一種新的三萜化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及從茵陳的干燥地上部分中分離得到的一種具 有治療誕腺腺樣囊性癌作用的=祗化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】 陽00引茵陳為菊科植物濱葛（ArtemisiascopariaWaldst.etKit.)或茵陳葛 (A.CapillarisThunb.)的干燥地上部分。我國大部分地區(qū)均有分布，主產(chǎn)于安徽、浙江、江 蘇、陜西、山西等省。春季采收的習(xí)稱"綿茵陳"，秋季采收的習(xí)稱"花茵陳"。茵陳苦、辛、微 寒，歸脾、胃、肝膽經(jīng)，具清熱利濕、利膽退黃之功效。
[0003] 茵陳含有多種化學(xué)成分，包括香豆素類、黃酬類、色原酬類、有機(jī)酸類、締烘類、= 祗類、醬體類和醒酬類等。對茵陳中香豆素的研究可W追溯到20世紀(jì)60年代甚至更早。茵 陳中的香豆素類成分主要為簡單香豆素和巧喃香豆素。茵陳中的黃酬類化合物主要為黃酬 醇的糖巧和巧元。茵陳中含有多種有機(jī)酪酸類化合物，其中綠原酸（chlorogenicacid)、咖 啡酸（caffeicacid)等具有明顯的利膽和抗菌消炎等方面作用。
[0004] 現(xiàn)代藥理研究表明，茵陳有松馳膽道擴(kuò)約肌、促進(jìn)膽汁分泌、增加膽汁中膽酸和膽 紅素排出量等功效。茵陳及其方劑在臨床上常被應(yīng)用于治療脂肪肝、酒精肝、病毒性肝炎等 肝部疾病。研究表明，茵陳具有保護(hù)肝細(xì)胞膜完整性及良好的通透性、防止肝細(xì)胞壞死，促 進(jìn)肝細(xì)胞再生及改善肝臟微循環(huán)，抑制葡萄糖醒酸酶活性，增強(qiáng)肝臟解毒等功能。茵陳葛中 的香豆素類化合物具有擴(kuò)張血管，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮和前列環(huán)素，降血脂，抗 凝血等作用。茵陳葛能降低誘變劑AFBl誘發(fā)微核、染色體崎變、姊妹染色單體交換和基因 突變；對原癌基因C-myc、C-化S、V-SiS的表達(dá)有一定的抑制作用，對亞硝酸鋼和N甲基節(jié) 胺誘發(fā)的癌作用有阻斷作用。茵陳中的咖啡酸等能增加白細(xì)胞數(shù)目，其中的植物蛋白具有 誘生干擾素的作用。茵陳中的主要成分6, 7-二甲氧基香豆素對正常小鼠體溫有明顯降溫 作用，對鮮啤酒酵母、2, 4-二硝基苯酪致熱大鼠也有明顯退熱作用，并具有明顯鎮(zhèn)痛作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽〇化]本發(fā)明的目的是提供一種從茵陳的干燥地上部分中分離得到的一種具有治療誕 腺腺樣囊性癌作用的=祗化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實現(xiàn)的：
[0007] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0008]
[0009] 所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：(a)將茵陳的干燥地上部分 粉碎，用75~85 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋 和水飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；化）步 驟（a)中乙酸乙醋萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再用75%乙醇 洗脫8個柱體積，收集75 %乙醇洗脫液，減壓濃縮得75 %乙醇洗脫物浸膏；（C)步驟化）中 75 %乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為90:1、65:1、30:1、15:1和1:1的二氯 甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個組分；（d)步驟（C)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用 體積比為25:1、15:1和5:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟（d)中組分 2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70%的甲醇水溶液等度洗脫， 收集8~10個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)。
[0010] 進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0011] 進(jìn)一步地，所述用乙醇熱回流提取采用的乙醇濃度為80%。
[0012] 一種藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I)和藥學(xué)上可接受的 載體。
[0013] 所述的化合物（I)在制備治療誕腺腺樣囊性癌藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備治療誕腺腺樣囊性癌藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時，可W直接使用，或者W藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、 對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 W及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物W單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說明】 陽〇1引圖1為化合物（I)結(jié)構(gòu)式；
[0019] 圖2為化合物（I)理論ECD值與實驗ECD值比較。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0021] 實施例1 :化合物（I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0022] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。 W23] 制備方法：（a)將茵陳的干燥地上部分（8kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提取 (2化X3次），合并提取液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋0LX3 次）和水飽和的正下醇（化X3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物（351g) 和正下醇萃取物；(b)步驟（a)中乙酸乙醋萃取物用AB-8型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇 洗脫6個柱體積，再用75 %乙醇洗脫8個柱體積，收集75 %乙醇洗脫液，減壓濃縮得75 %乙 醇洗脫物浸膏（133g) ;(c)步驟化）中75%乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比 為90:1 (8個柱體積）、65:1 (8個柱體積）、30:U6個柱體積）、15:1 (8個柱體積）和1:1巧 個柱體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個組分；（d)步驟（C)中組分4 (31g)用正相 硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1 (8個柱體積）、15:1 (10個柱體積）和5:U6個柱體 積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟（d)中組分2 (17g)用十八烷基娃 燒鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8-10個柱體 積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)(31mg)。
[0024] 結(jié)構(gòu)確證出R-ESIMS顯示[M+Na]+為m/z 511. 3418,結(jié)合核磁特征可得分子式為 〔3〇恥〇5,不飽和度為7。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)Sh(卵m，DMS0-de，500MHz) :H-1(1.74, ddd，J =14. 0，14. 0,3. 8)，45, m)，H-2(l. 54, m)，H-2(l. 49, m)，H-3(3. 17, dd，J = 11. 4， 4. 3)，H-5 (I. 35, dd，J = 13. 5,4. I)，H-6 (I. 88, m)，H-6 (I. 68, br，t，J = 14. 7)，H-7 (2. 94， d，J = 6. 5)，H-ll(1.82, m)，H-ll(1.94, m)，H-12(1.46, m)，H-12(1.89, m)，H-15(1.44， m)，H-15 (I. 16, ddd，J = 12. 5,12. 5, 5. 3)，H-16 (I. 28, m)，H-16 (2. 06, m)，H-17 (I. 58, m)， H-18(0. 91，s)，H-19(0. 95, s)，H-20(1.34, m)，H-21(0. 83, d，J = 6. 6)，H-22(0. 97, m)， H-22(l. 32, m)，H-23(l. 77, m)，H-23(l. 94, m)，H-24(4. 96, tt，J = 7. 1，1. 4)，H-26(l. 49， s)，H-27(1.59, s)，H-28(0. 93, s)，H-29(0. 81，s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)5。(卵m，DMSO-de， 125Hz) :30.1 (細(xì)2, 1-C)，26. 0 (細(xì)2, 2-C)，77. 5 (CH，3-C)，37. 9 (C，4-C)，41. 3 (CH，5-C)， 20. 2 (細(xì)2, 6-C)，53. 4