以在水合之后在物理上和/或化學上保持穩(wěn)定2個月。在大多數條件下，含有較高藥物濃度(如8摩爾％)的紫杉醇制劑是極不穩(wěn)定的，并且可以在制備數分鐘內沉淀(Sharma和Straubinger1994)。對于這些制劑最關心的問題是可接受地穩(wěn)定的制劑的相對低的紫杉垸含量(3-5摩爾％)，這必須向患者施用大量磷脂(5-10克(gm))以便給予期望劑量的藥物。盡管人類經常被靜脈內給予大量脂質進行全腸外營養(yǎng)(TPN)，但主要的開發(fā)目標是生產具有較高紫杉烷含量的紫杉烷脂質體。配制用于口服或腸胃外輸送的水難溶性藥物的其它方法包括，例如，其中難溶性藥物是水包油乳劑、微乳劑、或膠束或其它多層載體顆粒的溶液的制劑。盡管這樣的方法對于一些可電離的以及不可電離的疏水治療劑可能是適合的，但它們不能利用可電離化合物的獨特的酸-堿化學性質和相關的溶解性質。當被配制為亞微米顆粒的穩(wěn)定懸浮液時，不溶于水的藥物可以具有顯著的益處。對粒度的精確控制對于安全和有效地使用這些制劑是基本的。顆粒的直徑必須是7微米以下以便安全通過毛細血管而不引起栓塞(Allen等，1987;Davis和Taube，1978;Schroeder等，1978;Yokel等，1981，7bx/co/.9(2):165-70)。另一種方法在美國專利第5,118,528號中被公開，該專利公開了用于制備納米顆粒的方法。所述方法包括下述步驟(1)制備物質在溶劑或溶劑混合物中的液相，其中可以加入一種或多種表面活性劑，(2)制備非溶劑或非溶劑混合物的第二液相，該非溶劑可與所述物質的溶劑或溶劑混合物混溶，(3)伴隨著攪拌共同加入(1)和(2)的溶液，和(4)除去不需要的溶劑以產生納米顆粒的膠態(tài)懸浮液。該'528專利公開了其在沒有提供能量的情況下產生500nm以下的物質顆粒。特別地，該'528專利陳述，不需要使用高能量的裝置如超聲波儀和勻漿器。美國專利第4，826，689號公開了用于從水不溶性藥物或其它有機化合物制備均一尺寸的顆粒的方法。首先，將合適的固體有機化合物溶解在有機溶劑中，并且可以用非溶劑稀釋該溶液。然后，注入水性沉淀液，沉淀具有基本一致的平均直徑的非聚集顆粒。然后從有機溶劑中分離顆粒。根據該專利，溫度、非溶劑與有機溶劑的比、輸注速率、攪拌速率、和體積的參數可以依賴于有機化合物和期望的粒度而變化。該，689專利公開了，這種方法形成亞穩(wěn)態(tài)的藥物，其為熱力學不穩(wěn)定的，并且其最終轉變?yōu)楦€(wěn)定的結晶態(tài)。該'689專利公開了捕獲在亞穩(wěn)狀態(tài)的藥物，其中在起始藥物溶液和穩(wěn)定的結晶形式之間存在自由能。該，689專利公開了利用結晶抑制劑(如聚乙烯吡咯垸酮)和表面活性劑(如氧化乙烯-氧化丙烯共聚物)使沉淀物足夠穩(wěn)定以便通過離心、膜過濾或反滲透分離。提供用于胃腸外輸送的不溶性藥物的另一種方法在美國專利第5,145,684號中被公開。該'684專利公開，在表面改性劑存在的情況下濕磨不溶性藥物以提供具有400nm以下的平均有效粒度的藥物顆粒。該，684專利公開了，表面改性劑以足以防止凝聚成更大顆粒的量被吸附藥物顆粒的表面上。在高剪切力(如，超聲波處理、高壓勻漿、或類似方法)條件下與生物相容性聚合物(如，白蛋白)制備的不溶性藥物的納米顆粒在例如，美國專利第5,916,596、6,506,405、和6,537,579號中被公開，并且也在美國專利公開第2005/0004002Al號中被公開。鑒于前述情況，需要具有增加的物理和化學穩(wěn)定性的、包含水難溶性藥物的藥物組合物及其生產方法，所述藥物組合物排除了生理上有害的溶劑和賦形劑的應用。需要的是，這樣的藥物組合物應該不降解、應該在貯存條件下保持穩(wěn)定并且在再水化之后保持物理上和/或化學上的穩(wěn)定。包含無水形式的水難溶性藥物的藥物組合物也是需要的，所述藥物在傳統上使用的溶劑和賦形劑、以及在生理學上無害的溶劑和賦形劑中具有更大的溶解性。本發(fā)明提供了這樣的藥物組合物和方法。本文引用的所有出版物、專利、專利申請和公開專利申請的公開內容以整體并入本文作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明提供生產穩(wěn)定的多西紫杉醇藥物制劑的組合物和方法。在一個實施方式中，本發(fā)明提供包含檸檬酸鹽或其衍生物的多西紫杉醇的藥物制劑。在第二實施方式中，本發(fā)明提供包含焦磷酸鈉的多西紫杉醇的藥物制劑。在第三實施方式中，本發(fā)明提供包含EDTA或其衍生物的多西紫杉醇的藥物制劑。在第四實施方式中，本發(fā)明提供包含葡萄糖酸鈉的多西紫杉醇的藥物制劑。在第五實施方式中，本發(fā)明提供包含檸檬酸鹽和氯化鈉的多西紫杉醇的藥物制劑。在第六實施方式中，本發(fā)明提供包含表面活性劑的多西紫杉醇的制劑，其中用于制備制劑的多西紫杉醇在被摻入制劑之前處于無水形式。因此，在一個方面，本發(fā)明提供包含水難溶性藥劑(如多西紫杉醇)和穩(wěn)定劑的組合物(如藥物組合物)，其中，與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物進一步包括生物相容性聚合物(如本文描述的載體蛋白)。穩(wěn)定劑包括，例如，螯合劑(如檸檬酸鹽、蘋果酸、乙二胺四乙酸鹽、和噴替酸鹽)、焦磷酸鈉、和葡萄糖酸鈉。在另一個方面，提供包含多西紫杉醇的多種組合物(如藥物組合物)，其中用于制備組合物的多西紫杉醇處于無水形式(例如，多西紫杉醇在被慘入組合物之前可以是無水的)。在一些實施方式中，組合物進一步包括生物相容性聚合物(如本文描述的載體蛋白)。在一些實施方式中，組合物進一步包括穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)。在一些實施方式中，組合物包括生物相容性聚合物(如本文描述的載體蛋白)和穩(wěn)定劑二者。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含多西紫杉醇和表面活性劑的組合物(如藥物組合物)，其中用于組合物制備的多西紫杉醇是無水形式(例如，多西紫杉醇在被摻入組合物之前可以是無水的)。在一些實施方式中，組合物進一步包括穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)。也提供本文描述的組合物的單位劑型、在適當包裝中包含本發(fā)明組合物的或單位劑型的制品，和包括組合物的試劑盒。本發(fā)明也提供制備和使用本文所述的這些組合物的方法。應當理解，可以組合本文描述的各種實施方式中的一種、一些、或所有特性以形成本發(fā)明的其它實施方式。附圖簡述圖1示出了，對于多西紫杉醇的納米顆粒白蛋白制劑(ATW-多西紫杉醇)和吐溫80-多西紫杉醇(泰索帝⑧(Taxotere)),在5mg/kg多西紫杉醇劑量下，大鼠的體重減輕。給藥發(fā)生在第0、4、和8天。圖2示出了，對于7VW-多西紫杉醇和吐溫80-多西紫杉醇(泰索帝@)，在5mg/kg劑量下，大鼠中的嗜中性白細胞減少的比較。給藥發(fā)生在第0、4、和8天。圖3A-3D示出了A^6-多西紫杉醇和泰索帝的藥代動力學比較。圖3A-3C分別示出了，在10mg/kg、20mg/kg、和30mg/kg劑量下，A^6-多西紫杉醇和泰索帝^的血漿濃度。圖3D示出了A^6-多西紫杉醇的AUC(面積下曲線)和劑量之間的線性關系，以及泰索帝的AUC和劑量之間的非線性關系。M^-多西紫杉醇表現出擬合于方程AUC=218*劑量的線性關系；泰索帝表現出擬合于方程AUC:""exp(0.1(^劑量)的指數曲線。圖4示出了，在表面活性劑吐溫80和克列莫佛EL"乙醇(Crem叩horEL"EtOH)存在的情況下，藥物與白蛋白結合的抑制。圖5A和5B示出了，在H29結腸腫瘤異種移植小鼠中，應用A^6-多西紫杉醇的抗腫瘤活性(5A)和體重減輕(5B)。給小鼠施用15mg/kg的A^-多西紫杉醇，每4日一次，施用3次(q4dx3)。圖6A和6B示出了，在給予鹽水、A^6-多西紫杉醇(22mg/kg)、和泰索帝(15mg/kg)的HCT116結腸腫瘤異種移植小鼠中的抗腫瘤活性(6A)和體重減輕(6B)。圖6A和6B示出了，在給予鹽水、A^6-多西紫杉醇(10、15、20、30mg/kg)、和吐溫80-多西紫杉醇(10mg/kg)的PC3前列腺腫瘤異種移植小鼠中的體重減輕(7A)和抗腫瘤活性(7B)。發(fā)明詳述本發(fā)明在其一個實施方式中，提供制備多西紫杉醇和其它水難溶性藥劑或藥物的組合物和方法，所述組合物在暴露于某些條件如延長的貯存、升高的溫度或稀釋用于腸胃外施用時保留期望的治療效果并且保持物理上和/或化學上的穩(wěn)定。穩(wěn)定的組合物是這樣的組合物，例如，保持物理上和/或化學上穩(wěn)定，并且因而在重建或再水化之后沒有顯示沉淀或沉降的跡象達至少大約8小時，包括例如，至少大約下列任意時期24小時、48小時、或多達96小時。例如，組合物可以在重建或再水化之后保持穩(wěn)定至少24小時。懸浮液的穩(wěn)定性通常(但不必須)在產品配送過程中所期望的通常運輸和存儲條件(如室溫(如20-25'C)或冷藏條件(如4'C))下被評價。例如，在懸浮液制備之后大約15分鐘時，如果懸浮液沒有表現出肉眼可見的或在1000倍光學顯微鏡(或其它合適的顆粒表征技術)下觀察可見的凝絮或顆粒凝聚，則該懸浮液在存儲溫度下是穩(wěn)定的。也可以在夸大的溫度、濕度、光、和/或其它條件下評價穩(wěn)定性，來測試組合物在加速試驗中的穩(wěn)定性。例如，可以在大約4(TC以上的溫度下評價穩(wěn)定性。也可以例如，通過組合物保持懸浮而不表現沉淀或乳狀液分層(creaming)的能力、或通過組合物在顏色或稠度(一致性)方面保持不變(即，沒有可見的差異)的能力，評價組合物的穩(wěn)定性?？梢曰趤碜愿山M合物(drycomposition)的重建或再水化的液體懸浮液的行為，評價干(如凍干的)組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明的一個目標是，提供能夠維持物理上和/或化學上穩(wěn)定的、治療有效量的水難溶性藥劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目標是，提供當被稀釋施用給患者時能夠維持物理上和/或化學上穩(wěn)定的水難溶性藥劑的藥物組合物。本發(fā)明的又一目標是，提供能夠維持物理上和/或化學上穩(wěn)定的、具有減低毒性的治療有效量的水難溶性藥劑的藥物組合物。本發(fā)明的又一目標是，提供使用無水多西紫杉醇的穩(wěn)定的藥物制劑，以及由無水多西紫杉醇的應用得到的組合物。本發(fā)明進一步的目標是，提供制備能夠維持物理上和/或化學上穩(wěn)定的、治療有效量的水難溶性藥劑的藥物組合物的改進方法。本發(fā)明進一步的目標是，提供制備當被稀釋施用給患者時能夠維持物理上和/或化學上穩(wěn)定的水難溶性藥劑的藥物組合物的改進方法。本發(fā)明進一步的目標是，提供制備能夠維持物理上和/或化學上穩(wěn)定的、具有減低毒性的治療有效量的水難溶性藥劑的藥物組合物的改進方法。在一種實施方式中，本發(fā)明提供用于腸胃外施用的、由水難溶性藥劑組成的無菌藥物組合物，其由于向組合物加入賦形劑而在物理上和/或化學上穩(wěn)定。在本發(fā)明之前，由于在存儲條件下降解和/或在稀釋時沉淀，某些水難溶性藥劑的相對的穩(wěn)定性限制了它們在腸胃外藥物組合物中的應用。由于沒有穩(wěn)定的組合物，許多不同的藥劑不能被令人滿意地制備為腸胃外應用。本發(fā)明涉及令人驚訝的發(fā)現普通的賦形劑如檸檬酸鹽能夠穩(wěn)定水難溶性藥劑如多西紫杉醇。因此，本發(fā)明的第一個目標是提供包含多西紫杉醇(和其它水難溶性藥劑)和賦形劑的組合物，以獲得穩(wěn)定的胃腸外藥物組合物。因此，在一個實施方式中，本發(fā)明提供包含多西紫杉醇和檸檬酸鹽的藥物組合物。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供包含多西紫杉醇、檸檬酸鹽和氯化鈉的藥物組合物。本發(fā)明的各種實施方式本發(fā)明提供包含水難溶性藥劑和穩(wěn)定劑的組合物(如藥物組合物)，其中，與不含穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。例如，組合物可以包含多西紫杉醇和穩(wěn)定劑，其中，與不含穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物進一步包括生物相容性聚合物。在一些實施方式中，生物相容性聚合物是載體蛋白(如白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA))。在一些實施方式中，組合物的穩(wěn)定性至少是沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性的1.5倍(包括例如，至少大約下列任意2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、或以上)高。在一些實施方式中，水難溶性藥劑在不包含穩(wěn)定劑的組合物中是不穩(wěn)定的。在一些實施方式中，提供包含水難溶性藥劑和穩(wěn)定劑的組合物，其中穩(wěn)定劑是螯合劑，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，提供包含多西紫杉醇和穩(wěn)定劑的組合物，其中穩(wěn)定劑是螯合劑，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物進一步包括生物相容性聚合物。在一些實施方式中，生物相容性聚合物是載體蛋白(如白蛋白，例如HSA)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是多齒螯合劑(polydentatechelatingagent)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑包含一種或多種羧酸基。在一些實施方式中，螯合劑不是去鐵胺(即，除了去鐵胺)。在一些實施方式中，螯合劑是下列任意(并且在一些實施方式中，選自)乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是是檸檬酸鹽或其衍生物(如檸檬酸鈉，和在一些實施方式中是檸檬酸)。在一些實施方式中，組合物包含檸檬酸鈉和氯化鈉。在一些實施方式中，組合物包含大約200nM的檸檬酸鈉和大約300mM的氯化鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是乙二胺四乙酸鹽或其衍生物(如EDTA)。在一些實施方式中，提供包含水難溶性藥劑和穩(wěn)定劑的組合物，其中穩(wěn)定劑是葡萄糖酸鈉，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，提供包含多西紫杉醇和穩(wěn)定劑的組合物，其中穩(wěn)定劑是葡萄糖酸鈉，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物進一步包括生物相容性聚合物。在一些實施方式中，生物相容性聚合物是載體蛋白(如白蛋白，例如HSA)。在一些實施方式中，提供包含水難溶性藥劑和穩(wěn)定劑的組合物，其中穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，提供包含多西紫杉醇和穩(wěn)定劑的組合物，其中穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物進一步包括生物相容性聚合物。在一些實施方式中，生物相容性聚合物是載體蛋白(如白蛋白，例如HSA)。在一些實施方式中，組合物包括水難溶性藥劑、白蛋白、和穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與水難溶性藥劑的重量比是大約0.01:1至大約100:1，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物包括水難溶性藥劑、白蛋白、和穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與水難溶性藥劑的重量比是大約18:1或以下(包括例如，大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、和大約9:1中的任意)，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物包含多西紫杉醇、白蛋白、和穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與多西紫杉醇的重量比是大約18:1或以下(包括例如，大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、和大約9:1中的任意)，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是螯合劑，如下列任意(并且在一些實施方式中，選自)乙二胺四乙酸鹽、擰檬酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是檸檬酸鹽或其衍生物(如檸檬酸鈉)。在一些實施方式中，組合物包含檸檬酸鈉和氯化鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是乙二胺四乙酸鹽或其衍生物(如EDTA)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是葡萄糖酸鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉。在一些實施方式中，蛋白質/藥劑是顆粒形式(一種或多種)，其在多種實施方式中，可以具有如本文描述平均直徑。在一些實施方式中，組合物包含蛋白質結合的水難溶性藥劑和穩(wěn)定劑，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物包含蛋白質結合的多西紫杉醇和穩(wěn)定劑，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是螯合劑，如下列任意(并且在一些實施方式中選自)乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是是檸檬酸鹽或其衍生物(如檸檬酸鈉)。在一些實施方式中，組合物包含檸檬酸鈉和氯化鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是乙二胺四乙酸鹽或其衍生物(如EDTA)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是葡萄糖酸鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉。在一些實施方式中，組合物包括(1)顆粒(如納米顆粒)，其包括(在多種實施方式中，由其組成或基本由其組成)水難溶性藥劑和生物相容性聚合物(如載體蛋白，其可以是白蛋白如HSA);和(2)穩(wěn)定劑，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物包括顆粒(如納米顆粒)，其包括(在多種實施方式中，由其組成或基本由其組成)(1)多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如載體蛋白，其可以是白蛋白如HSA);和(2)穩(wěn)定劑，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，多西紫杉醇包覆有生物相容性聚合物(如載體蛋白)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是螯合劑，如下列任意(并且在一些實施方式中選自)乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是是檸檬酸鹽或其衍生物(如檸檬酸鈉)。在一些實施方式中，組合物包含檸檬酸鈉和氯化鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是乙二胺四乙酸鹽或其衍生物(如EDTA)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是蘋果酸。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是葡萄糖酸鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉。在一些實施方式中，組合物包括(1)顆粒(如納米顆粒)，其包括(在多種實施方式中，由其組成或基本由其組成)水難溶性藥劑和白蛋白；和(2)穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與水難溶性藥劑的重量比是大約0.01:1至大約100:1，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，水難溶性藥劑包覆有白蛋白。在一些實施方式中，組合物包括(1)顆粒(如納米顆粒)，其包括(在多種實施方式中，由其組成或基本由其組成)水難溶性藥劑和白蛋白；和(2)穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與與水難溶性藥劑的重量比是大約18:1或以下(包括例如，大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、和大約9:1中的任意)，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，水難溶性藥劑包覆有白蛋白。在一些實施方式中，組合物包括(1)顆粒(如納米顆粒)，其包括(在多種實施方式中，由其組成或基本由其組成)多西紫杉醇和白蛋白；和(2)穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與多西紫杉醇的重量比是大約0.01:1至大約100:1，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物包括(1)顆粒(如納米顆粒)，其包括(在多種實施方式中，由其組成或基本由其組成)多西紫杉醇和白蛋白；禾卩(2)穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與多西紫杉醇的重量比是大約18:1或以下(包括例如，大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、和大約9:1中的任意)，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，多西紫杉醇包覆有白蛋白。在一些實施方式中，組合物基本上不含(例如不含)表面活性劑。在一些實施方式中，組合物包括包含多西紫杉醇和白蛋白的顆粒(如納米顆粒)(如包覆有白蛋白的多西紫杉醇顆粒)的穩(wěn)定的水懸浮液，其中組合物進一步包括穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與多西紫杉醇的重量比是大約18:1或以下(包括例如，大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、和大約9:1)，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物包括干(如凍干的)組合物，其可以被重建、重懸、或再水化以形成包含多西紫杉醇和白蛋白(如多西紫杉醇包覆有白蛋白)的顆粒(如納米顆粒)的通常穩(wěn)定的水懸浮液，其中組合物進一步包括穩(wěn)定劑，其中組合物中白蛋白與多西紫杉醇的重量比是大約18:1或以下(包括例如，大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、和大約9:1中的任意)，并且其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是螯合劑，如下列任意(并且在一些實施方式中選自)乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是是檸檬酸鹽或其衍生物(如檸檬酸鈉)。在一些實施方式中，組合物包含檸檬酸鈉和氯化鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是乙二胺四乙酸鹽或其衍生物(如EDTA)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是葡萄糖酸鈉。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉。在一些實施方式中，組合物中的顆粒(如納米顆粒)具有不大于大約下列任意的平均直徑(averagediameter)或直徑均值(meandiameter):1000、900、800、700、600、500、400、300、200、和100納米(nm)。在一些實施方式中，顆粒的平均直徑或直徑均值在大約20納米至大約400納米之間。在一些實施方式中，顆粒的平均直徑或直徑均值在大約40納米至大約200納米之間。在一些實施方式中，顆?；蛐〉?droplets)是無菌可濾過的。本文描述的組合物可以是水難溶性藥劑的穩(wěn)定水懸浮液，如這樣的水難溶性藥劑的穩(wěn)定水懸浮液所述藥劑的濃度為大約0.1至大約100mg/ml中的任意，包括例如，大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約1至大約15mg/ml、大約1至大約10mg/ml、大約2至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml、和大約5mg/ml。在一些實施方式中，水難溶性藥劑的濃度是至少大約下列任意lmg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、禾卩50mg/ml。在一些實施方式中，組合物是干(如凍干的)組合物，其通?？梢员恢亟?、重懸、或再水化，形成水難溶性藥劑的穩(wěn)定水懸浮液。在一些實施方式中，組合物是通過重建或重懸干組合物獲得的液體(如含水)組合物。在一些實施方式中，組合物是可以被干燥(如被凍干)的中間液體(如含水)組合物。在一些實施方式中，組合物適合腸胃外(如靜脈內)施用。在一些實施方式中，組合物適合多劑量施用。在一些實施方式中，組合物是無菌可濾過的。在一些實施方式中，當組合物被施用給個體時，其在個體(如人體)中不引起明顯的副作用。在一些實施方式中，本文描述的組合物基本上沒有(如不含)表面活性劑。本文描述的含有穩(wěn)定劑的組合物進一步包括糖(包括，例如，蔗糖、甘露醇、果糖、乳糖、麥芽糖、和海藻糖)或其它凍干或重建輔助劑。在一些實施方式中，組合物中穩(wěn)定劑的量是在引起毒理效應的水平(即，在臨床可接受的毒性水平之上)以下或處于這樣的水平當組合物被施用給個體時，其可能的副作用可以被控制或耐受。在另一方面，提供包含多西紫杉醇的組合物(如藥物組合物)，其中用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式(例如，多西紫杉醇在被摻入組合物之前可以是無水的)。在一些實施方式中，組合物進一步包括穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)。包括無水多西紫杉醇的應用的組合物在下面的部分中被進一步描述。在一些實施方式中，組合物包括多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如載體蛋白，例如，白蛋白)，其中，用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，組合物包括包含多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如載體蛋白，例如，白蛋白)的顆粒(如納米顆粒)，其中，用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，組合物包括包含多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒，其中，用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，組合物中的白蛋白與多西紫杉醇的重量比為大約18:1以下，包括例如，大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、大約9:1中的任意。在一些實施方式中，多西紫杉醇包覆有白蛋白。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒具有不大于大約200納米的平均直徑或直徑均值。在一些實施方式中，組合物中的顆粒是無菌可濾過的。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒具有這些性質中的兩個或更多個。在一些實施方式中，組合物包括包含多西紫杉醇和表面活性劑，其中，用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，用于制備組合物的表面活性劑是無水的。在一些實施方式中，表面活性劑是聚山梨醇酯(如吐溫80)。在一些實施方式中，表面活性劑是克列莫佛。在一些實施方式中，組合物進一步包括穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)。用無水多西紫杉醇制備的組合物可以是干(如凍干)組合物。在一些實施方式中，組合物是通過重建或重懸干組合物獲得的液體(如含水)組合物。在一些實施方式中，組合物是可以被干燥(如被凍干)的中間液體(如含水的)組合物。也提供本文描述的組合物的單位劑型、在適當包裝(如小瓶或容器(包括密封的小瓶或容器以及無菌密封的小瓶或容器))中包含本發(fā)明組合物的或單位劑型的制品，和包括所述組合物的試劑盒。本發(fā)明也提供制備本文描述的組合物的方法。也提供使組合物中的水難溶性藥劑穩(wěn)定的方法。在一些實施方式中，提供使組合物(如納米顆粒組合物)中的水難溶性藥劑穩(wěn)定的方法，其包括使包含水難溶性藥劑的組合物(如納米顆粒組合物)與穩(wěn)定劑結合，其中得到的組合物在相同條件下——在加入穩(wěn)定劑之前所述組合物在所述條件下是不穩(wěn)定的——是穩(wěn)定的。在一些實施方式中，所述方法進一步包括確定和選擇在一種或多種條件下不穩(wěn)定的組合物。在一些實施方式中，用于選擇的組合物包括水難溶性藥劑和載體蛋白(如白蛋白)。也提供了使用本文描述的組合物的方法。例如，在一些實施方式中，提供治療個體(如人)中的癌癥的方法，其包括給個體施用有效量的包含水難溶性抗腫瘤劑、載體蛋白(如白蛋白)、和穩(wěn)定劑的組合物，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，提供治療個體(如人)中的癌癥的方法，其包括給個體施用有效量的包含多西紫杉醇、載體蛋白(如白蛋白)、和穩(wěn)定劑的組合物，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，組合物包括包含多西紫杉醇和載體蛋白的顆粒(如納米顆粒)。在一些實施方式中，組合物包括包含多西紫杉醇和白蛋白的顆粒(如納米顆粒)(如包含白蛋白的多西紫杉醇納米顆粒制劑或iVa6-多西紫杉醇)。在一些實施方式中，組合物包括A^6-多西紫杉醇和檸檬酸鹽。在一些實施方式中，組合物包括7V"6-多西紫杉醇、檸檬酸鹽、和氯化鈉(如大約200mM氯化鈉和大約300mM檸檬酸鈉)。在一些實施方式中，癌癥是下列任意前列腺癌、結腸癌、頭部和頸部癌癥、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、和卵巢癌。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，組合物以至少大約下列任意方式被施用每三周一次、每兩周一次、每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、或每天。在一些實施方式中，組合物被施用(有間斷或沒有間斷)至少大約下列任意時間1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或更多個月。在一些實施方式中，組合物通過靜脈內、動脈內、經口、局部、或吸入途徑中的任意途徑被施用。對"所述組合物"或"組合物"的一般性引用包括并且可用于本發(fā)明的組合物。本發(fā)明也提供包含本文所述成分的藥物組合物。本文對多西紫杉醇的提及用于多西紫杉醇或其衍生物(或類似物)，并且因此本發(fā)明考慮和包括這兩種實施方式。對"多西紫杉醇"的提及是為了簡化描述并且是示范性的。多西紫杉醇的衍生物或類似物包括但不限于，在結構上與多西紫杉醇相似的化合物或與多西紫杉醇處于同一通用化學種類的化合物，如紫杉烷類。在一些實施方式中，多西紫杉醇的衍生物或類似物保持與多西紫杉醇相似的生物學、藥理學、化學和/或物理學性質(包括，例如功能性)。多西紫杉醇的衍生物或類似物的例子包括紫杉醇和ortataxd。這種相同的描述原則適用于本文提供的其它藥劑如，包括例如，穩(wěn)定劑和水難溶性藥劑(如紫杉垸(包括紫杉醇、ortataxd或其它紫杉烷類)、格爾德霉素、17-烯丙基氨基格爾德霉素(17-allylaminogeldanamycin)、硫^代秋水仙堿(thiocolchicine)和其二聚體、雷帕霉素(，mycin)、環(huán)孢菌素(cyclosporine)、埃坡霉素(epothilone)、根赤殼菌素(radicicol)、禾口考布他汀(combretastatin))。應當理解，本文描述的本發(fā)明的方面和實施方式包括"由其組成(由……組成，consistingof)"禾口/或"基本上由其組成(基本上由……組成，consistngessentiallyof)"的方面和實施方式。穩(wěn)定劑本文描述的多種組合物包括穩(wěn)定劑。本文使用的"穩(wěn)定劑"指與沒有添加穩(wěn)定劑的組合物相比，使組合物的穩(wěn)定性增強的藥劑。在一些實施方式中，與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，含有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性是至少大約1.5倍(包括例如，至少大約下列任意2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、或者更多倍)高。如上面描述的，通過水難溶性藥劑在一定時期內、在液體懸浮液中保持不沉淀或不沉降(例如，基于視覺觀察和/或顯微鏡觀察)的能力，可以評價組合物的穩(wěn)定性。基于來自干組合物的重建或再水化的液體懸浮液的行為，可以評價干(如凍干的)組合物的穩(wěn)定性。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑延遲或阻止水難溶性藥劑在液體懸浮液中的沉淀或沉降。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑延遲或阻止組合物中水難溶性藥劑的結晶。在一些實施方式中，當組合物包含水難溶性藥劑的顆粒時，穩(wěn)定劑可以阻止或延遲組合物中粒度的變化。穩(wěn)定劑對于組合物是特別有用的，否則該組合物會表現出明顯的不穩(wěn)定性。例如，在一些實施方式中，加入穩(wěn)定劑之前的組合物穩(wěn)定達大約24小時以下(包括例如，大約下列任意以下12、10、8、6、4、或2小吋)。在一些實施方式中，在加入穩(wěn)定劑以前，液體懸浮液中的水難溶性藥劑在大約24小時以下(包括例如，大約下列任意以下12、10、8、6、4、或2小時)沉淀或沉降。在一些實施方式中，當水難溶性藥劑的濃度為大約0.1mg/ml以上(包括例如，大約下列任意以上0.5mg/ml、1mg/ml、1.3mg/ml、1,5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、或10mg/ml)時，加入穩(wěn)定劑之前的組合物在大約24以內沉淀或沉降。在一些實施方式中，在稀釋組合物用于胃腸外施用時，加入穩(wěn)定劑之前的組合物沉淀或沉降。向那些組合物加入穩(wěn)定劑使組合物在相似的條件下保持穩(wěn)定(例如，不沉淀或沉降)。因此，在一些實施方式中，提供包含水難溶性藥劑和穩(wěn)定劑的組合物，其中組合物(如納米顆粒組合物)在相同條件下——在所述條件下，沒有穩(wěn)定劑的組合物是不穩(wěn)定的——是穩(wěn)定的。在一些實施方式中，在否則水難溶性藥劑會沉淀或沉降的條件下，穩(wěn)定劑延遲或阻止水難溶性藥劑在組合物的液體懸浮液中的沉淀或沉降。合適穩(wěn)定劑包括但不限于檸檬酸鈉(所有形式，0.01-20%w/v)、焦磷酸鈉(0.1-10%w/v)、EDTA(所有形式，0.01-20%)、噴替酸鹽(所有形式，0.01-20%)、葡萄糖酸鈉(0.1-10%w/v)以及其合適的組合。重量百分比(w/v)指穩(wěn)定劑在液體組合物中的百分比，或在固體組合物的情況下，指重建或再水化時穩(wěn)定劑的重量百分比(w/v)。穩(wěn)定劑應該以足以增加制劑的穩(wěn)定性的量被使用。優(yōu)選地，被使用的穩(wěn)定劑的量將提供穩(wěn)定的組合物，所述組合物在重建或再水化之后，不表現沉淀或沉降的跡象達至少大約8小時，更優(yōu)選地，至少大約24，更優(yōu)選地，達至少大約48小時，最優(yōu)選地，達至少大約72小時，。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是螯合劑。這些螯合劑或者對于特定的金屬離子(如鈣、鋅、鎂等)是特異的，或者顯示廣范圍的金屬離子特異性。在一些實施方式中，螯合劑是多齒的。在一些實施方式中，螯合劑包括一個或多個羧酸基。在一些實施方式中，螯合劑不是去鐵胺。合適的螯合劑包括但不限于..乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、氨基丁三醇、和其衍生物。本文考慮的一種穩(wěn)定劑是乙二胺四乙酸鹽，即，乙二胺四乙酸(EDTA)和其衍生物。合適的乙二胺四乙酸鹽包括乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉和乙二胺四乙酸鈣二鈉。在一些實施方式中，乙二胺四乙酸鹽以大約0.01mg/ml至大約200mg/ml的濃度存在于組合物中，包括，例如0.05mg/ml至大約150mg/ml、大約0.1mg/ml至大約100mg/ml、大約0.2mg/ml至大約50mg/ml、大約0.5mg/ml至大約20mg/ml、大約1mg/ml至大約10mg/ml、和大約1mg/ml至大約5mg/ml。在一些實施方式中，組合物中的乙二胺四乙酸鹽與水難溶性藥劑(如多西紫杉醇)的重量比是大約0.002:1至大約40:1，包括例如，大約0.01:1至大約30:1、大約0.02:1至大約20:1、大約0.04:1至大約10:1、大約0.1:1至大約4:1、大約0.2:1至大約2:1、大約0.2:1至大約1:1。本文考慮的另一穩(wěn)定劑是檸檬酸鹽或其衍生物(即檸檬酸或其衍生物)，如檸檬酸鈉。檸檬酸鹽的合適濃度包括，例如，大約0.1mg/ml至大約200mg/ml，其包括例如，大約0.2mg/ml至大約100mg/ml、大約0.3mg/ml至大約50mg/ml、大約0.5mg/ml至大約10mg/ml、和大約1mg/ml至大約5mg/ml中的任意。在一些實施方式中，檸檬酸鹽的濃度為大約200mg/ml以下，如大約下列任意以下100、50、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、或0.2mg/ml。在一些實施方式中，組合物中擰檬酸鹽和水難溶性藥劑(如檸檬酸鹽)的重量比是大約0.02:1至大約40:1，包括例如，大約0.04:1至大約20:1、大約0.06:1至大約10:1、大約0.1:1至大約2:1、和大約0.2:1至大約1:1中的任意。在一些實施方式中，組合物中的擰檬酸鹽與水難溶性藥劑的重量比為大約下列任意以下20:1、10:1、8:1、5:1、2:1、1:1、0.8:1、0.5:1、0,2:1、和0,1:1。檸檬酸鹽的任何形式都可接受用于本發(fā)明中，并且包括，例如，檸檬酸和檸檬酸鈉。特別優(yōu)選檸檬酸鈉。當利用檸檬酸鈉時，合適的濃度包括從大約1至600mM。當利用檸檬酸鹽和氯化鈉時，合適的濃度分別包括從大約1至600mM和1至1000mM。在一些實施方式中，檸檬酸鹽和氯化鈉的濃度分別是大約50至大約200mM和大約300至大約500mM。在一些實施方式中，組合物包括大約50mM的檸檬酸鹽(如檸檬酸鈉)和大約500mM的氯化鈉。在一些實施方式中，組合物包括大約200mM的檸檬酸鹽(如檸檬酸鈉)和大約300mM的氯化鈉。在一些實施方式中，組合物是干(如凍干的)組合物，其中組合物中的檸檬酸鹽與多西紫杉醇的重量比是大約17:1，并且，當氯化鈉存在時，氯化鈉與多西紫杉醇的重量比是大約3.5:1。在其它實施方式中，穩(wěn)定劑不是檸檬酸鹽(即，除了檸檬酸鹽)。穩(wěn)定劑也可以是噴替酸鹽(包括噴替酸鈣鈉)。在一些實施方式中，噴替酸鹽的量為大約O.Olmg/ml至大約200mg/ml的濃度，包括例如，大約0.05mg/ml至大約150mg/ml、大約0.1mg/ml至大約100mg/ml、大約0.2至大約50mg/ml、大約0.5mg/ml至大約20mg/ml、大約1mg/ml至大約10mg/ml、和大約1mg/ml至大約5mg/ml中的任意。在一些實施方式中，組合物中的噴替酸鹽與水難溶性藥劑(如多西紫杉醇)的重量比是大約0.002:1至大約40:1，包括例如，大約0.01:1至大約30:1、大約0.02:1至大約20:1、大約0.04:1至大約10:1、大約O.l:1至大約4:1、大約0.2:1至大約2:1、大約0.2:1至大約1:1中的任意。本文考慮的另一穩(wěn)定劑是氨基丁三醇(tromethamine)。如本文使用的氨基丁三醇指2-氨基-2-羥甲基-l，3-丙二醇，其也已知為TRIS。在一些實施方式中，氨基丁三醇的濃度為大約0.1mg/ml至大約100mg/ml，包括例如，大約0.5mg/ml至大約50mg/ml、大約1mg/ml至大約10mg/ml、和大約2mg/ml至大約5mg/ml。在一些實施方式中，組合物中氨基丁三醇和水難溶性藥劑的重量比是大約0.02:1至大約20:1，包括例如，0.1:1至大約10:1、大約0.2:1至大約2:1、和大約0.4:1至大約l:l。其它合適的金屬螯合穩(wěn)定劑和它們的示范量包括但不限于，山梨酸鉀(0.5mg/ml)、抗壞血酸鈉(lmg/ml)、甲醛合次硫酸氫鈉(sodiumformaldehydesulfoxylate)(0.1mg/ml)禾口硫代甘油(monothiolglycerol)(5mg/ml)。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉。焦磷酸鈉的合適濃度包括，大約0.1至大約10%(w/v)、大約0.5至大約5%、和大約1至大約2%中的任意。在一些實施方式中，組合物中焦磷酸鈉與水難溶性藥劑的重量比是大約0.2:1至大約20:1、大約1:1至大約10:1、大約2:1至大約4:1中的任意。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑是葡萄糖酸鈉。葡萄糖酸鈉的合適濃度包括，大約O.l至大約10%(w/v)、大約0.5至大約5%、和大約l至大約2%中的任意。在一些實施方式中，組合物中葡萄糖酸鈉與水難溶性藥劑的重量比是大約0.2:1至大約20:1、大約1:1至大約10:1、大約2:1至大約4:1中的任意。在一些實施方式中，本文描述的組合物包括至少兩種(包括例如至少下列任意種2、3、4、5、6、7、8、9、或10種)不同的穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)。水難溶性藥劑本文描述的組合物包括水難溶性藥劑。例如，在20-25'C，水難溶性藥劑在水中的溶解度可以是大約10mg/ml以下，包括例如，大約下列任意以下5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、禾卩0.01mg/ml。在本發(fā)明的實踐中考慮使用的水難溶性藥劑包括難溶于水的藥物活性劑、診斷劑、具有營養(yǎng)價值的藥劑和類似物。水難溶性藥劑可以是，例如，鎮(zhèn)痛/退熱劑、麻醉劑、止喘藥、抗生素、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗真菌劑、抗高血壓藥、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗焦慮劑、免疫抑制劑、抗偏頭痛劑、鎮(zhèn)靜劑、抗心絞痛劑、抗精神病劑、抗躁狂劑、抗心律失常藥、抗關節(jié)炎劑、抗痛風劑、抗凝血劑、血栓溶解劑、抗纖溶藥物、活血藥(hemorheologicagents)、抗血小板劑、抗驚厥藥物、抗帕金森病藥、抗組胺劑/止癢劑、用于鈣調節(jié)的藥劑、抗細菌劑、抗病毒劑、抗微生物劑、抗感染劑、支氣管擴張藥、激素、降血糖藥、降血脂劑、抗?jié)?抗反流劑、止惡心藥/止吐劑、油溶性維生素(如，維生素A、D、E、K和類似物)。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是抗腫瘤劑。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是化療劑。合適的水難溶性藥劑包括但不限于，紫杉垸類(如紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxd和其它紫杉垸類)、埃坡霉素、喜樹堿、秋水仙堿、格爾德霉素(geladanamycins)、胺碘酮、甲狀腺激素、兩性霉素、皮質類固醇、丙泊酚(propofol)、褪黑激素、環(huán)孢菌素、雷帕霉素(西羅莫司)和衍生物、他克莫司(tacrolimus)、麥考酚酸、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、長春瑞賓(vinorelbine)、萬古霉素(vancomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、SU5416、噻替派(thiotepa)、博來霉素(bleomycin)、診斷放射性對比齊U(diagnosticradiocontrastagents)、禾口其衍生物。在本發(fā)明組合物中有用的其它水難溶性藥劑在例如美國專利第5,916,596、6,096,331、6,749,868、和6，537，539號中被描述。其它的水難溶性藥劑的例子包括難溶于水的并且在默克索引(MerckIndex)(第12th版，1996)的"TherapeuticCategoryandBiologicalActivityIndex"中列出的那些化合物。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是下列任意(并且在一些實施方式中選自)紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxd或其它紫杉烷或紫杉烷類似物、17-烯丙基氨基格爾德霉素(17-AAG)、18-衍生化格爾德霉素(18陽derivatizedgelda醒ycin)、喜樹堿、丙泊酚、胺碘酮、環(huán)孢菌素、埃坡霉素、根赤殼菌素、考布他汀、雷帕霉素、兩性霉素、三碘甲狀腺氨酸(碘賽羅寧，liothyronine)、埃坡霉素、秋水仙堿、硫代秋水仙堿和其二聚體、甲狀腺激素、血管活性腸肽、皮質類固醇、褪黑激素、他克莫司、麥考酚酸、埃坡霉素類、根赤殼菌素類、考布他汀類、和它們的類似物或衍生物。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是下列任意(并且在一些實施方式中選自)紫杉醇、多西紫杉醇、ortataxel或其它紫杉烷類、格爾德霉素、17-烯丙基氨基格爾德霉素、硫代秋水仙堿和其二聚體、雷帕霉素、環(huán)孢菌素、埃坡霉素、根赤殼菌素、和考布他汀。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是雷帕霉素。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是17-AAG。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是硫代秋水仙堿二聚體(如IDN5404)。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是紫杉烷或其衍生物，其包括但不限于，紫杉醇、多西紫杉醇和IDN5109(ortataxd)、或其衍生物。在一些實施方式中，組合物包含非結晶的和/或無定形的紫杉烷(如紫杉醇或其衍生物)。在一些實施方式中，通過使用無水紫杉烷(如無水多西紫杉醇或其衍生物)制備組合物。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是多西紫杉烷或其衍生物。在一些實施方式中，組合物中的多西紫杉醇非結晶的或無定形的。在一些實施方式中，多西紫杉烷是下列形式中的任一種或多種無水物(anhydrate)、半水合物、二水合物、和三水合物形式。已經顯示，無水多西紫杉醇產生比用水合多西紫杉醇如多西紫杉醇三水合物或半水合物制備的制劑更穩(wěn)定的制劑，并且對于制備本文描述的多西紫杉醇組合物特別有用。生物相容性聚合物和載體蛋白本文描述的組合物也可以包括生物相容性聚合物，如本文進一步描述的載體蛋白。如本文使用的，術語"生物相容的"描述一種物質，其不以任何不利的方式可感知地改變或影響其被引入的生物系統。生物相容性聚合物包括天然存在的或合成的生物相容性材料，如蛋白質、多核苷酸、多糖(如淀粉、纖維素、葡聚糖、藻酸鹽、殼聚糖、果膠、透明質酸和類似物)、和脂類。合適的生物相容性聚合物包括，例如，天然存在的或合成的蛋白質，如白蛋白、胰島素、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、a-2-巨球蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原、酪蛋白和類似物，以及其任意兩種或多種的組合。合成的聚合物包括，例如，聚亞垸基二醇(如線性或支鏈)、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸、聚乙基嗯唑啉(polyethyloxazoline)、聚丙烯酰胺類、聚異丙基丙烯酰胺類(polyisopropylacrylamides)聚乙烯吡咯垸酮、聚交酯/乙交酯和類似物等，以及它們的組合。術語"蛋白質"指多肽或任意長度(包括全長或片段)的氨基酸的聚合物，其可以是線性的或分支的，包括被修飾的氨基酸、和/或被非氨基酸間斷。該術語也包括被天然修飾或通過干涉被修飾的氨基酸聚合物；例如二硫鍵形成、糖基化、脂質化(lipidation)、乙酰化作用、磷酸化、或任何其它操作或修飾。也包括在本術語之內的是，例如，含有一個或多個氨基酸類似物(包括，例如，非天然氨基酸等)以及本領域已知的其它修飾的多肽。本文描述的蛋白質可以是天然存在的，即從天然來源(如血液)獲得或得到，或者是被合成的(如化學合成或通過重組DNA技術合成)。合適的蛋白質的例子包括通常在血液或血漿中發(fā)現的蛋白質，其包括但不限于，白蛋白、免疫球蛋白包括IgA、脂蛋白、載脂蛋白B、(x-酸糖蛋白、P-2-巨球蛋白、甲狀腺球蛋白、轉鐵蛋白(transferin)、纖連蛋白、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、和類似物。在一些實施方式中，載體蛋白是非血液蛋白，如酪蛋白、a-乳清蛋白、P-乳球蛋白。蛋白可以是天然來源的或者是合成制備的。在一些實施方式中，蛋白質是白蛋白，如HSA。HSA是高度可溶的M,65K的球狀蛋白并且由585個氨基酸組成。HSA是血漿中最豐富的蛋白質，并且占人血漿膠體滲透壓的70-80%。HSA的氨基酸序列包含總計17個二硫橋、一個游離的硫醇(Cys34)、和一個色氨酸(Trp214)。已經顯示，HSA溶液的靜脈內使用被用于預防和治療低血容量休克(見，如，Tullis，237，355-360，460-463，(1977))禾QHouser等，S"rge7'G_y"eco/ogyOZ)Wencs,150，811-816(1980))和與交換輸血結合治療新生兒高膽紅素血癥(見，如Finlayson，Se附/"ars7T2ra附6osz'sawc///簡血&，6,85-120，(1980))。其它的白蛋白被考慮，如牛血清白蛋白。這種非人類白蛋白的使用可能是合適的，例如，在非人類哺乳動物中使用這些組合物的情況下，如，獸醫(yī)動物(包括家庭寵物和農業(yè)動物)。人血清白蛋白(HSA)具有多個疏水結合位點(對于HSA的內源性配體脂肪酸，共計8個)并且結合不同組的藥物，尤其是中性和負電荷的疏水化合物(Goodman等，7Tze尸/zanwaco/og!'ca/o/777era/eM//<^，9thed，McGraw-HillNewYork(1996))。HSA的亞結構域IIA和IIIA中的兩個高親和力結合位點已被提出，其為高度伸長的疏水口袋，其表面附近具有帶電荷的賴氮酸和精氨酸殘基，所述殘基起到用于極性配體發(fā)揮作用的連接點的作用(見，如，Fehske等，5zoc/zew.尸/zarwco/,30，687-92(1981);Vorum,Dan.Med5w〃，46，379-99(1999);Kragh-Hansen，Dan.MedBw〃，1441，131-40(1990);Cuny等，iVW.S&w".5Zo/，5，827-35(1998);Sugio等，，12,439-46(1999);He等，A^3/"w，358,209-15(1992);和Carter等，A/v.iVWe^.C/^Aw.，45，153-203(1994))。己經表明，紫杉醇和丙泊酚結合HSA(見，例如，Paal等，/歷oc&m.，268(7)，2187-91(2001);Purcell等，".勿"，1478(1),61-8(2000);Altmayer等，J07e/附/"^/b/^c/mwg，45,1053-6(1995);禾卩Garrido等，iev.Es/.^腦嫌'o/.i麵Tw.，41，308-12(1994))。此外，已經表明，多西紫杉醇結合人血漿蛋白質(見，如，Urien等，/"ve"i^wDn^s，14(2)，147-51(1996))。為提供例子，下面進一步描述載體蛋白。應當理解，這種描述通常適用于生物相容性聚合物。組合物中的載體蛋白(如白蛋白)通常作為水難溶性藥劑的載體使用，即與不含載體蛋白的組合物相比，組合物中的載體蛋白使水難溶性藥劑更容易在水介質中懸浮或者幫助維持懸浮。這能夠避免使用毒性溶劑使水難溶性藥劑溶解，并且因此可以減少向個體(如人)中施用水難溶性藥劑的一種或多種副作用。因此，在一些實施方式中，本文描述的組合物基本上不含(如無)表面活性劑(如吐溫20)。當組合物被施用給個體時，如果組合物中表面活性劑的量不足以引起個體中的一種或多種副作用，則組合物"基本上不含表面活性劑"。在一些實施方式中，載體蛋白與水難溶性藥劑結合，即，組合物包含結合載體蛋白的水難溶性藥劑。"結合(association)"或"結合的(associated)"在本文以一般的含義被使用并且指載體蛋白影響含水組合物中水難溶性藥劑的行為和/或性質。例如，如果與沒有載體蛋白的組合物相比，載體蛋白使水難溶性藥劑在水介質中更容易懸浮，則認為載體蛋白和水難溶性藥劑是"結合的"。作為另一例子，如果載體蛋白使水難溶性藥劑在水懸浮液中穩(wěn)定，則載體蛋白和水難溶性藥劑是結合的。例如，載體蛋白和水難溶性藥劑可以以顆粒或納米顆粒存在，其在本文中進一步描述。如果水難溶性藥劑在水介質中保持懸浮(如沒有看得見的沉淀或沉降)達一段延長的時間，則它在水懸浮液中被載體蛋白"穩(wěn)定"，所述時間如，至少大約下列任意0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小時。懸浮液一般但不必須適合施用給個體(如人)。如上面描述的，在一些實施方式中，懸浮液的穩(wěn)定性在室溫(如20-25。C)或冷藏條件(如4t:)下被評價。也可以在加速試驗條件下，如在大約4(TC以上的溫度，評價穩(wěn)定性。如上面描述的，通過加入本文描述的穩(wěn)定劑可以進一步增強懸浮液的穩(wěn)定性。組合物中的載體蛋白和水難溶性藥劑可以以不同的方式結合。例如，在一些實施方式中，載體蛋白是與水難溶性藥劑混合。在一些實施方式中，載體蛋白包裹水難溶性藥劑或將水難溶性藥劑陷入其中。在一些實施方式中，載體蛋白結合(如非共價結合)水難溶性藥劑。在一些實施方式中，組合物可以表現上述方面中的一種或多種。在一些實施方式中，組合物包括包含(在多種實施方式中，基本上由其組成)水難溶性藥劑和載體蛋白的顆粒(如納米顆粒)。當水難溶性藥劑是液體形式時，顆?；蚣{米顆粒也被稱為滴(小滴，droplets)或納米滴。在一些實施方式中，水難溶性藥劑被載體蛋白包覆。水難溶性藥劑的顆粒(如納米顆粒)在，例如，美國專利第5,916,596、6，506，405、6,537,579號中公開，也在美國專利申請公布第2005/0004002A1號中公開。在一些實施方式中，組合物包括具有不大于大約1000納米(nm)的平均直徑或直徑均值的顆粒(如納米顆粒)，如大約下列任意以下900、800、700、600、500、400、300、200、禾卩100nm。在一些實施方式中，顆粒的平均直徑或直徑均值不大于大約200nm。在一些實施方式中，顆粒的平均直徑或直徑均值在大約20至大約400nm之間。在一些實施方式中，顆粒的平均直徑或直徑均值在大約40至大約200nm之間。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒具有不大于大約200nm的平均粒度或粒度均值。在一些實施方式中，顆粒是無菌可濾過的。本文描述的顆粒(如納米顆粒)可以以干制劑(如凍干組合物)存在或重懸于生物相容性介質中。合適的生物相容性介質包括但不限于，水、緩沖水介質、鹽水、緩沖鹽水、任選地緩沖氨基酸溶液、任選地緩沖蛋白質溶液、任選地緩沖糖溶液、任選地緩沖維生素溶液、任選地緩沖合成聚合物溶液、含脂質乳液、和類似物。本文描述組合物中的載體蛋白的量將依賴于組合物中的水難溶性藥劑和其它成分而變化。在一些實施方式中，組合物包括載體蛋白，其量足以使水難溶性藥劑在水懸浮液中穩(wěn)定，例如，以穩(wěn)定的膠體懸浮液(如穩(wěn)定的納米顆粒懸浮液)的形式。在一些實施方式中，載體蛋白處于降低水難溶性藥劑在水介質中的沉降速度的量。對于含有顆粒的組合物，載體蛋白的量也依賴于水難溶性藥劑顆粒的尺寸和密度。在一些實施方式中，載體蛋白以足以將水難溶性藥劑在水懸浮液中穩(wěn)定在一定濃度下的量存在。例如，組合物中水難溶性藥劑的濃度為大約0.1至大約100mg/ml，包括例如，大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約1至大約10mg/ml、大約2至大約8mg/ml、和大約4至大約6mg/ml中的任意。在一些實施方式中，水難溶性藥劑的濃度是至少大約下列任意1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、和50mg/ml。在一些實施方式中，載體蛋白以避免使用表面活性劑(如吐溫80或克列莫佛)的量存在，所以，組合物不含或基本上不含表面活性劑(如吐溫80或克列莫佛)。在一些實施方式中，液體形式的組合物包括包括從大約0.1%至大約50%(w/v)(如，大約0.5%(w/v)、大約5%(w/v)、大約10%(w/v)、大約15%(w/v)、大約20%(w/v)、大約30%(w/v)、大約40%(w/v)、大約50y。(w/v))的載體蛋白。在一些實施方式中，液體形式的組合物包括大約0.5%至大約5。/。(w/v)的載體蛋白。在一些實施方式中，載體蛋白如白蛋白與水難溶性藥劑的重量比是這樣的足夠量的水難溶性藥劑結合到細胞或被細胞運送。雖然對于不同的載體蛋白和藥物聯合，載體蛋白與藥劑的重量比必須被優(yōu)化，一般地，載體蛋白如白蛋白與藥劑的重量比(w/w)是大約0.01:1至大約100:1，包括例如，大約0,02:1至大約50:1、大約0.05:1至大約20:1、大約O.l:1至大約20:1、大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、大約5:1至大約9:1、和大約9:1中的任意。在一些實施方式中，載體蛋白與藥劑的重量比是大約18:1或以下中的任意，例如，大約下列任意15:1或以下、14:1或以下、13:1或以下、12:1或以下、11:1或以下、10:1或以下、9:1或以下、8:1或以下、7:1或以下、6:1或以下、5:1或以下、4:1或以下、和3:1或以下。在一些實施方式中，載體蛋白使得組合物被施用給個體(如人)而沒有顯著的副作用。在一些實施方式中，載體蛋白(如白蛋白)的量有效減少向人施用水難溶性藥劑的一種或多種副作用。術語"減少水難溶性藥劑的施用的一種或多種副作用"指減少、緩解、消除、或避免由水難溶性藥劑引起的一種或多種不期望的作用，以及由用于運送水難溶性藥劑的輸送工具(vehicles)(如使水難溶性藥劑適合注射的溶劑)引起的副作用。這樣的副作用包括，例如，骨髓抑制、神經毒性、超敏性、炎癥、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、周圍神經病、粒細胞減少性發(fā)熱、過敏反應、靜脈血栓形成、外滲、和其組合。然而，這些副作用僅僅是示范性的，并且與各種藥劑有關的其它副作用或副作用的組合可以被減少。在一些實施方式中，組合物包括包含(在多種實施方式中，由其組成或基本由其組成)水難溶性藥劑和白蛋白的顆粒(如納米顆粒)，其中組合物中白蛋白與水難溶性藥劑的重量比(w/w)是大約0.01:1至大約100:1，包括例如，大約0.02:1至大約50:1、大約0.05:1至大約20:1、大約0.1:1至大約20:1、大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、大約5:1至大約9:1、和大約9:1中的任意。在一些實施方式中，載體蛋白與藥劑的重量比為大約下列任意18:1或以下、15:1或以下、14:1或以下、13:1或以下、12:1或以下、11:1或以下、10:1或以下、9:1或以下、8:1或以下、7:1或以下、6:1或以下、5:1或以下、4:1或以下、和3:1或以下。在一些實施方式中，水難溶性藥劑被白蛋白包覆。在一些實施方式中，包含水難溶性藥劑和白蛋白的顆粒(如納米顆粒)懸浮在水介質中(如含有白蛋白的水介質)。例如，組合物可以是水難溶性藥劑顆粒(如納米顆粒)的膠態(tài)懸浮液。在一些實施方式中，組合物是干的(如凍干的)組合物，該組合物可以被重建或重懸浮為本文描述的顆粒的穩(wěn)定懸浮液。液體組合物或重建組合物中水難溶性藥劑的濃度可以被稀釋(0.1mg/ml)或被濃縮(100mg/ml)，包括例如，大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約1至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml、和5mg/ml中的任意。在一些實施方式中，水難溶性藥劑(如多西紫杉醇)的濃度為大約0.1mg/ml以上。在一些實施方式中，水難溶性藥劑的濃度是大約下列任意以上1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、或50mg/ml。在一些實施方式中，水難溶性藥劑是紫杉烷或其衍生物(如多西紫杉醇或其衍生物)。在一些實施方式中，組合物包括包含多西紫杉醇的顆粒(如納米顆粒)，如具有大約20至大約400nm的平均直徑或直徑均值的納米顆粒。在一些實施方式中，顆粒具有大約40至大約200nm之間的平均直徑或直徑均值。在一些實施方式中，組合物包括包含(在多種的實施方式中，基本上由其組成)多西紫杉醇和白蛋白的顆粒(如納米顆粒)。在一些實施方式中，多西紫杉醇被白蛋白包覆。在一些實施方式中，組合物中白蛋白與多西紫杉醇的重量比(w/w)是大約0.01:1至大約100:1，其包括例如，大約0.02:1至大約50:1、大約0.05:1至大約20:1、大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1中的任意。在一些實施方式中，白蛋白與多西紫杉醇的比(w/w)為大約下列任意18:1或以下、15:1或以下、14:1或以下、13:1或以下、12:1或以下、10:1或以下、9:1或以下、8:1或以下、7:1或以下、6:1或以下、5:1或以下、4:1或以下、和3:1或以下。在一些實施方式中，包含多西紫杉醇和白蛋白的顆粒(如納米顆粒)被懸浮在水介質中(如含有白蛋白的水介質)。例如，組合物可以是含多西紫杉醇的顆粒(如納米顆粒)的膠態(tài)懸浮液。在一些實施方式中，組合物是干的(如凍干組合物)，其可以被重建成含多西紫杉醇顆粒的水懸浮液。在一些實施方式中，組合物中多西紫杉醇的濃度是在大約O.lmg/ml和大約100mg/ml之間，包括例如，大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約1至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml、和大約5mg/ml中的任意。在一些實施方式中，多西紫杉醇的濃度是至少大約下列任意1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、禾卩50mg/ml。無水多西紫杉醇除了本文描述的穩(wěn)定劑(如檸檬酸鈉和檸檬酸鈉/氯化鈉)的應用,己經令人驚訝地發(fā)現，使用無水多西紫杉醇得到比用水合多西紫杉醇如多西紫杉醇三水合物或半水合物制備的制劑更穩(wěn)定的制劑。本發(fā)明的無水多西紫杉醇制劑進一步改善水性納米顆粒懸浮液的穩(wěn)定性，使得懸浮液的穩(wěn)定性——或者在凍干之前或者在凍干之后——超過1天。此外，無水多西紫杉醇的添加穩(wěn)定性的好處也延伸到常規(guī)的制劑，如在吐溫80、克列莫佛或其它已知的表面活性劑中的制劑。因此，按照本發(fā)明，多西紫杉醇可以被溶解在藥學上可接受的溶劑或多種溶劑中，所述溶劑的終濃度為大約l-99Q/。v/v的范圍內，更優(yōu)選地，為大約5-25。/。v/v的范圍內。溶劑包括，例如，氯化溶劑、乙酸乙酯、乙醇、四氫呋喃、二嗨烷、乙腈、丙酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷二酮(methylpyrrolidinone)，油如大豆油、紅花油以及其它可注射油和類似物。在一些實施方式中，提供包含多西紫杉醇的組合物，其中用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含多西紫杉醇的組合物，其中組合物中的至少一些多西紫杉醇是無水形式。例如，在一些實施方式中，組合物中多西紫杉醇的至少大約10%(如至少大約下列任意20%、30%、40%、和50%)是無水形式。在一些實施方式中，組合物進一步包括穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)。在一些實施方式中，組合物包括多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如本文描述的載體蛋白，例如白蛋白)，其中，用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，組合物包括多西紫杉醇、生物相容性聚合物(如本文描述的載體蛋白，例如白蛋白)和穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)，其中，用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，組合物基本上不含(如無)表面活性劑。在一些實施方式中，組合物包括表面活性劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如載體蛋白，例如白蛋白)的組合物，其中組合物中的至少一些多西紫杉醇是無水的形式。例如，在一些實施方式中，組合物中多西紫杉醇的至少大約10%(如至少大約下列任意20%、30%、40%、和50%)是無水的形式。在一些實施方式中，組合物進一步包括穩(wěn)定劑(如本文描述的穩(wěn)定劑)。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包括多西紫杉醇和表面活性劑(如無水的表面活性劑)的組合物，其中，用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。在一些實施方式中，用于制備組合物的表面活性劑是無水的形式。合適的表面活性劑包括，例如，聚山梨醇酯(如吐溫類)和克列莫佛。在一些實施方式中，組合物可以進一步包括本文描述的穩(wěn)定劑。在一些實施方式中，本發(fā)明提供包含多西紫杉醇和表面活性劑的組合物，其中組合物中的至少一些多西紫杉醇是無水的形式。例如，在一些實施方式中，組合物中多西紫杉醇的至少大約10%(如至少大約下列任意20%、30%、40%、和50%)是無水的形式。在一些實施方式中，本文描述的組合物是干(如凍干的)組合物，該組合物通?？梢员恢亟ā⒅貞?、或再水化，以形成多西紫杉醇的穩(wěn)定水懸浮液。在一些實施方式中，組合物是通過重建或重懸干組合物獲得的液體(如含水)組合物。在一些實施方式中，組合物是可以被干燥(如被凍干)的中間液體(如含水)組合物。在一些實施方式中，提供制備包含多西紫杉醇和表面活性劑的組合物的方法，其中所述方法包括使無水多西紫杉醇與表面活性劑結合。在一些實施方式中，用于制備組合物的表面活性劑是無水的。在一些實施方式中，提供制備包含多西紫杉醇和生物相容性聚合物(如載體蛋白，例如白蛋白)的組合物的方法，其中，所述方法包括使無水多西紫杉醇與生物相容性聚合物(如載體蛋白，例如白蛋白)結合。也提供通過本文描述的方法生產的組合物。組合物中的其它成分本文描述的組合物可以包括其它藥劑、賦形劑、或穩(wěn)定劑以改善組合物的性質。合適的賦形劑和稀釋劑的例子包括但不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠(gumacacia)、磷酸鈣、藻酸鹽(alginates),西黃蓍膠(tragacanth)、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。制劑可以另外包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。乳化劑的例子包括，生育酚酯如維生素E聚乙二醇玻拍酸酉旨(tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate)禾口類〈以物、pluronic、基于聚氧乙烯化合物的乳化劑、司盤80(Span80)以及本領域已知的和被批準用于動物或人類劑型的相關化合物和其它乳化劑?？梢耘渲平M合物，以便在使用本領域眾所周知的方法給患者施用后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。優(yōu)選的用于注射施用的組合物包括，包含與表面活化劑(或潤濕劑或表面活性劑)結合的作為活性成分的水難溶性藥劑的那些組合物，或乳液形式(如為油包水或水包油乳液)的那些組合物。如果必要，其它的成分可以被加入，例如，甘露醇或其它藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，組合物適合施用給人。在一些實施方式中，組合物適合施用給哺乳動物如，如，在獸醫(yī)方面，包括家庭寵物和農業(yè)動物。有各種各樣的本發(fā)明組合物的合適的制劑(見，如美國專利號5,916,596和6,096,331)。下列制劑和方法僅僅是示范的并且決不是限制性的。適合口服施用的制劑可以由(a)液體溶液，如溶解在稀釋劑如水、鹽水或橙汁中的有效量的化合物；(b)膠囊、囊劑或片劑，每個含有預定量的活性成分，為固體或顆粒；(c)合適液體中的懸浮液；(d)合適的乳劑；和(e)粉劑組成。片劑形式可以包括下列一種或多種乳糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、阿拉伯樹膠、明膠、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素納(croscarmellosesodium)、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、和其它的賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、矯味劑、和藥物上相容的賦形劑。錠劑(Lozenge)形式可以包括調味劑(flavor)--般為蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃芪膠(tmgacanth)——中的活性成分，以及在惰性基質如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯樹膠、乳液、凝膠中包含活性成分的錠劑(pastilles),和類似物——其除了活性成分之外還包含本領域已知的賦形劑。適合腸胃外施用的制劑包括水的和非水的、等滲無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、和使制劑與意圖的受者的血液相容的溶質、以及可以包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、和防腐劑的水的和非水無菌懸浮液。制劑可以存在于單位劑量或多劑量的密封容器如安瓿和小瓶中，并且能夠被存儲在冷凍-干燥(凍干)條件下，其在使用之前即刻，只需要加入無菌液體賦形劑，例如，注射用水。可以從以前描述種類的無菌的粉劑、顆粒和片劑制備臨時注射溶液。優(yōu)選可注射制劑。適合氣霧劑(氣溶膠，aerosol)施用的制劑包括本發(fā)明的組合物，其包括水的和非水的、等滲無菌溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、和溶質，以及可以包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、和防腐劑的水的和非水無菌懸浮液，上述成分單獨地或與其它合適的組分聯合，其可以被制成氣霧劑制劑通過吸入施用。這些氣溶膠制劑可以被置于受壓的可接受的推進劑中，如二氯二氟甲垸、丙垸、氮、和類似物。它們也可以被制備為用于非受壓配制的藥品，如在噴霧器或霧化器中。在一些實施方式中，組合物被制備為具有大約4.5至大約9.0的pH范圍，包括例如，大約5.0至大約8.0、大約6.5至大約7.5、和大約6.5至大約7.0中的任意pH范圍。在一些實施方式中，組合物的pH被配制為不低于大約6，包括例如，不低于大約下列任意6.5、7、或8(如大約7.5或大約8)。通過添加合適的張度修飾劑(tonicitymodifier)如甘油，組合物也可以被制成與血液等滲。也提供在合適的包裝中包含本文描述的組合物的制品。用于本文描述的組合物的合適的包裝在本領域內是已知的，包括例如，小瓶(如密封小瓶)、容器(如密封容器)、安瓿、瓶、罐、軟包裝(如，密封的邁拉(Mylar)或塑料袋)、和類似物?？梢赃M一步消毒和/或密封這些制品。也提供包含本文描述的組合物的單位劑型。這些單位劑型可以以單個或多個單位劑量被保存在合適的包裝中并且也可以被進一步滅菌和密封。本發(fā)明也提供包含本文描述的組合物(或單位劑型和/或制品)的試劑盒，并且可以進一步包括使用組合物的方法的說明書，如本文進一步描述的使用。在一些實施方式中，本發(fā)明的試劑盒包括上面描述的包裝。在另外的實施方式中，本發(fā)明的試劑盒包括上面描述的包裝和包含緩沖液的第二包裝。它可以進一步包括從商業(yè)和使用者的觀點而言需要的其它材料，包括另外的緩沖液、稀釋劑、過濾器、針、注射器以及帶有用于實施本文描述的任何方法的說明書的包裝插入物(packageinserts)。也可以提供包含足夠劑量的如本文公開的水難溶性藥劑(如多西紫杉醇)的試劑盒，以便為個體提供延長時期的有效治療，所述時期如，l周、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中的任意。試劑盒也可以包括多個單位劑量的水難溶性藥劑和藥物組合物以及使用說明書，并且以足夠在藥房例如醫(yī)院藥房和混合藥房(compoundingpharmacie)中存儲和使用的量被包裝。制造和使用組合物的方法也提供制造和使用本文描述的組合物的方法。例如，提供了制備組合物的方法，所述組合物包括水難溶性藥劑(如紫杉烷，例如，紫杉醇、多西紫杉醇或ortataxel)、任選地生物相容性聚合物(如載體蛋白，例如白蛋白)、和穩(wěn)定劑，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被被增強，所述方法包括使包含水難溶性藥劑和任選地生物相容性聚合te(如載體蛋白)的組合物與穩(wěn)定劑組合(如混合)。也提供用于形成在高剪切力的條件下(如，超聲處理、高壓力勻漿，或類似方法)制備的多西紫杉醇納米顆粒的方法。從生物相容性聚合物(如白蛋白)制備納米顆粒在，例如，美國專利第5，916，596、6,506,405和6,537,579號中被公開，并且也在美國專利公開第2005/0004002A1號中被公開，所述專利和專利公開引入本文作為參考。簡要地，水難溶性藥劑(如多西紫杉醇)被溶解在有機溶劑中，而且該溶液可以被加到水性白蛋白溶液中?；旌衔锝邮芨邏簞驖{。然后可以通過蒸發(fā)除去有機溶劑。得到的分散體可以進一步被凍干。合適的有機溶劑包括，例如，酮、酯、醚、氯化溶劑、和本領域己知的其它溶劑。例如，有機溶劑可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如，以1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、或9:1的比例)。令人驚奇地發(fā)現，多西紫杉醇組合物，如在上述引用參考文獻中制備的那些，具有持續(xù)1天以下的穩(wěn)定性。實際上，當被測試時，許多組合物只穩(wěn)定4至8小時。本發(fā)明允許通過在納米顆粒形成之前或納米顆粒形成之后加入某些穩(wěn)定劑，增加液體穩(wěn)定性和重建后穩(wěn)定性。因此，提供了穩(wěn)定包含水難溶性藥劑的組合物的方法，其包括使組合物與穩(wěn)定劑組合，其中，產生的組合物在與下述條件相同的條件下是穩(wěn)定的在所述條件下，組合物在加入穩(wěn)定劑之前是不穩(wěn)定的。在一些實施方式中，方法進一步包括識別和選擇在某種條件下不穩(wěn)定的組合物。在一些實施方式中，用于選擇的組合物包括水難溶性藥劑和載體蛋白(如白蛋白)。在一些實施方式中，用于選擇的組合物包括包含水難溶性藥劑和載體蛋白(如白蛋白)的顆粒(如納米顆粒)。藥學上可接受的賦形劑也可以被加入組合物。藥學上可接受的賦形劑可以是溶液、乳液或懸浮液。例如，在油中并且被卵磷脂穩(wěn)定的丙泊酚乳劑在本領域內是已知的。也可以制備其它的本發(fā)明乳劑或納米顆粒制劑。通過在高壓和高剪切力下勻漿形成乳劑。這種勻漿在高壓勻漿器中方便地進行，典型地在大約3,000直至30,000磅/平方英寸(psi)范圍的壓力下操作。優(yōu)選地，這種過程在大約6,000直至25,000psi范圍內的壓力下進行。產生的乳劑包括非常小的非水溶劑納米滴，所述非水溶劑包含被溶解的藥物活性劑；和非常小的蛋白質穩(wěn)定劑納米滴?？山邮艿膭驖{方法包括施加高剪切和成穴的過程如，例如，高壓勻漿、高剪切混合器、超聲處理、高剪切葉輪和類似物。按照本發(fā)明制備的膠體體系可以通過除去水，如，通過在合適的溫度-時間曲線下凍干，被進一步轉換為粉末形式。蛋白質(如，HSA)本身充當防凍劑，并且通過加入水、鹽水或緩沖液，粉末被容易地重建，不需要使用傳統的防凍劑如甘露醇、蔗糖、甘氨酸和類似物。盡管不需要傳統的防凍劑，但當然理解，傳統的防凍劑可以在需要時被加入藥物組合物。穩(wěn)定劑或者在水難溶性藥劑/載體蛋白組合物的制備過程中與水難溶性藥劑和/或載體蛋白混合，或者在制備水難溶性藥劑/載體蛋白組合物之后被加入。例如，穩(wěn)定劑在水難溶性藥劑/載體蛋白組合物形成之前可以存在于蛋白質溶液中。穩(wěn)定劑也可以隨同用于重建/懸浮水難溶性藥劑/載體蛋白組合物的水介質一起被加入，或者被加入到載體蛋白結合的水難溶性藥劑的水懸浮液中。在一些實施方式中，在凍干之前，穩(wěn)定劑與水難溶性藥劑/載體蛋白組合物混合。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑作為干組分被加到凍干的藥劑/載體蛋白組合物中。在一些實施方式中，當組合物包含顆粒(如納米顆粒)時，穩(wěn)定劑可以在顆粒形成之前或之后被加入。在一些實施方式中，當穩(wěn)定劑的加入改變了組合物的pH時，組合物中的pH通常(但不是必需地)被調整到期望的pH。組合物的示范pH值包括，例如，大約5至大約8.5。在一些實施方式中，組合物的pH被調整到不超過大約6，包括例如，不超過大約下列任意6.5、7、或8(如大約7.5或8)。也提供制造藥物組合物的方法，包含使本文描述的任何組合物(包括上面的那些組合物)與藥學上可接受的賦形劑組合。本文也提供了使用本發(fā)明組合物的方法。在一些實施方式中，提供了用于治療對水難溶性藥劑具有反應性的疾病和病癥的方法，其包括施用包含有效量的水難溶性藥劑、任選地生物相容性聚合物(如載體蛋白)、和穩(wěn)定劑的組合物，其中，與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。例如，在一些實施方式中，提供了治療個體(如人)中的癌癥的方法，其包括向個體施用包含有效量的水難溶性抗腫瘤劑(如多西紫杉醇)、任選的載體蛋白、和穩(wěn)定劑的組合物，其中，與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，該組合物的穩(wěn)定性被增強。在一些實施方式中，當組合物被施用到個體(如人)中時，組合物中穩(wěn)定劑的量不引起任何毒理效應。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了治療個體(如人)中的癌癥的方法，其包括向個體施用有效量的多西紫杉醇，其中用于制備組合物的多西紫杉醇是無水的形式。例如，多西紫杉醇在被加入組合物中之前可以是無水的。本文所用的術語"有效量"指足以治療指定病癥、狀況或疾病如改善、緩和、減輕、和/或延遲其一種或多種癥狀的化合物或組合物的量。關于癌癥或其它不期望的細胞增殖，有效量包括足以使腫瘤縮小和/或減少腫瘤的生長率(如抑制腫瘤生長)的量。在一些實施方式中，有效量是足以延遲進展的量。在一些實施方式中，有效量是足以預防發(fā)生和/或再發(fā)生的量。有效量可以在一次或多次給藥中被施用。被本文描述的組合物(如包含水難溶性抗腫瘤劑如多西紫杉醇、雷帕霉素、和17-AAG的組合物)治療的癌癥包括但不限于癌、淋巴瘤、胚細胞瘤(blastema)、肉瘤、和白血病。可以被本文描述的組合物治療的癌的例子包括但不限于鱗狀細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃的或胃癌(gastricorstomachcancer)(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝癌(heptoma)、乳腺癌、結腸癌、黑素瘤(melanoma)、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌(kidneyorrenalcancer)、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌(hepaticcarcinoma)、頭頸癌、結腸直腸癌、直腸癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤、B-細胞淋巴瘤(包括低度/濾泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞(SL)NHL、中度/濾泡性NHL、中度彌散性NHL、高度免疫母細胞NHL、高度成淋巴細胞NHL、高度小無裂細胞NHL(highgradesmallnon-cleavedcellNHL)、巨大腫塊NHL(bulkydiseaseNHL)、套細胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)、艾滋病相關淋巴瘤(AIDS-relatedlymphoma)、和巨球蛋白血癥(Waldenstrom'smacroglobulinemia))、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、骨髓瘤、毛細胞白血病、慢性髓性白血病、和移植后淋巴組織增生癥(post-transplantlymphoproliferativedisorder(PTLD))，以及與斑痣性錯構瘤病(phakomatoses)有關的異常血管增生、水腫(如與腦瘤有關的水腫)、和梅格斯綜合征(Meigs'syndrome)。在一些實施方式中，提供了治療轉移癌(就是，已經從原始腫瘤轉移的癌癥)的方法。在一些實施方式中，提供降低細胞增殖和/或細胞遷移的方法。在一些實施方式中，提供治療增生的方法。在一些實施方式中，提供了治療晚期癌癥的方法。在一些實施方式中，提供了治療乳腺癌(其可以是HER2陽性或HER2陰性)的方法，其包括，例如，晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌、和轉移性乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥是肺癌，包括例如，非小細胞肺癌(NSCLC，如晚期NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC，如晚期SCLC)、和肺中的晚期實體惡性腫瘤。在一些實施方式中，癌癥是卵巢癌、頭頸癌、胃惡性腫瘤、黑素瘤(包括轉移性黑素瘤)、結腸直腸癌、胰腺癌、和實體瘤(如晚期實體瘤)。在一些實施方式中，癌癥是下列任意(并且在一些實施方式中選自)乳腺癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤、類癌(carcinoidcarcinoma)、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、間皮瘤、神經膠質瘤、惡性膠質瘤、成神經細胞瘤、和多發(fā)性骨髓瘤。在一些實施方式中，癌癥是實體瘤。在一些實施方式中，癌癥下列任意(在一些實施方式中，選自)前列腺癌、結腸癌、乳腺癌、頭頸癌、胰腺癌、肺癌、和卵巢癌。適合接受這些組合物的個體取決于水難溶性藥劑的性質、以及要治療和/或預防的疾病/狀況/病癥。因此，取決于意圖的合適應用，術語個體包括脊椎動物、哺乳動物、和人類中的任意。在一些實施方式中，個體是哺乳動物。在一些實施方式中，個體是人類、牛、馬、貓、犬、嚙齒動物、或靈長類中的任一種或多種。在一些實施方式中，個體是人類。在另一方面，提供治療個體中癌癥(如結腸癌)的方法，其中所述方法包括給個體施用包含有效量的多西紫杉醇和載體蛋白(如白蛋白)的組合物。在一些實施方式中，組合物進一步包括本文描述的穩(wěn)定劑，如檸檬酸鹽。在一些實施方式中，用于制備被施用給個體的組合物的多西紫杉醇是無水形式。多西紫杉醇和載體蛋白可以以納米顆粒(如本文描述的納米顆粒)的形式存在。本文描述的組合物可以被單獨施用或與包括水難溶性藥劑的其它藥劑聯合施用。例如，當組合物包含紫杉垸(如紫杉醇)時，它可以與一種或多種其它的化療劑共同施用，所述化療劑包括但不限于，卡鉑、磨dbine㊣(長春瑞賓(vinorelbine))、蒽環(huán)類抗生素(Doxil)、拉帕替尼(lapatinib)(GW57016)、赫賽汀(Herceptin)、吉西他濱(健擇)(gemcitabine(Gemzar))、卡培他濱(希羅達⑧)(capecitabine(Xeloda)、力比泰(alimta)、順鉑、5-氟尿嘧啶、表阿霉素(epirubidn)、環(huán)磷酰胺、阿瓦斯丁(avastin)、萬珂(velcade)等。在一些實施方式中，紫杉烷組合物與化療劑被同時施用，所述化療劑選自抗代謝物(包括核苷類似物)、基于鉑的藥劑、垸化劑、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類抗生素、長春花堿、蛋白酶抑制劑、大環(huán)內酯類(macrolides)、和拓撲異構酶抑制劑。這些其它藥劑可以與藥物(如紫杉烷)存在于同一組合物中、或存在于與含有藥物(如紫杉烷)的組合物同時或相繼施用的單獨組合物中。使用紫杉烷納米顆粒制劑與其它藥劑(或治療方法)的聯合治療方法在國際專利申請第PCT/US2006/006167號中被描述。被施用給個體(如人)的本發(fā)明組合物的劑量將隨具體的組合物、施用方法、和被治療的具體疾病而不同。所述劑量應該足以實現所期望的反應，如針對具體疾病或狀況的治療性的或預防性反應。例如，所施用的多西紫杉醇的量可以是大約l至大約300mg/m2，包括例如，大約10至大約300mg/m2、大約30至大約200mg/m2、和大約70至大約150mg/m2。典型地，當以3周的時間表給藥時，組合物中多西紫杉醇的劑量可以在大約50至大約200mg/m2的范圍內，或當以每周的時間表給藥時，在大約IO至大約100mg/n^的范圍內。此外，如果以節(jié)拍式給藥法(metronomicregimen)(如每日、或每周幾次)給藥，劑量可以在大約l-50mg/r^的范圍內。組合物的給藥頻率包括但不限于，至少大約下列任意每三周一次、每兩周一次、一周一次、一周兩次、一周三次、一周四次、一周五次、一周六次、或每天一次。在一些實施方式中，每次施用之間的間隔為大約一周以下，如大約下列任意以下6、5、4、3、2、或1天。在一些實施方式中，每次施用之間的間隔是固定的。例如，可以每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、或每周進行施用。在一些實施方式中，可以每天兩次、每天三次、或更頻繁地進行施用。組合物的施用可以在延長的時期內被延長，如從大約一個月直至大約三年。例如，給藥方案可以在大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、和36個月中的任意時期內被延長。在一些實施方式中，在給藥時間表中沒有間斷。在一些實施方式中，每次施用之間的間隔不大于大約1周。本文描述的組合物可以經由各種途徑被施用給個體(如人)，所述途徑包括，例如，靜脈內、動脈內、腹腔內、肺內、口、吸入、囊內、肌肉內、氣管內、皮下、眼內、鞘內、經粘膜、和經皮。例如，可以通過吸入施用本發(fā)明的組合物以治療呼吸道疾病。組合物可以被用于治療呼吸疾病如肺纖維化、閉塞性細支氣管炎(broncheolitisobliterans)、肺癌、支氣管肺泡癌、和類似疾病。在本發(fā)明的一個實施方式中，可以通過任何可接受的途徑施用本發(fā)明化合物的納米顆粒(如白蛋白納米顆粒)，包括但不限于，口、肌肉內、經皮、靜脈內、通過吸入器或其它的氣體運載輸送系統(airbornedeliverysystems)和類似途徑。當制備用于注射、尤其是用于靜脈內輸送的組合物時，連續(xù)相(continuousphase)優(yōu)選地包括被緩沖至大約5至大約8.5的pH范圍的張力改性劑(tonicitymodifiers)水溶液。pH也可以是7以下或6以下。在一些實施方式中，組合物的pH是不低于大約6，包括例如，不低于大約下列任意6.5、7、或8(如大約7.5或8)。本發(fā)明的納米顆粒可以被裝入硬膠囊或軟膠囊，可以被壓成片劑、或可以與飲料或食物合并或者否則被摻入飲食中。通過將納米顆粒與惰性藥物稀釋劑混合并且將所述混合物裝入合適尺寸的硬的明膠膠囊內，可以制備膠囊。如果需要軟膠囊，可以通過機器將納米顆粒和可接受的植物油、石油醚或其它惰性油的漿液封裝進明膠膠囊內。本文也提供了減少與給人施用水難溶性藥劑有關的副作用的方法，其包括給人施用包含水難溶性藥劑、生物相容性聚合物(如載體蛋白)、和穩(wěn)定劑的藥物組合物，其中與沒有穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。例如，本發(fā)明提供了減少與水難溶性藥劑的施用有關的各種副作用的方法，所述副作用包括但不限于，骨髓抑制、神經毒性、高敏性(超敏性)、炎癥、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、周圍神經病、粒細胞減少性發(fā)熱、過敏性反應、血液毒性、和腦或神經毒性，和它們的組合。在一些實施方式中，提供了減少與水難溶性藥劑的施用有關的高敏性反應的方法，所述高敏反應包括，例如，嚴重的皮疹、麻疹、面紅(flushing)、呼吸困難、心動過速和其它。此外，提供了增強包含水難溶性藥劑和任選地生物相容性聚合物(如載體蛋白)的組合物的穩(wěn)定性的方法，其包括向組合物加入有效增強該組合物穩(wěn)定性的量的穩(wěn)定劑。在一些實施方式中，提供了制備包含水難溶性藥劑(如多西紫杉醇)、生物相容性聚合物(如載體蛋白，例如白蛋白)、和穩(wěn)定劑的組合物的方法，其包括使水難溶性藥劑和生物相容性聚合物與穩(wěn)定劑結合(如混合)。在一些實施方式中，組合物是液體組合物。在一些實施方式中，組合物是重建后的組合物。穩(wěn)定劑可以或是在水難溶性藥劑/載體蛋白組合物的制備期間與水難溶性藥劑和/或載體蛋白混合，或是連同用于重建藥物/載體蛋白組合物的水介質一起被加入。在本發(fā)明的又一方面，提供了本文描述的組合物在藥物制備中的應用。特別地，制造用于治療本文描述的疾病的藥物。進一步地，本文多方面描述的其藥物組合物，也意圖用于制造在治療所述疾病中使用的藥物，所述藥物按照本文描述的方法使用，除非另外指明。本領域技術人員將意識到，在本發(fā)明的范圍和精神之內可以進行幾種改變。通過參考下面的非限制性實施例，現在將更詳細地描述本發(fā)明。除非另外指明，下面實施例中的組合物的穩(wěn)定性或者在25。C或者在4'C被評價。實施例1本實施例顯示如美國專利公布第2005/0004002Al號所述制備的、包含多西紫杉醇和白蛋白的藥物組合物的制劑的不穩(wěn)定性。30mg的多西紫杉醇被溶解在2mL的氯仿/乙醇中。然后所述溶液被加進27.0mL的HAS溶液(3%w/v)中。為了形成粗制的乳液，將混合物在低的每分鐘轉數(RPM)(Vitris勻漿器，型號TempestI.Q.)下勻漿5分鐘，然后轉移到高壓勻漿器(Avestin)中。在9000-40,000磅/平方英寸(psi)下進行乳化。得到的體系被轉移進旋轉蒸發(fā)器(Rotavap)中，并且溶劑在減壓下被迅速去除。產生的分散體是半透明的并且產生的顆粒的一般平均直徑在50-220nm(Z-平均，MalvernZetasizer)的范圍內。所述分散體被進一步被凍干48小時。通過加入無菌水或鹽水，產生的團塊容易地被重建成最初的分散體。重建后的粒度與凍干前的一樣。當凍干之前的液體懸浮液被貯存時，令人驚訝地發(fā)現，盡管懸浮液在制備后大約4-8小時是穩(wěn)定的，但在24小時出現一些沉降，這表明了不穩(wěn)定性。相似地，對于凍干的重建懸浮液，令人驚訝地發(fā)現，雖然懸浮液在制備后大約4-8小時是穩(wěn)定的，但在24小時出現一些沉降，這表明了不穩(wěn)定性。發(fā)明人以前沒有觀察到24小時時的這種不穩(wěn)定性，因為在起始制劑制備和重建之后的監(jiān)測期一般只有4-8小時。實施例2本實施例顯示通過超聲處理制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性。25.9mg的多西紫杉醇被加到20mL的閃爍瓶并且溶解在0.3mL的氯仿中。向溶解多西紫杉醇的混合物中加入4.7mL的HSA(3.0%，w/v)。以50%的功率超聲破碎(SonicDismembrator，型號550，FisherScientific公司，Pittsburgh,PA155275)組合物1分鐘?；旌衔锉晦D移到旋轉蒸發(fā)器中，并且在45。C、在減壓下，快速除去氯仿-乙醇。產生的多西紫杉醇顆粒的直徑是250-300nm(Z-平均，MalvernZetasizer)。懸浮液在l天以內沉淀。實施例3本實施例顯示通過超聲破碎制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性，檢驗作為穩(wěn)定劑的大豆油。18.0mg的多西紫杉醇被加入到20-mL的閃爍瓶中并且溶解在0.1mL的氯仿-乙醇混合物中。0.05mL的大豆油和2.35mL的HAS(5.0%，w/v)被加入到上述有機溶劑中。所述樣品被超聲破碎(SonicDismembrator,型號550，FisherScientificCompany,Pittsburgh,PA155275)2分鐘。混合物被轉移到旋轉蒸發(fā)器中，并且在45°C，在減壓下，快速除去氯仿-乙醇。產生的多西紫杉醇顆粒的直徑是270nm(Z-平均，MalvernZetasizer)。懸浮液在1天以內沉淀。實施例4本實施例顯示使用乙酸乙酯-乙酸正丁酯混合物，通過超聲破碎制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性。22.7mg多西紫杉醇被加入到20-mL的閃爍瓶中并且溶解在1.0mL的乙酸乙酯-乙酸正丁酯混合物中。向溶解在有機溶劑中的多西紫杉醇加入2.4mL的HSA(5.0%，w/v)。以50%的功率超聲破碎(SonicDismembrator,型號550，FisherScientificCompany,Pittsburgh,PA155275)樣品1分鐘?；旌衔锉晦D移到旋轉蒸發(fā)器，并且在減壓下除去乙酸乙酯和乙酸正丁酯。組合物在l小時內沉淀。實施例5本實施例證明通過高壓勻漿制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性。49.0mg的多西紫杉醇被溶解在0.56mL的氯仿中。所述溶液被加到9.6mL的HSA(5%,w/v)。對混合物預先勻漿以形成粗制的乳狀液，然后將其轉移到高壓勻漿器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下進行乳化。得到的體系被轉移進旋轉蒸發(fā)器中，并在減壓下去除氯仿和叔丁醇。得到的多西紫杉醇顆粒的直徑為160-175nm(Z-平均，MalvernZetasizer)。在少于1天內觀察到沉淀。在顯微檢查時，看到晶體沉淀。實施例6本實施例顯示使用卵磷脂通過高壓勻漿制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性。55.3mg的多西紫杉醇和48.8mg的卵磷脂被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物中。向9.6mL的HSA(5%，w/v)力卩入所述溶液?；旌衔锉活A先勻漿以形成粗制的乳狀液，然后被轉入高壓勻漿器(Avestin)中。在18，000-20,000磅/平方英寸(psi)下進行乳化。產生的體系被轉移進旋轉蒸發(fā)器中，并且在減壓下除去氯仿和叔丁醇。產生的多西紫杉醇顆粒的直徑為190-220nm(Z-平均，MalvernZetasizer)。在少于24小時內觀察到沉淀。實施例7本實施例顯示通過高壓勻漿制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性，檢驗乳酸/乙醇酸共聚物(polylacticglycolicacid)(PLGA)。56.3mg的多西紫杉醇和40.8mg的PLGA(50:50)被溶解在0.56mL的氯仿中。向9.6mL的HSA(5%，w/v)加入所述溶液。混合物被預先勻漿以形成粗制的乳狀液，并且被轉入高壓勻漿器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下進行乳化。產生的體系被轉移進旋轉蒸發(fā)器中，并且在減壓下除去氯仿和叔丁醇。產生的多西紫杉醇顆粒的直徑為575nm(Z-平均，MalvernZetasizer)。在少于24小時內觀察到沉淀。實施例8本實施例顯示通過高壓勻漿制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性，檢驗苯甲酸。50.3mg的多西紫杉醇和3.0mg的苯甲酸被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物中。向10.0mL的HSA(5。/。，w/v)加入所述溶液。混合物被預先勻漿以形成粗制的乳狀液，并且被轉入高壓勻漿器(Avestin)中。在18，000-20，000磅/平方英寸(psi)下進行乳化。產生的乳劑被轉移進旋轉蒸發(fā)器中，并且在減壓下除去氯仿和叔丁醇。產生的多西紫杉醇顆粒的直徑為160nm(Z-平均，MalvernZetasizer)。組合物在少于24小時內沉淀。實施例9本實施例顯示通過高壓勻漿制備的多西紫杉醇納米顆粒的不穩(wěn)定性，檢驗膽固醇。51.0mg的多西紫杉醇和16.5mg的膽固醇被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物中。向10.0mL的HSA(5%，w/v)加入所述溶液?；旌衔锉活A先勻漿以形成粗制的乳狀液，并且被轉入高壓勻漿器(Avestin)中。在18，000-20，000磅/平方英寸(psi)下進行乳化。產生的乳劑被轉移進旋轉蒸發(fā)器中，并且在減壓下除去氯仿和叔丁醇。在少于24小時內出現沉淀。實施例10本實施例顯示通過高壓勻漿制備的多西紫杉醇納米顆粒的穩(wěn)定性，檢驗檸檬酸鈉。50.0mg的多西紫杉醇被溶解在0.56mL的氯仿和叔丁醇混合物(10.2:1(v/v))中。向9.6mL含有100mM(2.94%w/v)檸檬酸三鈉的HSA(5%，w/v)加入所述溶液?；旌衔锉活A先勻漿以形成粗制的乳狀液，并且被轉入高壓勻漿器(Avestin)中。在18,000-20,000磅/平方英寸(psi)下進行乳化。產生的乳劑被轉移進旋轉蒸發(fā)器中，并且在減壓下除去氯仿和叔丁醇。產生的多西紫杉醇顆粒的直徑為150-225nm(Z-平均，MalvernZetasizer)。令人驚訝地，制劑穩(wěn)定超過24小時，沒有看得見的沉淀物。實施例11本實施例顯示具有檸檬酸鹽(3.9%,133mM)和氯化鈉(1.75%,300mM)的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5%)、檸檬酸鈉(按重量計3.9%)和氯化鈉(按重量計1.75%)加入到注射用水中制備水相，并且攪拌直至溶解。通過將多西紫杉醇(按重量計7%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相，并且攪拌直至溶解。緩慢地，有機相被加入到水相并用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被勻漿。然后使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的氯仿和乙醇。通過連續(xù)過濾(1.2pm、0.8pm、禾口0.45pm)過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTmy凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有165.6nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品，大多數的顆粒小于0.5nm。懸浮液被貯存在4"C和25t:。令人驚訝地，懸浮液在4'C穩(wěn)定達3天并且在25。C穩(wěn)定大于1天。懸浮液沒有表現出任何沉降或沉淀，并且沒有改變顏色或密度。此外，凍干的產物表現為固體團塊。重建凍干的團塊需要小于5分鐘。重建之后，顆粒具有164.6nm的平均粒度。重建的懸浮液被貯存在4'C并且令人驚訝地保持穩(wěn)定大于1天。實施例12本實施例顯示具有擰檬酸鹽(2.9%，100mM)和氯化鈉(1.75%,300mM)的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5%)、檸檬酸鈉(按重量計2.9%)和氯化鈉(按重量計1.75%)加入到注射用水中制備水相，并且攪拌直至溶解。通過將多西紫杉醇(按重量計7%)溶解到含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相，并且攪拌直至溶解。有機相被加入到水相并且用轉子定子混合器混合。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻槳。然后使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的氯仿和乙醇。通過連續(xù)過濾(1.2!im、0.8pm、禾卩0.45pm)過濾懸浮液并且凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有157.1nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品，大多數的顆粒小于0.5jim。懸浮液被貯存在(C和25t:。令人驚訝地，懸浮液在fC穩(wěn)定達3天并且在25'C穩(wěn)定大于1天。懸浮液沒有表現任何沉降或乳狀液分層，并且沒有改變顏色或密度。凍干的產物表現為固體團塊。重建凍干的團塊需要小于5分鐘。重建之后，顆粒具有150.9nm的平均粒度。重建的懸浮液被貯存在4°C并且保持穩(wěn)定超過1天。實施例13本實施例顯示具有檸檬酸鹽(3.9%,133mM)的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5%)和檸檬酸鈉(按重量計3.9%)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過將多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳劑中的氯仿和乙醇。通過連續(xù)過濾(1.2nm、0.8pm、0.45|xm和0.22pm)過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTmy凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有131nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品，并且大多數顆粒小于0.5|im。令人驚訝地，納米顆粒懸浮液穩(wěn)定大于1天。實施例14本實施例顯示具有檸檬酸鹽(11.7%，400mM)的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5。/。)和檸檬酸鈉(按重量計11.7%)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的氯仿和乙醇。通過連續(xù)過濾(L2拜、0.8,0.45jim禾口0.22—過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有143.5nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品并且大多數顆粒小于0.5pm。懸浮液被忙存在4'C和25°C。令人驚訝地，懸浮液在4。C穩(wěn)定達3天并且在25'C穩(wěn)定大于1天。懸浮液沒有表現任何沉降或乳狀液分層，并且沒有改變顏色或密度。凍干的產物表現為固體團塊。重建凍干的團塊需要小于5分鐘。重建之后，顆粒具有151.8nm的平均粒度。令人驚訝地，重建的懸浮液被貯存在4'C并且保持穩(wěn)定大于1天。實施例15本實施例顯示具有檸檬酸鹽(7.7%，200mM)的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5%)和檸檬酸鈉(按重量計7.7°/。)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的氯仿和乙醇。通過連續(xù)過濾(1.2拜、0.8,0.45nm和0.22—過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTmy凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有226.4nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品并且大多數顆粒小于0.5nm。懸浮液被貯存在4t:和25°C。令人驚訝地，懸浮液在4"C穩(wěn)定3天并且在25'C穩(wěn)定大于1天。懸浮液沒有出現任何沉降或乳狀液分層，并且沒有改變顏色或密度。凍干的產物表現為固體團塊。重建凍干的團塊需要小于5分鐘。重建之后，顆粒具有211.4nm的平均粒度。重建的懸浮液被貯存在4'C并且保持穩(wěn)定超過1天。實施例16本實施例顯示具有檸檬酸鹽/氯化鈉的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5。/。)、檸檬酸鈉(5.88%，200mM)和氯化鈉(1.75%，300mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTmy凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有〈200nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品并且大多數顆粒小于0.5nm。貯存懸浮液，令人驚訝地，懸浮液穩(wěn)定超過1天，沒有沉淀或沉降。凍干的產物表現為固體團塊。重建凍干的團塊需要<5分鐘。重建的懸浮液被貯存，并且令人驚訝地保持穩(wěn)定大于1天。實施例17本實施例顯示具有檸檬酸鹽/氯化鈉的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5。/。)和檸檬酸鈉(2.94%,100mM)和氯化鈉(2.9%，500mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有〈200nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品并且大多數顆粒小于0.5pm。懸浮液被貯存并且令人驚訝地，懸浮液穩(wěn)定大于1天，沒有沉淀或沉降。凍干的產物表現為固體團塊。重建凍干的團塊需要<5分鐘。重建的懸浮液被貯存，并且令人驚訝地保持穩(wěn)定超過1天。實施例18本實施例顯示具有檸檬酸鹽/氯化鈉的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5。/。)和擰檬酸鈉(2.94%，100mM)和氯化鈉(3.5%,600mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳劑在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳劑中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行粒度分析。顆粒具有〈200nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品并且大多數顆粒小于0.5pm。懸浮液被貯存并且令人驚訝地，懸浮液穩(wěn)定超過1天，沒有沉淀或沉降。凍干的產物表現為固體團塊。需要<5分鐘重建凍干的團塊。重建的懸浮液被貯存并且令人驚訝地保持穩(wěn)定超過1天。實施例19本實施例顯示具有檸檬酸鹽/氯化鈉的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5%)和擰檬酸鈉(1.47%,50mM)和氯化鈉(2.9%,500mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是20ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行顆粒大小分析。顆粒具有《OOnm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品并且大多數顆粒小于0.5pm。懸浮液被貯存并且令人驚訝地，懸浮液穩(wěn)定超過1天，沒有沉淀或沉降。凍干的產物表現為固體團塊。需要<5分鐘重建凍干的團塊。重建的懸浮液被貯存并且令人驚訝地保持穩(wěn)定超過1天。實施例20本實施例顯示具有擰檬酸鹽/氯化鈉的無水多西紫杉醇納米顆粒配制物相比于水合多西紫杉醇納米顆粒配制物的效果。通過將HSA(按重量計5%)和擰檬酸鈉(200mM)和氯化鈉G00mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物或多西紫杉醇半水合物(部分水合)(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中，制備用于三種不同配制物的有機相，并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行顆粒大小分析。顆粒具有〈00nm的平均尺寸。三種懸浮液被貯存并且令人驚訝地，含有無水多西紫杉醇的懸浮液是最穩(wěn)定的，沒有沉淀或沉降超過1天。兩種水合多西紫杉醇配制物在1天內呈現出沉淀或沉降。對重建的凍干懸浮液觀察到相同的觀測結果。因此確定，無水形式的多西紫杉醇最適于納米顆粒多西紫杉醇配制物。實施例20A本實施例提供通過差示掃描量熱(DSC)對無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物和多西紫杉醇半水合物的比較。使用標準技術，對三種不同類型的多西紫杉醇進行差示掃描量熱。所有類型的多西紫杉醇顯示在大約162-166'C的熔化吸熱(meltingendotherm)。然而，只有兩種水合材料顯示在大約74-8(TC之間的脫水吸熱(waterdehydrationendotherm)。實施例20B本實施例提供通過X射線粉末衍射(XRD)對無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物和多西紫杉醇半水合物的比較。使用標準技術，對三種不同類型的多西紫杉醇進行X射線粉末衍射。三種材料都顯示多種表明結晶性的尖銳的峰。然而，與兩種水合材料相比，無水材料顯示出不同的光譜。特別是無水樣品在7-8的2-e(theta)出現峰，這在水合材料中是沒有的。這表明無水多西紫杉醇相對于水合多西紫杉醇的不同晶體結構。實施例21本實施例證明水合程度影響多西紫杉醇的溶解性，并且提供無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物和多西紫杉醇半水合物的溶解性的比較。為比較不同類型的多西紫杉醇材料是否由于它們的結構不同具有不同的溶解性特征(solubilityprofiles),在乙腈溶劑中比較了它們的溶解性。將乙腈加入到來自不同供應商的固定量的多西紫杉醇以獲得5mg/mL的濃度(基于無水(anhydrousbasis))。觀測不同的多西紫杉醇發(fā)生溶解的速率。觀察到無水多西紫杉醇(來自2個不同的供應商)在1分鐘以內完全溶解。相反，水合材料(來自2個不同的供應商的三水含物和部分水合物)不容易溶解并且必須加入額外的溶劑達到2.5mg/mL的終濃度。在這些進一步稀釋的條件下，水合材料的溶解時間在5和10分鐘之間。在使用氯仿溶劑時進行了類似的觀測。因此，令人驚訝地發(fā)現，水合程度或無水性質可以實質上影響多西紫杉醇的溶解性。實施例22本實施例顯示多西紫杉醇的水合程度影響穩(wěn)定性，并且提供吐溫80中的多西紫杉醇三水合物、多西紫杉醇半水合物和無水多西紫杉醇制劑的比較。眾所周知，對于商業(yè)產品泰索帝，用吐溫80作為增溶劑或乳化劑配制多西紫杉醇。不同的多西紫杉醇以40mg/mL(基于無水)的濃度被溶解在吐溫80中。隨著時間的推移，觀測2mL的這些溶液的穩(wěn)定性。令人驚奇地發(fā)現，幾天之后，對于水合多西紫杉醇，觀測到沉降或沉淀，但對于無水多西紫杉醇，沒有觀測到沉淀。因此，在吐溫制劑中優(yōu)選無水多西紫杉醇。此外，使用無水的或水含量很低的吐溫80或等價的表面活性劑是有用的，因為無水形式的多西紫杉醇可以吸收水分以形成水合形式，該形式可以導致沉淀。實施例23本實施例證明具有無水多西紫杉醇并且沒有加入的穩(wěn)定劑的多西紫杉醇納米顆粒配制物的穩(wěn)定性。通過將HSA(按重量計5%)加入到注射用水中制備水相。通過使無水多西紫杉醇(按重量計5%)溶解在含有氯仿和乙醇的溶劑混合物(按體積計6%)中制備有機相并且攪拌直至溶解。慢慢地，有機相被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTmy凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行顆粒大小分析。顆粒具有〈00nm的平均尺寸。也通過顯微鏡方法檢測樣品并且大多數顆粒小于0.5pm。懸浮液被貯存并且令人驚訝地，懸浮液穩(wěn)定沒有沉淀或沉降大約1天。因此，在沒有穩(wěn)定劑的情況下，用無水多西紫杉醇制備的A^)-多西紫杉醇顯得比用水合形式的多西紫杉醇制備時——其穩(wěn)定性是遠遠低于1天，典型地只有幾個小時——更穩(wěn)定。實施例24本實施例顯示具有檸檬酸鹽/氯化鈉的無水多西紫杉醇納米顆粒配制物的制備。通過將HSA(按重量計8.5%)和擰檬酸鈉(200mM)和NaC1(300mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使無水多西紫杉醇(133mg/ml)溶解在含有氯仿和乙醇(l:l)的溶劑混合物中并且攪拌直至其溶解，制備有機相。慢慢地，有機相(按體積計6%)被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是200ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下被高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行顆粒大小分析。顆粒具有〈200nm的平均尺寸。懸浮液被貯存，并且令人驚訝地顯示出沒有沉淀或沉降超過1天。對重建時的凍干懸浮液見到相同的觀測結果。實施例25本實施例展示具有擰檬酸鹽/氯化鈉的無水多西紫杉醇納米顆粒配制物的制備。通過將HSA(按重量計5%)和檸檬酸鈉(200mM)和NaCl(300mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌直至溶解。通過使多無水多西紫杉醇(160mg/ml)溶解在含有氯仿和乙醇(l:l)的溶劑混合物中并且攪拌直至溶解，制備有機相。慢慢地，有機相(按體積計8%)被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是200ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下接受高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行顆粒大小分析。顆粒具有200nm以下的平均尺寸。懸浮液被貯存，并且令人驚訝地顯示沒有沉淀或沉降1天以上。凍干的懸浮液重建時見到相同的觀測結果。實施例26本實施例展示具有檸檬酸鹽/氯化鈉的無水多西紫杉醇納米顆粒配制物的制備。通過將HSA(按重量計5%)和擰檬酸鈉(200mM)和NaCl(300mM)加入到注射用水中制備水相并且攪拌l:至溶解。通過使多無水多西紫杉醇(160mg/ml)溶解在含有氯仿和乙醇(l:l)的溶劑混合物中并攪拌直至溶解，制備有機相。慢慢地，有機相(按體積計8%)被加入到水相并且使用轉子定子混合器混合。批量大小是200ml。粗制的乳液在20,000磅/平方英寸(psi)下接受高壓勻漿。使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下除去乳液中的溶劑。額外的白蛋白被加入濃縮的懸浮液以使白蛋白藥物比增加至按重量計8:1。通過連續(xù)過濾過濾懸浮液并且隨后凍干(FTSTray凍干機)。液體懸浮液是均勻的并且是白色的。使用MalvernZetasizer進行顆粒大小分析。顆粒具有200nm以下的平均尺寸。懸浮液被貯存，并且令人驚訝地顯示沒有沉淀或沉降1天以上。凍干的懸浮液重建時見到相同的觀測結果。實施例27本實施例顯示pH對納米顆粒懸浮液的穩(wěn)定性以及對多西紫杉醇的化學降解的影響。如在上面實施例所述制備多西紫杉醇納米顆粒制劑。在pH4和pH9之間檢測pH對這些制劑的影響。發(fā)現使pH增加超過pH6，增加了在納米顆粒大小和制劑沉降方面所測量的物理穩(wěn)定性，同時，增加了室溫下多西紫杉醇降解為7-表多西紫杉醇的量。因此，發(fā)現物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性都可以接受的最佳pH范圍是在6-8.5之間。更優(yōu)選的pH范圍是6.5-8，并且發(fā)現最優(yōu)選的范圍是pH7.25至7.75。實施例28本實施例比較了在合適的穩(wěn)定劑存在或不存在的情況下，用水合形式的多西紫杉醇或無水多西紫杉醇制備的A^6-多西紫杉醇的穩(wěn)定性。在凍干之前和凍干配制物重建時在視覺上檢査這些配制物的穩(wěn)定性。此外，在重建的懸浮液中、在不同的多西紫杉醇濃度下，評價凍干配制物(含有穩(wěn)定劑)重建時的穩(wěn)定性。結果在下面的表1-3中列出。表l.凍干之前的A^6-多西紫杉醇納米顆粒懸浮液的穩(wěn)定性評價<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>如表1所示，無論制劑中是否存在穩(wěn)定劑，用無水多西紫杉醇制備的A^6-多西紫杉醇的穩(wěn)定性明顯好于用水合形式多西紫杉醇制備的A^6-西紫杉醇。穩(wěn)定劑(200mM檸檬酸鹽/300mM氯化鈉)的加入顯著改善不含穩(wěn)定劑的A^6-多西紫杉醇配制物的穩(wěn)定性。穩(wěn)定劑的加入改善由多西紫杉醇三水合物制備的A^6-多西紫杉醇配制物的穩(wěn)定性。表2.在注射用水中被重建為5mg/mL多西紫杉醇的、含有穩(wěn)定劑(檸檬酸鹽200mM/氯化鈉300mM)的iV"6-多西紫杉醇凍干粉末的重建穩(wěn)定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表3.在注射用水中被重建為lmg/mL的多西紫杉醇的、含有穩(wěn)定劑(檸檬酸鹽200mM/氯化鈉300mM)的她6-多西紫杉醇凍干粉末的重建穩(wěn)定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>如表2和表3所示，相對于較低的大約lmg/ml的多西紫杉醇濃度，在較高的5mg/ml的多西紫杉醇濃度下，重建的含有穩(wěn)定劑的A^6-多西紫杉醇的穩(wěn)定性被顯著地改善。用無水多西紫杉醇制備的含穩(wěn)定劑的重建A^6-多西紫杉醇制劑的穩(wěn)定性明顯好于用多西紫杉醇三水合物制備的iV"6-西紫杉醇。實施例29本實施例表明多西紫杉醇的納米顆粒白蛋白制劑(偷6-多西紫杉醇)相對于泰索帝的毒性特征(toxicityprofiles)。在裸鼠中的劑量遞增研究過程中，確定7V"6-多西紫杉醇和泰索帝②(吐溫80-多西紫杉醇)的最大耐受劑量(MTD)。應用q4dx3時間表，用劑量逐漸增加的泰索帝(0mg/kg、7mg/kg、15mg/kg、22mg/kg、33mg/kg、和50mg/kg)處理裸鼠，其組大小為每組10只。應用q4dx3時間表，用劑量逐漸增加的i^6-多西紫杉醇(0mg/kg、15mg/kg、22mg/kg、33mg/kg、50mg/kg、和75mg/kg)處理裸鼠，其組大小為每組6只。每隔一天對動物稱重。以最大的體重減輕對劑量作圖，并且用希爾方程(Hillequation)擬合。應用擬合的數據計算被定義為體重減輕等于20。/。的MTD。A^6-多西紫杉醇相對于泰索帝(吐溫80-多西紫杉醇)的MTD是2.3倍高。對于A^6-多西紫杉醇和泰索帝，其MTD分別是47.2mg/kg和20.6mg/kg。實施例30本實施例顯示，帶有穩(wěn)定劑的本發(fā)明納米顆粒多西紫杉醇(7^6-多西紫杉醇)相對于泰索帝的抗腫瘤效力。在帶有人HCT-116結腸腫瘤的裸鼠異種移植腫瘤模型中，比較A^6-多西紫杉醇(用200mM擰檬酸鹽和300mM氯化鈉制備)相對于泰索帝的效力。每組10只小鼠被用于研究。泰索帝以15mg/kg給藥而A^-多西紫杉醇以22mg/kg給藥，兩者都按照q4dx3時間表進行。在腫瘤抑制方面，A^)-多西紫杉醇(22mg/kg)比泰索帝(15mg/kg，MTD)更有效，p<0.0001。此外，A^)-多西紫杉醇比泰索帝表現出更大的治療指數(therapeuticindex),因為泰索帝組的最大體重減少是20%，而^"6-多西紫杉醇盡管劑量高50%，其最大體重減少是大約17%。實施例31本實施例顯示A^a6-多西紫杉醇(200mM檸檬酸鹽/300mM氯化鈉)的輸注研究。在大鼠中進行A^6-多西紫杉醇的5分鐘輸注研究，含有大約200mM擰檬酸鹽/300mM氯化鈉的A^)-多西紫杉醇制劑的輸注速率是增加的。在大鼠中的5分鐘輸注可被認為相當于在人體中的30分鐘輸注。最大安全輸注速率是0.5ml/min。對于大鼠中5分鐘輸注，這相當于0.23mmol/kg/min或68mg/kg/min的檸檬酸鹽。轉變?yōu)槿说膭┝?，這相當于在30分鐘輸注中大約170mg多西紫杉醇/m2。實施例32本實施例顯示5mg/ml的A^6-多西紫杉醇(200mM檸檬酸鹽/300mM氯化鈉)的血液生物相容性。使用安慰劑配方(除了多西紫杉醇以外的所有組分)和A^)-多西紫杉醇制劑，進行大鼠血液中的體外溶血研究。即使在最高的大鼠血液安慰劑比l:l下，安慰劑也不引起溶血。由于納米顆粒的特征性光散射，A^6-多西紫杉醇制劑干擾吸收讀數，但是當使用合適的背景/對照時，在最高的大鼠血液A^6-多西紫杉醇比l:l下，沒有檢測到溶血。這證明，具有如顯示的穩(wěn)定劑的A^6-多西紫杉醇與大鼠血液相容。實施例33本實施例提供大鼠中的試驗性多劑量增加研究(pilotmultipledoseescalationstudy)。本文描述的所有Nab-多西紫杉醇包含200mM檸檬酸鹽和300mMNaCl。為比較偷6-多西紫杉醇制劑與泰索帝制劑的安全性，在第0、4、和8天，用經頸靜脈留置導管10分鐘輸注，向大鼠施用5.0、10.0、15.0、30.0、和50mg/kg的吐溫80多西紫杉醇(與泰索帝相同的制劑)或A^6-多西紫杉醇，總計處理三次。鹽水(lml/kg/min)被用作對照。在第0-25天期間，每天觀察每只動物并為其體重。對每只被處理動物，每天記錄體重。每天記錄臨床不適的體征。在第13、16、和第25天，血液被收集到EDTA處理的管中，并接受差異分析。在第25天進行尸檢。研究的結果被顯示在表4中。如表所示，所有劑量組的動物耐受第一次處理，即使在50mg/kg的最高劑量下，也沒有急性或者與輸注相關的毒性。然而，只有5mg/kg的最低劑量水平和對照鹽水組的動物存活到實驗結束(所有三次處理)。所有接受較高劑量的動物，或者在第二次和第三次給藥之間或者在第三次給藥之后死亡。表4:劑量增加研究中的體重減輕和死亡率<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>被處理動物的體重減輕顯示在圖1中。A^)-多西紫杉醇與吐溫80-多西紫杉醇在5mg/kg多西紫杉醇劑量時，嗜中性白細胞減少的比較顯示在圖2中。5mg/kgA^-多西紫杉醇存活組的體重減低顯著低于5mg/kg吐溫-多西紫杉醇組(p=0.02+，ANOVA)。這與第13天時吐溫-多西紫杉醇(5mg/kg)相對于她6-多西紫杉醇(5mg/kg)明顯更嚴重的嗜中性白細胞減少相對應(p<0.0001，ANOVA，圖2)。實驗結束時(第25天)存活的5mg/kg組的尸檢揭示吐溫-多西紫杉醇組中的2/3動物異常(一例在胸腔中有乳狀液體累積，一例具有與腹壁、胃、和胰腺粘連的異常脾臟)。A^6-多西紫杉醇(5mg/kg)和鹽水組動物是正常的。這項實驗性研究顯示，在總體重降低方面，A^6-多西紫杉醇的安全性顯著改善。對于吐溫-多西紫杉醇，嗜中性白細胞減少明顯更高。實施例34本實施例顯示A^)-多西紫杉醇的血液動力學。本文描述的所有A^6-多西紫杉醇制劑包含200mM檸檬酸鹽和300mMNaCl。大鼠被分成六個組(每組3只)。在第1天，每只動物被稱重并且被施用單一靜脈劑量的合適的下示制品組A:泰索帝，10mg/kg組B:泰索帝，20mg/kg組C:泰索帝，30mg/kg組D:A^6-多西紫杉醇，10mg/kg組E:iVaZ)-多西紫杉醇，20mg/kg組F:A^6-多西紫杉醇，30mg/kg測試制品在10+/-1分鐘輸注期間內被施用。在下述間隔，從每只大鼠的尾靜脈采集血液樣品(200pL):輸注前(基線)；輸注期間(輸注5分鐘，t=-5分鐘)；和輸注完成(t=0)。也在輸注完成后的下述時間點采集血液5、10、和20分鐘；40±3分鐘；2小時士5分鐘；3小時±10分鐘；4小時士10分鐘；8小時士IO分鐘；24土1小時；48±1小時；和120土2小時。將血液樣品收集在綠蓋(肝素鈉)管中，并且通過在大約2,000rpm離心大約IO分鐘處理用于收集血漿。血漿樣品被冷凍貯存，直到其在干冰上被運送到ALTA分析(ALTAAnalytical)(ElDoradoHills,CA)，進行多西紫杉醇水平的LC/MS分析。在圖3和表5中顯示了實驗的結果。在10mg/kg，在A^)-多西紫杉醇和泰索帝的PK特征之間沒有顯著的差異。然而，在20mg/kg，化6-多西紫杉醇和泰索帝之間的差異是顯著的，其Cmax和AUC分別是泰索帝的53%和70%,并且Vz和Vss分別是泰索帝的177%和243%。在30mg/kg，差異又一次是顯著的，？Va6-多西紫杉醇的Cmax和AUC分別是泰索帝的46%和47%，并且其Vz和Vss分別是泰索帝的225%和375%。表5:AW)-多西紫杉醇和泰索帝的PK參數<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>當AUC相對于劑量作圖時，泰索帝的非線性是顯而易見的，A^k多西紫杉醇的AUC針對劑量(圖3D)是線性的。這可以由吐溫80的膠束形成性質、多西紫杉醇在疏水膠束核心中的高溶解性以及多西紫杉醇在血漿中的相應鰲合(6)來解釋。而且，7化6-多西紫杉醇的快速組織分布也可以由利用白蛋白/胞膜窖介導的經由內皮細胞的轉胞吞作用——一種以前針對Abraxane(A^6-多西紫杉醇)描述的過程一一來解釋。PK數據表明，泰索帝中的吐溫80顯示出血漿中多西紫杉醇的鰲合，這類似于在紫杉醇的情況下對克列莫佛EL所見的。這導致泰索帝比A^6-多西紫杉醇更高的Cmax和AUC以及更低的分布容積。7Vfl6-相對于劑量，多西紫杉醇的PK是線性的，而吐溫80-多西紫杉醇(泰索帝)的PK是非線性的。本文描述的劑量，即，10mg/kg、20mg/kg、和30mg/kg，與大約60mg/m2、大約120mg/m2、和大約180mg/m2的人類劑量相當。一般地，A^6-多西紫杉醇的PK的線性范圍是大約10-180mg/m2。實施例35本實施例顯示藥物-白蛋白的相互作用被表面活性劑如吐溫80抑制。使用熒光標記的紫杉醇(Flutax)作為紫杉醇/多西紫杉醇的替代品進行實驗。Flutax被顯示具有與紫杉醇相似的對白蛋白的結合。HSA被固定在96孔塑料微量培養(yǎng)板上。固定化的白蛋白與恒定濃度的Flutax以及增加濃度的溶劑(克列莫佛EL/EtOH、吐溫80和TPGS)反應1小時。用緩沖液洗去未結合的配體。使用熒光計確定結合配體的量。應用指數性衰減方程確定IC50。圖4中顯示了實驗的結果。如圖4所示，白蛋白-紫杉醇的相互作用被水不溶性藥物制劑中常用的溶劑如克列莫佛EL/EtOH、吐溫80禾口TPGS抑制(IC50分別是0.009%、0.003%、和0.008%)。完全抑制發(fā)生在0.02。/?；?.2^d吐溫80/ml時。這是臨床上相關的，因為泰索帝治療的患者在藥物輸注末期顯示出每毫升血液中有0.07-0.41pi吐溫80。本實驗證明，泰索帝制劑中的吐溫80可以抑制多西紫杉醇與白蛋白的結合，并且防止其通過gp60/胞膜窖機制的內皮轉胞吞作用。上面研究中的PK數據也支持本觀測結果。實施例36本實施例提供A^6-多西紫杉醇針對無胸腺裸鼠中H29結腸癌異種移植物的抗腫瘤活性。小鼠被分成對照組和7化6-多西紫杉醇組(N=每組4只小鼠，每只具有雙側腫瘤)。本文描述的所有A^6-多西紫杉醇制劑包含200mM檸檬酸鹽和300mMNaCl。簡要地，H29腫瘤被皮下植入進無胸腺裸鼠，使其生長至100mm3，并且隨后用對照(沒有藥物)或iVa6-多西紫杉醇(15mg/kg，q4dx3，靜脈內彈丸注射)處理。每周三次獲得腫瘤尺寸和體重的測量結果并且在圖5中繪制。如圖5所示，在體內HT29腫瘤的抑制明顯，相比于對照pO.OOOl，ANOVA。在15mg/kg的7Va6-多西紫杉醇劑量下，平均體重降低在10-20%之間，表明這個劑量可能接近A^-多西紫杉醇的MTD。已經報道，按這種時間表，泰索帝的MTD是15mg/kg。實施例37應用無胸腺裸鼠中的HCT116結腸癌異種移植物，本實施例比較了iV"6-多西紫杉醇和泰索帝的抗腫瘤活性，？Va6-多西紫杉醇的劑量比泰索帝高50%。小鼠被分成對照組和A^6-多西紫杉醇組、和泰索帝組(N=每組10只小鼠)。本文描述的所有A^6-多西紫杉醇制劑包含200mM擰檬酸鹽和300mMNaCl。簡要地，在HCT116結腸癌異種移植物中，分別在22mg/kgq4x3和15mg/kgq4x3的劑量下比較A^6-多西紫杉醇和泰索帝的抗腫瘤活性。圖6顯示了實驗結果。如圖6所示，相對于對照，AW)-多西紫杉醇和泰索帝都顯示出腫瘤抑制。如下面所示，相對于泰索帝，A^6-多西紫杉醇的腫瘤抑制得到改進(p-0.03,ANOVA)，體重降低稍低但是在兩組之間沒有統計上的顯著性(p=ns，ANOVA)。在本實驗性研究中，M^-多西紫杉醇的抗腫瘤活性優(yōu)于泰索帝的抗腫瘤活性。小鼠耐受^^-多西紫杉醇的高50%的多西紫杉醇劑量，總體重降低比泰索帝稍低。實施例38本實施例在給予單劑量的每種配制物的大鼠中比較了具有穩(wěn)定劑(檸檬酸鹽/NaCl)的M^-多西紫杉醇配制物與泰索帝(吐溫-多西紫杉醇)的毒性。雄性Sprague-Dawley大鼠(160-180g，n-3/組)被輸注泰索帝或iVW-多西紫杉醇(檸檬酸鹽/NaCl)。輸注時間是10分鐘，并使用下列的多西紫杉醇劑量水平25、50、75、100、和125mg/kg。每天給動物稱體重并且監(jiān)測毒性體征/死亡率。處理后第7天的死亡率百分比(%)被顯示在表6中。表6.泰索帝和A^Z)-多西紫杉醇處理大鼠中的死亡率百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>如表6所示，A^6-多西紫杉醇制劑的毒性明顯低于泰索帝(吐溫-多西紫杉醇)。這種效果在25和50mg/kg的劑量下特別明顯。計算出的LD50是7化6-多西紫杉醇為63mg/kg,相對地，吐溫-多西紫杉醇為大約12.5mg/kg。實施例39本實施例顯示在PC3前列腺異種移植腫瘤模型中，A^6-多西紫杉醇在治療前列腺癌中的效力。PC3腫瘤被皮下植入無胸腺裸鼠，使其生長至100mm3，并且隨后用鹽水或A^)-多西紫杉醇(10、15、20、或30mg/kg)或吐溫-多西紫杉醇(10mg/kg)處理，q4x3，靜脈內。每組6只小鼠被評價。實驗結果被顯示在圖7中。所有6只吐溫-多西紫杉醇處理小鼠在研究過程中死亡。作為對照，A^)-多西紫杉醇在所有劑量水平下都被很好地耐受。在15mg/kg僅有一只死亡，并且在20mg/kg和30mg/kg的更高劑量水平下沒有觀測到死亡。在A^6-多西紫杉醇的所有劑量水平下都觀測到腫瘤抑制。尤其是在30mg/kg劑量下，6只中的6只完全消退。盡管為了理解清楚以說明和實例的方式描述了前述發(fā)明的某些細節(jié)，但對本領域技術人員是顯而易見的是，可以進行某些微小的變化和修改。因此，說明書和實施例不應被解釋為限定本發(fā)明的范圍。權利要求1.包含多西紫杉醇和穩(wěn)定劑的組合物，其中與沒有所述穩(wěn)定劑的組合物的穩(wěn)定性相比，所述組合物的穩(wěn)定性被增強。2.根據權利要求1的組合物，其中所述組合物進一步包括生物相容性聚合物。3.根據權利要求1的組合物，其中所述生物相容性聚合物是載體蛋白。4.根據權利要求3的組合物，其中所述載體蛋白是白蛋白。5.根據權利要求4的組合物，其中白蛋白與多西紫杉醇的比值是大約18:1或以下。6.根據權利要求1的組合物，其中所述組合物包括被生物相容性聚合物包覆的多西紫杉醇納米顆粒。7.根據權利要求1的組合物，其中所述生物相容性聚合物是載體蛋白。8.根據權利要求7的組合物，其中所述載體蛋白是白蛋白。9.根據權利要求8的組合物，其中白蛋白與多西紫杉醇的比值是大約18:1或以下。10.根據權利要求6的組合物，其中所述組合物中的納米顆粒具有不大于大約200nm的平均粒度或粒度均值。11.根據權利要求1的組合物，其中所述組合物是至少大約1mg/ml濃度的多西紫杉醇的液體懸浮液。12.根據權利要求11的組合物，其中所述組合物是至少大約15mg/ml濃度的多西紫杉醇的液體懸浮液。13.根據權利要求1的組合物，其中所述組合物是干組合物，其可以被重建為具有至少大約1mg/ml多西紫杉醇的液體懸浮液。14.根據權利要求13的組合物，所述干組合物是凍干組合物。15.根據權利要求1-14的任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是螯合劑。16.根據權利要求15的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、氨基丁三醇、其衍生物、和其混合物中的任意。17.根據權利要求16的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是檸檬酸鹽。18.根據權利要求17的組合物，其中所述組合物進一步包括氯化鈉。19.根據權利要求18的組合物，其中所述組合物包括大約200mM檸檬酸鈉和大約300mM氯化鈉。20.根據權利要求1-14的任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是焦磷酸鈉或葡萄糖酸鈉。21.包含多西紫杉醇的藥物組合物，其中用于制備所述組合物的所述多西紫杉醇是無水的形式。22.根據權利要求21的藥物組合物，其中所述組合物進一步包括生物相容性聚合物。23.根據權利要求22的藥物組合物，其中所述生物相容性聚合物是白蛋白。24.根據權利要求22的藥物組合物，其中所述組合物包括納米顆粒，所述納米顆粒包含被載體蛋白包覆的多西紫杉醇。25.根據權利要求24的藥物組合物，其中所述載體蛋白是白蛋白。26.根據權利要求25的藥物組合物，其中所述組合物中的所述多西紫杉醇和白蛋白的重量比是大約18:1或以下。27.根據權利要求21的藥物組合物，其中所述組合物進一步包括表面活性劑。28.根據權利要求27的藥物組合物，其中所述表面活性劑是吐溫80。29.根據權利要求27的藥物組合物，其中所述表面活性劑是無水的。30.穩(wěn)定組合物中的水難溶性藥劑的方法，其包括使包含水難溶性藥劑的所述組合物與穩(wěn)定劑結合，其中所產生的組合物在相同的條件下~一在加入所述穩(wěn)定劑之前，所述組合物在所述條件下是不穩(wěn)定的——是穩(wěn)定的。31.根據權利要求30的方法，其中所述方法進一步包括識別和選擇在一種或多種條件下不穩(wěn)定的組合物。32.根據權利要求30的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、蘋果酸、噴替酸鹽、焦磷酸鈉、和葡萄糖酸鈉。33.治療個體中的癌癥的方法，其包括給所述個體施用有效量的權利要求l所述的組合物。34.根據權利要求33的方法，其中所述癌癥是前列腺癌、結腸癌、乳腺癌、頭頸癌、胰腺癌、肺癌、和卵巢癌中的任意。35.治療個體中的癌癥的方法，其包括給所述個體施用有效量的權利要求1-14和21-29中的任意項的組合物。36.根據權利要求33的方法，其中所述癌癥是前列腺癌、結腸癌、乳腺癌、頭頸癌、胰腺癌、肺癌、和卵巢癌中的任意。全文摘要本發(fā)明提供水難溶性藥劑和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的藥物組合物，所述穩(wěn)定劑起增加組合物的穩(wěn)定性的作用。在某些條件下，例如在稀釋施用時，穩(wěn)定劑的使用為水難溶性藥劑如多西紫杉醇的納米顆粒懸浮液和其它制劑提供延長的穩(wěn)定性。文檔編號A61K9/19GK101291658SQ200680038640公開日2008年10月22日申請日期2006年8月30日優(yōu)先權日2005年8月31日發(fā)明者A·楊,N·P·德賽,P·M·D·順-希昂,T·德,Z·因申請人:阿布拉科斯生物科學有限公司