醋酸烏利司他晶g型物質(zhì)及制備方法和其組合物與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及發(fā)現(xiàn)了醋酸烏利司他在固體狀態(tài)下存在的一種晶G型固體物質(zhì)狀態(tài) 形式；設(shè)及發(fā)明了晶G型的制備方法；設(shè)及發(fā)明了含有醋酸烏利司他晶G型或含任意非零 比例晶G型的混合晶型的藥物組合物；本發(fā)明還設(shè)及醋酸烏利司他晶型物質(zhì)作為藥物有效 成分，在制備各種無保護性行為或避孕失敗后12化內(nèi)的妊娠預(yù)防藥物W及治療子宮纖維 瘤、子宮內(nèi)膜異位、柯式綜合癥、青光眼藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸烏利司他（化學(xué)名：17a-乙酷氧基-Iie-(4-N，N-二甲氨基苯基）-19-去 甲孕醬-4, 9-二締-3, 20-二酬，英文名：叫ipristalacetate)分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 醋酸烏利司他分子結(jié)構(gòu)式
[0005] 美國的ResearchTriangleInsti1:ute于1989年12月獲得醋酸烏利司他的世 界專利W08912448W，1990年9月和1991年12月分別獲得醋酸烏利司他的美國專利權(quán) US495449〇w、US5073548?，其中設(shè)及醋酸烏利司他粗品均采用甲醇/水重結(jié)晶獲得。申請 人通過實驗證明得到的固體均為CN102344478A[ii]、CN102887931A["]所述的晶A型。
[0006] 美國專利US5929262W中公開了一種純化醋酸烏利司他的方法，用乙酸乙 醋溶解，濃縮得到泡沫再用乙酸結(jié)晶處理得到烙點為183-185 °C的黃色產(chǎn)物；專利 CN102344478AW、CN102887931AW報道中將該專利方法得到的化合物晶型命名為晶A型。
[0007] 在世界專利W02004078709?公開了用乙醇溶解，娃藻±過濾處理，丙酬/正己 燒結(jié)晶，再經(jīng)色譜純化后，最后經(jīng)90%乙醇結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物，其純度99%，烙點 183-185°C;為晶A型。
[0008] 法國的UboratoireHRAI^arma公司在2010年6月獲得美國專利權(quán) US20100144692[6]，并于2009年12月申請了世界專利，于2010年6月17日獲得公開 W02010066749m，此專利對醋酸烏利司他片劑成分及制備方法等申請了相應(yīng)保護。
[0009] 在中國專利CNl753905A[P](公開號）中記載了克利斯托制藥股份有限公司 發(fā)明的"獲得17a-乙酷氧基-Iie-(4-N，N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕醬-4, 9-二 締-3, 20-二酬的方法"W，其中設(shè)及了醋酸烏利司他原料在異丙醇中溶解得到晶B型（即 異丙醇半溶劑化物）、分離異丙醇半溶劑化物晶體、采用乙醇水（80/20)混合液或者乙酸中 重結(jié)晶的方法將該溶劑化物轉(zhuǎn)化為不含溶劑的醋酸烏利司他晶體等步驟，CN102344478AW已公開該晶型為晶A型。
[0010] 中國專利CN101466723A[P](公開號）中記載了吉瑞工廠發(fā)明的"用于合成 17曰-乙酷氧基-11 0 - (4-N，N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕醬-4, 9-二締-3, 20-二酬的工 業(yè)生產(chǎn)方法和用于所述方法的新的中間體，其中設(shè)及將粗品用乙醇水溶解，采用氮氣鼓 泡的方式得到飽和溶液，沉淀過濾用水洗涂得到精品，烙點值為184-186°C，為晶A型。 W11] 中國專利CN102241722A[P](公開號）中記載了杭州容立醫(yī)藥科技有限公司發(fā)明 的"一種合成孕酬受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)利司特的純化方法WW，其中設(shè)及了本發(fā)明在最后精制步驟 將粗品溶解在無水乙醇中，控制溫度，晶體過濾，40°C減壓烘干最終得到醋酸優(yōu)利司特（白 色固體粉末）。申請人通過實驗證明得到的固體晶型為晶A型。
[0012] 在中國專利CN102344478(公開號）中記載了上海希邁醫(yī)藥科技有限公司/江蘇 希迪制藥有限公司發(fā)明的"一種17a-乙酷氧基-11 0 -(4-N，N-二甲氨基苯基）-19-去甲 孕醬-4, 9-二締-3, 20-二酬的結(jié)晶物及其制備方法"W，其中設(shè)及對醋酸烏利司他醋酸 烏利司他晶C型的制備方法。具體制備方法是采用有機溶劑（甲醇、乙醇、正下醇、異丙醇 或乙酸乙醋、丙酬）溶解原料，加入反溶劑（水、正己燒、正庚燒、異丙酸或甲基叔下基酸）， 降溫至析晶2-7小時，得到白色晶體。
[0013] 中國專利CN103193850A(公開號）中記載了北京紫竹藥業(yè)有限公司發(fā)明的"醬體 化合物的新晶型及其制備方法其中設(shè)及醋酸烏利司他乙醇合物的制備方法，然后通過 該溶劑合物制備高純度的醋酸烏利司他，其中設(shè)及了醋酸烏利司他原料在乙醇中溶解得到 乙醇溶劑化物、分離乙醇半溶劑化物晶體、將該溶劑化物用乙酸乙醋或正己燒溶解析晶后 得到不含溶劑的醋酸烏利司他晶體（實驗證明為晶A型）等步驟。本專利將該乙醇溶劑合 物命名為晶E型。
[0014] 中國專利CN102887931A[P](公開號）中記載了山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司 發(fā)明的"一種醋酸烏利司他的結(jié)晶體及其制備方法"W，其中設(shè)及了醋酸烏利司他晶D型制 備方法及表征，將醋酸烏利司他粗品加入到有機溶劑（乙酸乙醋、丙酬、乙醇及其一定比例 的混合溶媒）中加熱回流，熱濾，降溫，析晶，過濾，溶媒熱洗（異丙酸、水、石油酸及其一定 比例的混合溶媒）真空干燥等步驟。
[0015] 在中國專利CN102675395A[P](公開號）記載了常州市第四制藥廠有限公司/上 海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司發(fā)明的"醋酸烏利司他的多晶型及其制備方法"M，其中設(shè)及醋 酸烏利司他的乙醇、丙酬、異丙醇、乙酸乙醋溶劑化物W及不含溶劑的晶AUA2型的制備方 法。溶劑化物通過粗品加入相應(yīng)有機溶劑加熱回流溶解，減壓濃縮冷卻過濾烘干即得。不 含溶劑的AUA2型則通過甲醇加熱溶解、冷卻濃縮得到。本專利將該丙酬溶劑合物命名為 晶F型。
[0016] 在中國專利CN103755765A[P](公開號）記載了常州市第四制藥廠有限公司/上 海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司發(fā)明的"醋酸烏利司他的多晶型及其制備方法其中補充說明 了CN102675395A中醋酸烏利司他晶AU晶A2型制成制劑的處方配比。
[0017] 中國專利CN102875629A[P](公開號）中記載了蘇州康潤醫(yī)藥有限公司/江蘇聯(lián) 環(huán)藥業(yè)股份有限公司發(fā)明的"醋酸烏利司他的合成方法WW，其中設(shè)及了反應(yīng)的最后一步加 入丙酬/正己燒攬拌析晶，過濾得白色固體化合物醋酸烏利司他。申請人通過重復(fù)該實驗 證明得到的固體晶型為晶A型。
[0018] 中國專利CN102372760A[P](公開號）中記載了杭州容立醫(yī)藥科技有限公司發(fā)明 的"一種合成孕酬受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)利司特的合成方法"M，其中將通過合成路線得到的粗品溶 解無水乙醇中，加入等體積的去離子水，析晶過濾減壓干燥。申請人通過重復(fù)該實驗證明得 到的固體晶型為晶A型。
[0019] 中國專利CN103087140A[P](公開號）中記載了四川尚銳生物醫(yī)藥有限公司發(fā)明 的"一種醋酸優(yōu)司斯特多晶型的制備方法"M，其中設(shè)及了將粗品加入到醇類溶劑（甲醇、 乙醇、異丙醇中的一種或多種）中，加熱溶解過濾，向濾液加入水，加入醋酸優(yōu)力司特晶種 (烙點184-186°C)，析晶，過濾，干燥。申請人通過重復(fù)該實驗證明得到的固體晶型為晶A 型。 W20] 從文獻檢索到一篇發(fā)表Steroids雜志2000年第65卷第395頁關(guān)于"《A pr曰Cticsl1曰rge-sc曰Iesynthesisof
[0021] 17 日-acetoxy-lI0 -(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-no巧re即a-4,
[0022] 9-diene-3, 20-dione》"文章，記載了醋酸烏利司他的純化方法是將20%乙醇 滴入粗品中，直至大塊固體變成單一均勻的混懸液，真空抽濾得到純品，烙點為183-185°C。 申請人通過重復(fù)該實驗證明得到的固體晶型為晶A型。
[0023] 文獻《醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解機理及動力學(xué)