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含有半乳糖類脂肪酸衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

文檔序號:9627181閱讀:564來源:國知局
含有半乳糖類脂肪酸衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一類全新含有半乳糖類脂肪酸衍生物,即對 脂肪烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物,以及它們的制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是危害人類健康、破壞家庭和社會和諧的重大疾病之一。從2010年開始,弓丨 起人類死亡的因素中癌癥僅次于心腦血管疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構(gòu) 在2014年2月發(fā)布的《GloboCan 2014》數(shù)據(jù)顯示,全球癌癥發(fā)病率正以驚人的速度增長, 2012年全球共有約1400萬新增癌癥病例,造成約820萬人死亡;全球癌癥發(fā)病形式日益嚴(yán) 峻,發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升,據(jù)相關(guān)機構(gòu)推測,隨著人口的增長和老化,以及不良生活習(xí) 慣的養(yǎng)成和社會的發(fā)展,在未來二十年,全球癌癥的新增病例可能會高達(dá)每年2200萬的水 平,同期由癌癥造成的年死亡人數(shù)也可能會飆至1300萬人。全世界約60 %的癌癥新增病例 發(fā)生在發(fā)展中國家,年度死亡率也占據(jù)了全球的70%。WHO數(shù)據(jù)顯示,2012年中國新診斷癌 癥病例為307萬,約占全球的21. 8% ;據(jù)《2013年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示,2013年我 國新增癌癥病例超過309萬,按人的平均壽命為74歲計算,人一生中得癌癥的幾率為22%, 這意味著在中國癌癥已經(jīng)成為一種常見的疾病。
[0003] 糖脂是細(xì)胞膜的重要組成部分,參與細(xì)胞膜的識別活動,具有顯著的抗腫瘤活性。 以對氨基苯基β-D-半乳糖苷為母核引入不同長度的直鏈脂肪酸所得到的:對脂肪烷酰胺 苯基-β -D-半乳糖苷類化合物具有良好的抗腫瘤活性,其結(jié)構(gòu)及活性至今未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足,提供一類具有良好抗腫瘤活性的對脂肪 烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:一種抗腫瘤的對脂肪烷酰胺苯 基-β -D-半乳糖苷類化合物,其結(jié)構(gòu)式如下:
[0007] 優(yōu)選地,R表示直鏈烷基或直鏈烯基。
[0008] 優(yōu)選地,R 選自(CH2) 6CH3、(CH2) 10CH3、(CH2) 12CH3、(CH2) 14CH3、(CH2)7CH = CH(CH2)7CH30
[0009] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
[0010] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類。
[0011] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物的制備方法,其特征在于,所 述的制備方法的合成路線為:
[0013] 反應(yīng)條件:(a)p-Nitrophenol,Boron trifluoride etherate, DCM, 0 °C , overnight ; (b)Pa/C, H2, DCM/CH3OH, 2h ; (c) N-(3-Dimethylaminoproyl )-N? -ethylarbo diimide hydrochloride, DCM, 2h ; (d) CH3ONa, CH3OH, 2h.
[0014] 步驟a的反應(yīng)條件為:將化合物3、對硝基苯酚、分子篩和二氯甲烷置于茄形瓶中, 在氮氣保護下攪拌一小時后,冷卻至〇°C,緩慢滴加三氟化硼乙醚,室溫攪拌過液;TLC檢 測,反應(yīng)完全;向反應(yīng)液中加入二氯甲烷,分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗 滌;有機層用無水硫酸鈉干燥,濃縮;經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體產(chǎn)物4。
[0015] 步驟b的反應(yīng)條件為:將化合物4溶于二氯甲烷和甲醇中,室溫下通入氫氣;取催 化量鈀碳迅速加入反應(yīng)液,室溫攪拌2小時;TLC檢測,反應(yīng)完全;過濾除去鈀碳,濃縮濾液; 將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷,分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌;有機層用無 水硫酸鈉干燥,濃縮;經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體產(chǎn)物5。
[0016] 本發(fā)明優(yōu)點在于:
[0017] 本發(fā)明首發(fā)現(xiàn)并合成這類對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物,對腫瘤 細(xì)胞具有較強的抑制活性,可用于腫瘤的治療。
【具體實施方式】
[0018] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的【具體實施方式】作詳細(xì)說明。
[0019] 本發(fā)明提供了一類具有良好抗腫瘤活性的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類 化合物,其結(jié)構(gòu)通式如下:
[0021]其中 R 選自:(CH2) 6CH3; (CH 2) 10CH3; (CH 2) 12CH3; (CH 2) 14CH3; (CH 2) 7CH = CH (CH2) 7CH3.
[0022] 上述化合物的反應(yīng)路線如下:
[0024] R= (CH2)6CH3; (CH2)10CH3; (CH2)12CH3; (CH2)14CH3; (CH2)7CH = CH(CH2)7CH3.反 應(yīng)條件:(a)p-Nitrophenol, Boron trifluoride etherate, DCM, 0 °C , overnight ; (b) Pa/C, H2, DCM/CH30H, 2h ; (c) N-(3-Dimethylaminoproyl)-N? -ethylarbo diimide hydrochloride, DCM, 2h ; (d) CH3ONa, CH3OH, 2h.
[0025] 上述制備方法中涉及的具體化合物的制備如下:
[0026] (1)對硝基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙?;?β -D-半乳糖苷(4)的合成
[0027] 將化合物3 (5g, 12. 8mmol),對硝基苯酸(2. 67g, 19. 2mmol),分子篩(5g)和二氯甲 烷(30mL)置于IOOmL茄形瓶中。在氮氣保護下攪拌一小時后,冷卻至0°C,緩慢滴加三氟化 硼乙醚(4. 05ml, 32mmol),室溫攪拌過液。TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1,Rf= 0. 5)檢測, 反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(200mL),分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶 液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥,濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)純化 得白色固體產(chǎn)物4(5. 34g,91 % )
[0028] (2)對氨基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β -D-半乳糖苷(5)的合成
[0029] 將化合物4(2. 35g,5mmol)溶于二氯甲烷(IOml)和甲醇(20ml)中,室溫下通入 氫氣。取催化量鈀碳(〇.2g)迅速加入反應(yīng)液,室溫攪拌2小時。TLC(石油醚:乙酸乙酯= 2: l,Rf= 0. 3)檢測,反應(yīng)完全,過濾除去鈀碳,濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(150mL), 分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥,濃縮。經(jīng) 硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得白色固體產(chǎn)物5(2. 06g, 93% )。
[0030] (3)乙酰半乳糖脂肪酸中間體的合成
[0031] 將直鏈脂肪酸(3. Oequiv)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (6. Oequiv)溶于適量二氯甲烷(0. 1M),氮氣保護下室溫攪拌2小時。然后加入化合物 5 (1.0 equiv)繼續(xù)攪拌反應(yīng)。待TLC檢測反應(yīng)完全,向反應(yīng)液倒入一定量二氯甲烷后,依次 使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥,濃縮;硅膠柱層 析。
[0032] (3)目標(biāo)化合物的合成
[0033] 將乙酰半乳糖脂肪酸中間體(1.0 equiv)溶于一定量甲醇后,加入催化量甲醇鈉 (0.1 equiv)。反應(yīng)液置于室溫下攪拌2小時。待TLC檢測反應(yīng)完全,加入適量酸性樹脂,調(diào) 節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。過濾除去樹脂,濃縮濾液,得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于適量甲醇重結(jié) 晶純化得終產(chǎn)物。
[0034] 本發(fā)明合成的部分優(yōu)選化合物(具有以下通式)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、和核磁數(shù)據(jù)如表1 所示。
[0036] 其中 R 選自:(CH2) 6CH3; (CH 2) 10CH3; (CH 2) 12CH3; (CH 2) 14CH3; (CH 2) 7CH = CH (CH2) 7CH3.
[0037] la-e
[0038] 本發(fā)明的化合物通過藥理實驗證明具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。
[0039] 表1目標(biāo)化合物的核磁氫譜數(shù)據(jù)
[0040]
[0041] 根據(jù)(a)反應(yīng)路線合成目標(biāo)化合物。
[0042] (1)對硝基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙?;?β -D-半乳糖苷(4)的合成
[0043] 將化合物3 (5g, 12. 8mmol),對硝基苯酸(2. 67g, 19. 2mmol),分子篩(5g)和二氯甲 烷(30mL)至于IOOmL茄形瓶中。在氮氣保護下攪拌一小時后,冷卻至0°C,緩慢滴加三氟化 硼乙醚(4. 05ml, 32mmol),室溫攪拌過液。TLC(石油醚:乙酸乙酯=2: l,Rf= 0. 5)檢測,反 應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(200mL),分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液 洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥,濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)
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