預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記的測(cè)定法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求提交于2013年3月15日的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)61/793,133的優(yōu)先權(quán)，其全 部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文用于所有目的。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于確定和檢測(cè)生物標(biāo)記的測(cè)定法以及治療癌癥患者的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 盡管在開(kāi)發(fā)成功的癌癥治療進(jìn)展中有所進(jìn)步，但是僅僅小群體的患者響應(yīng)任何特 定的治療。由于眾多已有癌癥治療的狹窄治療指數(shù)和毒性的潛在作用，這類(lèi)不同的響應(yīng)有 可能導(dǎo)致患者經(jīng)歷不必要的、無(wú)效的和甚至可能有害的治療方案。
[0005] 優(yōu)化治療以治療個(gè)體患者的一個(gè)方式是確定患者是否具有一種或多種預(yù)測(cè)物，其 與響應(yīng)于治療的具體結(jié)果相關(guān)聯(lián)。在患者中預(yù)測(cè)藥物敏感度的能力尤其具有挑戰(zhàn)性，這是 因?yàn)樗幬锓磻?yīng)同時(shí)反映了靶細(xì)胞內(nèi)在的特性以及宿主代謝的特性。
[0006] 對(duì)于鑒定另外的預(yù)測(cè)性標(biāo)記以鑒定特定的癌癥患者存在需求，預(yù)計(jì)患者當(dāng)實(shí)施特 定的癌癥治療時(shí)具有有利的結(jié)果。也需要鑒定用于立即確定樣品中超過(guò)一種生物標(biāo)記的存 在的測(cè)定法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供一種用于確定生物樣品中超過(guò)一種生物標(biāo)記的存在、缺乏或量的方 法。
[0008] 本發(fā)明也提供一種治療具有提尚的幾率獲得響應(yīng)癌癥治療的有利結(jié)果的患者的 方法，該方法包括：確定患者中一種或多種預(yù)測(cè)物的存在、缺乏或量，其中預(yù)測(cè)物的存在、缺 乏或量與至少一種有利結(jié)果相關(guān)聯(lián)；并且基于預(yù)測(cè)物的存在、缺乏或量對(duì)患者實(shí)施治療。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于立即檢測(cè)和定量生物樣品中超過(guò)一種生物標(biāo)記的基因表 達(dá)測(cè)定法。此類(lèi)生物標(biāo)記可用于鑒定如下患者：有患病的高風(fēng)險(xiǎn)；有不良預(yù)后的高風(fēng)險(xiǎn)；有 良性預(yù)后的尚幾率；可能表現(xiàn)出響應(yīng)于特定治療的有利結(jié)果；或可能表現(xiàn)出響應(yīng)特定治療 的不利結(jié)果。
[0010] 在不受限的前提下，本發(fā)明提供了（a)通過(guò)確定一種或多種預(yù)測(cè)物的存在或量而 預(yù)測(cè)在癌癥患者中對(duì)治療的響應(yīng)的方法，（c)通過(guò)基于一種或多種預(yù)測(cè)物的存在或量來(lái)選 擇患者以治療癌癥的方法，以及（d)基于患者的生物標(biāo)記特征治療癌癥患者。
[0011] 在某些實(shí)施例中，提供了在癌癥患者中用于預(yù)測(cè)對(duì)癌癥治療（例如，使用CYP17抑 制劑的治療，諸如阿比特龍或其可藥用的鹽）的響應(yīng)的方法，該方法包括在患者或來(lái)自該 患者的生物樣品中確定預(yù)測(cè)物的存在或量；并且其中預(yù)測(cè)物的存在或量與至少一種良性結(jié) 果相關(guān)聯(lián)。某些實(shí)施例包括確定在患者或來(lái)自該患者的生物樣品中測(cè)定第二預(yù)測(cè)物的存在 或量，其中第二預(yù)測(cè)物的存在或量與至少一種良性結(jié)果相關(guān)聯(lián)。
[0012] 本發(fā)明涉及對(duì)預(yù)測(cè)物的鑒定，預(yù)測(cè)物在本文還稱(chēng)為"變體"、"標(biāo)記"、"生物標(biāo)記"和 /或"因子"，其與對(duì)癌癥治療的有利響應(yīng)的提尚概率相關(guān)聯(lián)。患者對(duì)癌癥治療的響應(yīng)與這些 預(yù)測(cè)物之間的關(guān)聯(lián)可提高更高的特定治療的安全可信度和/或功效。預(yù)測(cè)物可以是基因、 蛋白質(zhì)、患者特征或患者病史的方面。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明并用于本發(fā)明測(cè)定法的預(yù)測(cè)物包括：全長(zhǎng)雄性激素受體（AR) ;AR變 體 1 (ARV1)、AR變體 3/ 變體 7 (ARV3/V7)、AR變體 567 (ARV567)、AR變體 8 (ARV8)、TMPRSS2 全長(zhǎng)野生型；ERG全長(zhǎng)野生型；ETV1全長(zhǎng)野生型；TMPRSS2:ETV1融合基因（TMP:ETV);和 TMPRSS2:ERG融合基因（TMP:ERG) ;CYP17 ;CYP11 ;HSD3B1 ;AKRIC3;NPY;PSA;KLK2 ;AGR2 ; BST1;PTPRC;以及SNPsL701H、H974Y、T877A、V715M;ESR1 ;Her2 ;雌激素受體（ER);PR; CYP19jPDelta3AR。
[0014] 本發(fā)明的測(cè)定法檢測(cè)生物樣品中超過(guò)一種生物標(biāo)記，并且可檢測(cè)樣品中生物標(biāo)記 的任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，該測(cè)定法檢測(cè)TMP:ERG和選自AR、ARV1、ARV3/V7、ARV567、 ARV8、TMPRSS2、ERG、ETV和TMP:ETV的一種或多種生物標(biāo)記。
[0015] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"含有"、"包含"、"具有"以及"包括"以它們開(kāi)放的、非限制性的 意思使用。
[0016]"量"可以指數(shù)值、強(qiáng)度、濃度、數(shù)量、程度或表達(dá)水平。例如，基因的量可以是基因 或其部分存在于受試者基因組中或該受試者細(xì)胞中的次數(shù)的數(shù)量。量還可以指表達(dá)標(biāo)記 的生物樣品中的細(xì)胞數(shù)量、或生物樣品中的標(biāo)記的總體表達(dá)水平或強(qiáng)度。量還可以指患者 此前可能已暴露的治療類(lèi)型或方法的數(shù)量。量可以與絕對(duì)數(shù)量比較，與來(lái)自健康患者的參 比樣品比較、與來(lái)自健康患者的平均數(shù)量比較或與來(lái)自患有類(lèi)似疾病的患者的平均數(shù)量比 較。
[0017] 癌癥治療可包括施用單一藥物或治療，或包含了施用多于一種藥物或治療的組合 治療。癌癥治療可通過(guò)化學(xué)療法、放射療法、或免疫療法進(jìn)行；或者癌癥治療可通過(guò)骨髓移 植進(jìn)行。
[0018] 在某些實(shí)施例中，癌癥治療包括向患者施用CYP17抑制劑。在一些實(shí)施例中， CYP17抑制劑是阿比特龍或其可藥用的鹽，具體地講是醋酸阿比特龍。
[0019]在某些實(shí)施例中，癌癥治療包括使用抗癌劑進(jìn)行的治療，抗癌劑包括但不 限于乙酰嗎喃（acemannan)、阿柔比星（aclarubicin)、阿地白介素（aldesleukin)、 阿侖單抗（alemtuzumab)、阿利維A酸（alitretinoin)、六甲蜜胺（altretamine)、 氨磷?。╝mifostine)、氨魯米特（aminoglutethimide)、安 口丫 啶（amsacrine)、阿 那格雷（anagrelide)、阿那曲唑（anastrozole)、安西司亭（ancestim)、天冬醜 胺酶（asparaginase)、貝伐單抗（bevacizumab)、落薩羅丁 （bexarotene)、溴尿 昔（broxuridine)、卡培他濱（capecitabine)、西莫白介素（celmoleukin)、西 曲瑞克（cetrorelix)、西妥昔單抗（cetuximab)、克拉屈濱（cladribine)、氯法 拉濱（clofarabine)、克霉挫（clotrimazole)、達(dá)利珠單抗（daclizumab)、右雷 佐生（dexrazoxane)、地拉卓（dilazep)、二十二燒醇（docosanol)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、溴麥角環(huán)肽（bromocriptine)、卡莫司?。╟armustine)、環(huán)磷酰 胺（cyclophosphamide)、阿糖胞苷（cytarabine)、雙氯芬酸（diclofenac)、依地福 新（edelfosine)、依決洛單抗（edrecolomab)、依洛尼塞（eflornithine)、乙喃替氟 (emitefur)、依西美坦（exemestane)、依昔舒林（exisulind)、法曲挫（fadrozole)、非格 司亭（filgrastim)、非那雄胺（finasteride)、磷酸氣達(dá)拉濱（fludarabinephosphate)、 福美司坦（formestane)、福莫司汀（fotemustine)、硝酸嫁（galliumnitrate)、吉西 他濱（gemcitabine)、glycopine、庚鉬（heptaplatin)、羥基脲（hydroxyurea)、伊班 麟酸（ibandronicacid)、咪喹莫特（imiquimod)、鵬辛狐（iobenguane)、伊立替康 (irinotecan)、伊索拉定（irsogladine)、蘭瑞肽（lanreotide)、來(lái)氣米特（leflunomide)、 來(lái)格司亭（1611〇8以8七;!_111)、香燕多糖硫酸酯（lentinansulfate)、來(lái)曲挫（letrozole)、 利阿挫（liarozole)、樂(lè)巴鉬（lobaplatin)、氯尼達(dá)明（lonidamine)、馬索羅酷 (masoprocol)、美拉胂醇（melarsoprol)、美法侖（melphalan)、疏卩票呤、甲氨蝶呤、甲氧 氯普胺（metoclopramide)、米非司酮（mifepristone)、米替福新（miltefosine)、米立 司亭（mirimostim)、米托胍腙（mitoguazone)、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素（mitomycin)、米 托蒽醌、莫拉司亭（molgramostim)、那法瑞林（nafarelin)、那托司亭（nartograstim)、 奈達(dá)鉬（nedaplatin)、尼魯米特（nilutamide)、諾斯卡品（noscapine)、奧普瑞白 介素（oprelvekin)、奧沙特?。╫saterone)、奧沙利鉬（oxaliplatin)、帕米膦酸、 培門(mén)冬酶（pegaspargase)、木聚硫鈉（pentosanpolysulfatesodium)、噴司他丁 (pentostatin)、畢西巴尼（picibanil)、吡柔比星（pirarubicin)、P卜菲爾鈉（porfimer sodium)、潑尼松（prednisone)、雷洛昔芬（raloxifene)、雷替曲塞（raltitrexed)、 拉布立酶（rasburicase)、利妥昔單抗（rituximab)、羅莫肽（romurtide)、沙格司亭 (sargramostim)、香豆酮、索布佐生（sobuzoxane)、索納明（sonermin)、甾類(lèi)、蘇拉明 (suramin)、他索納明（tasonermin)、他佐羅汀（tazarotene)、替加氟（tegafur)、替莫 泊芬（temoporfin)、替莫挫胺（temozolomide)、替尼泊苷（t