含有半乳糖類脂肪酸衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類全新含有半乳糖類脂肪酸衍生物，即對 脂肪烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物，以及它們的制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是危害人類健康、破壞家庭和社會和諧的重大疾病之一。從2010年開始，弓丨 起人類死亡的因素中癌癥僅次于心腦血管疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構(gòu) 在2014年2月發(fā)布的《GloboCan 2014》數(shù)據(jù)顯示，全球癌癥發(fā)病率正以驚人的速度增長， 2012年全球共有約1400萬新增癌癥病例，造成約820萬人死亡；全球癌癥發(fā)病形式日益嚴(yán) 峻，發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，據(jù)相關(guān)機構(gòu)推測，隨著人口的增長和老化，以及不良生活習(xí) 慣的養(yǎng)成和社會的發(fā)展，在未來二十年，全球癌癥的新增病例可能會高達(dá)每年2200萬的水 平，同期由癌癥造成的年死亡人數(shù)也可能會飆至1300萬人。全世界約60 %的癌癥新增病例 發(fā)生在發(fā)展中國家，年度死亡率也占據(jù)了全球的70%。WHO數(shù)據(jù)顯示，2012年中國新診斷癌 癥病例為307萬，約占全球的21. 8% ;據(jù)《2013年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示，2013年我 國新增癌癥病例超過309萬，按人的平均壽命為74歲計算，人一生中得癌癥的幾率為22%， 這意味著在中國癌癥已經(jīng)成為一種常見的疾病。
[0003] 糖脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，參與細(xì)胞膜的識別活動，具有顯著的抗腫瘤活性。 以對氨基苯基β-D-半乳糖苷為母核引入不同長度的直鏈脂肪酸所得到的：對脂肪烷酰胺 苯基-β -D-半乳糖苷類化合物具有良好的抗腫瘤活性，其結(jié)構(gòu)及活性至今未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一類具有良好抗腫瘤活性的對脂肪 烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種抗腫瘤的對脂肪烷酰胺苯 基-β -D-半乳糖苷類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0007] 優(yōu)選地，R表示直鏈烷基或直鏈烯基。
[0008] 優(yōu)選地，R 選自（CH2) 6CH3、（CH2) 10CH3、（CH2) 12CH3、（CH2) 14CH3、（CH2)7CH = CH(CH2)7CH30
[0009] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
[0010] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-β -D-半乳糖苷類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類。
[0011] 所述的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物的制備方法，其特征在于，所 述的制備方法的合成路線為：
[0013] 反應(yīng)條件：（a)p-Nitrophenol，Boron trifluoride etherate, DCM, 0 °C , overnight ； (b)Pa/C, H2, DCM/CH3OH, 2h ； (c) N-(3-Dimethylaminoproyl )-N? -ethylarbo diimide hydrochloride, DCM, 2h ； (d) CH3ONa, CH3OH, 2h.
[0014] 步驟a的反應(yīng)條件為：將化合物3、對硝基苯酚、分子篩和二氯甲烷置于茄形瓶中， 在氮氣保護下攪拌一小時后，冷卻至〇°C，緩慢滴加三氟化硼乙醚，室溫攪拌過液；TLC檢 測，反應(yīng)完全；向反應(yīng)液中加入二氯甲烷，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗 滌；有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮；經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體產(chǎn)物4。
[0015] 步驟b的反應(yīng)條件為：將化合物4溶于二氯甲烷和甲醇中，室溫下通入氫氣；取催 化量鈀碳迅速加入反應(yīng)液，室溫攪拌2小時；TLC檢測，反應(yīng)完全；過濾除去鈀碳，濃縮濾液； 將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌；有機層用無 水硫酸鈉干燥，濃縮；經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體產(chǎn)物5。
[0016] 本發(fā)明優(yōu)點在于：
[0017] 本發(fā)明首發(fā)現(xiàn)并合成這類對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類化合物，對腫瘤 細(xì)胞具有較強的抑制活性，可用于腫瘤的治療。
【具體實施方式】
[0018] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的【具體實施方式】作詳細(xì)說明。
[0019] 本發(fā)明提供了一類具有良好抗腫瘤活性的對脂肪烷酰胺苯基-D-半乳糖苷類 化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0021]其中 R 選自：(CH2) 6CH3; (CH 2) 10CH3; (CH 2) 12CH3; (CH 2) 14CH3; (CH 2) 7CH = CH (CH2) 7CH3.
[0022] 上述化合物的反應(yīng)路線如下：
[0024] R= (CH2)6CH3; (CH2)10CH3; (CH2)12CH3; (CH2)14CH3; (CH2)7CH = CH(CH2)7CH3.反 應(yīng)條件:(a)p-Nitrophenol, Boron trifluoride etherate, DCM, 0 °C , overnight ； (b) Pa/C, H2, DCM/CH30H, 2h ； (c) N-(3-Dimethylaminoproyl)-N? -ethylarbo diimide hydrochloride, DCM, 2h ； (d) CH3ONa, CH3OH, 2h.
[0025] 上述制備方法中涉及的具體化合物的制備如下：
[0026] (1)對硝基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β -D-半乳糖苷（4)的合成
[0027] 將化合物3 (5g, 12. 8mmol)，對硝基苯酸（2. 67g, 19. 2mmol)，分子篩（5g)和二氯甲 烷（30mL)置于IOOmL茄形瓶中。在氮氣保護下攪拌一小時后，冷卻至0°C，緩慢滴加三氟化 硼乙醚（4. 05ml, 32mmol)，室溫攪拌過液。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2:1，Rf= 0. 5)檢測， 反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷（200mL)，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶 液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=4:1)純化 得白色固體產(chǎn)物4(5. 34g，91 % )
[0028] (2)對氨基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β -D-半乳糖苷（5)的合成
[0029] 將化合物4(2. 35g，5mmol)溶于二氯甲烷（IOml)和甲醇（20ml)中，室溫下通入 氫氣。取催化量鈀碳（〇.2g)迅速加入反應(yīng)液，室溫攪拌2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯= 2: l，Rf= 0. 3)檢測，反應(yīng)完全，過濾除去鈀碳，濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷（150mL)， 分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng) 硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=3:1)純化得白色固體產(chǎn)物5(2. 06g, 93% )。
[0030] (3)乙酰半乳糖脂肪酸中間體的合成
[0031] 將直鏈脂肪酸（3. Oequiv)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (6. Oequiv)溶于適量二氯甲烷（0. 1M)，氮氣保護下室溫攪拌2小時。然后加入化合物 5 (1.0 equiv)繼續(xù)攪拌反應(yīng)。待TLC檢測反應(yīng)完全，向反應(yīng)液倒入一定量二氯甲烷后，依次 使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮；硅膠柱層 析。
[0032] (3)目標(biāo)化合物的合成
[0033] 將乙酰半乳糖脂肪酸中間體（1.0 equiv)溶于一定量甲醇后，加入催化量甲醇鈉 (0.1 equiv)。反應(yīng)液置于室溫下攪拌2小時。待TLC檢測反應(yīng)完全，加入適量酸性樹脂，調(diào) 節(jié)反應(yīng)液的pH至中性。過濾除去樹脂，濃縮濾液，得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于適量甲醇重結(jié) 晶純化得終產(chǎn)物。
[0034] 本發(fā)明合成的部分優(yōu)選化合物（具有以下通式）的化學(xué)結(jié)構(gòu)、和核磁數(shù)據(jù)如表1 所示。
[0036] 其中 R 選自：（CH2) 6CH3; (CH 2) 10CH3; (CH 2) 12CH3; (CH 2) 14CH3; (CH 2) 7CH = CH (CH2) 7CH3.
[0037] la-e
[0038] 本發(fā)明的化合物通過藥理實驗證明具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。
[0039] 表1目標(biāo)化合物的核磁氫譜數(shù)據(jù)
[0040]
[0041] 根據(jù)（a)反應(yīng)路線合成目標(biāo)化合物。
[0042] (1)對硝基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙?；?β -D-半乳糖苷（4)的合成
[0043] 將化合物3 (5g, 12. 8mmol)，對硝基苯酸（2. 67g, 19. 2mmol)，分子篩（5g)和二氯甲 烷（30mL)至于IOOmL茄形瓶中。在氮氣保護下攪拌一小時后，冷卻至0°C，緩慢滴加三氟化 硼乙醚（4. 05ml, 32mmol)，室溫攪拌過液。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2: l，Rf= 0. 5)檢測，反 應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷（200mL)，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液 洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=4:1)