一種新的三萜化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及從川芎的干燥根莖中分離得到的一種三萜類 化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 川考，又名香果、考藭、胡藭、馬銜、考藭，拉丁文名LigusticumchuanxiongHort.， 傘形科、藁本屬多年生草本，高40-60厘米。中藥川；為傘形科藁本屬植物Ligusticum chuanxiongHort.的干燥根莖，主要產于四川、云南、貴州、廣西、湖北等地，其別名為香果、 京芎、馬銜、芎藭、雀腦芎、貫芎等。川芎的藥用功效始載于《神農本草經》，其性溫，味辛，微 苦，具有活血行氣、祛風止痛功效。主治血瘀氣滯所致月經不調，痛經經閉，肝郁氣滯而致血 行不暢的胸脅疼痛、頭痛、風寒濕痹、跌打腫痛等。
[0003] 現(xiàn)代藥理學證實川芎可促進微循環(huán)從而抑制血栓形成；同時還可治療心絞痛、心 律不齊、高血壓及心肌梗塞。川芎的化學成分復雜，含有生物堿、酚類、內酯類、三萜以及中 性油類等多種成分。其中很多化學成分具有良好的生物活性。如藁本內酯為川芎內酯類成 分中的主要活性物質，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其具有鎮(zhèn)靜、抗痙攣、止喘、抗病毒及抗菌活性。內酯類 的另一主要成分丁基苯酞目前也已臨床應用于腦缺血。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種從川芎的干燥根莖中分離得到的一種三萜類化合物，含 其的藥物組合物及其制備方法和應用。
[0005] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現(xiàn)的：
[0006] 具有下述結構式的化合物（I):
[0007]
[0008] 所述的化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將川芎的干燥根莖粉 碎，用70~80 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和 水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟 (a) 中乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，先用10 %乙醇洗脫6個柱體積，再用70 %乙醇洗脫 8個柱體積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟（b)中70 %乙醇 洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到4個組分；（d)步驟（c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1、 5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟（d)中組分2用十八烷基硅 烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~12個柱 體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)。
[0009] 進一步地，步驟（a)中，用75%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0010] 進一步地，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0011] 藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I)和藥學上可接受的載體。
[0012] 所述的化合物（I)在制備治療腎癌的藥物中的應用。
[0013] 所述的藥物組合物在制備治療腎癌的藥物中的應用。
[0014] 本發(fā)明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。
[0015] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學上可接受的、 對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0016] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質體或乳劑等。
[0017] 說明書附圖
[0018] 圖1為化合物（I)結構式；
[0019] 圖2為化合物（I)計算E⑶和實驗E⑶圖。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合實施例進一步說明本發(fā)明的實質性內容，但并不以此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對 本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的實質和范圍。
[0021] 主要材料、試劑來源及儀器類型：
[0022] 乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化學試劑有限 公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學試劑有限公司。
[0023] 實施例1 :化合物（I)分離制備及結構確證
[0024] (a)川芎的干燥根莖（10kg)粉碎，用75%乙醇熱回流提?。?0LX3次），合并提 取液，濃縮至無醇味（6L)，依次用石油醚（6LX3次）、乙酸乙酯（6LX3次）和水飽和的正 丁醇（6LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物（375g)和正丁醇萃取物； (b) 步驟（a)中乙酸乙酯萃取物用D101大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再 用70%乙醇洗脫8個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物（125g); (c) 步驟（b)中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為40:1 (8個柱體積）、 20:1 (8個柱體積）、10:1 (8個柱體積）和5:1 (10個柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫 得到4個組分；（d)步驟（c)中組分4(25g)用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1(8 個柱體積）、5:1 (8個柱體積）和2:1 (6個柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組 分；（e)步驟（d)中組分2 (12g)用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為 70%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合 物（I) (35mg)。
[0025] 結構確證：HR-ES頂S顯示[M+Na]+為m/z509. 3212,結合核磁特征可得分子式 為C3QH4605,不飽和度為 8。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)SH(ppm，DMS0-d6,500.13MHZ) :H-1(2.04， ddd，J= 13. 7,13. 7, 5. 0)，H-l(1. 69,ddd，J= 13. 7, 5. 0, 5. 0)，H-2 (2. 24,ddd，J= 14. 9， 4. 5,4. 5)，H-2 (2. 50,ddd，J= 14. 9,13. 9, 5. 5)，H-5 (1. 79,m)，H-6 (1. 82,m)，H-6 (1. 78， m)，H-7 (2.97,d，J= 6.4)，H-ll(1.85,m)，H-ll(1.97,m)，H-12 (1.48,m)，H-12 (1.92， m)，H-15 (1. 43,m)，H-15 (1. 15,ddd，J= 12. 5,12. 5, 5. 3)，H-16 (1. 27,m)，H-16 (2. 05， m)，H-17(l. 56,m)，H-18(0. 92,s)，H-19(l. 09,s)，H-20(l. 31，m)，H-21 (0? 79,d，J= 6. 6)，H-22(0?95,m)，H-22 (1.30,m)，H-23(1. 74,m)，H-23(1.92,m)，H-24 (4.96,tt， J= 7. 1，1. 4)，H-26(l. 49,s)，H-27(l. 58,s)，H-28(l. 00,s)，H-29(0. 96,s)，；核磁 共振碳譜數(shù)據(jù)Sc(ppm，DMS0-d6,176. (MHz) :30. 1 (CH2,1-C)，32. 7 (CH2, 2-C)，213. 6 (C， 3-C)，45. 8 (C，4-C)，42. 1 (CH，5-C)，20. 8 (CH2, 6-C)，52. 6 (CH，7-C)，63. 6 (C，8-C)，84. 5 (C， 9-C)，36. 1 (C，10-C)，21. 8 (CH2, 11-C)，33. 0 (CH2,12-C)，45. 8 (C，13-C)，58. 3 (C，14-C)， 19. 2 (CH2, 15-C)，26. 5 (CH2, 16-C)，51. 2 (CH，17-C)，12. 9 (CH3, 18-C)，15. 3 (CH3, 19-C)， 33. 4 (CH，20-C)，17. 1 (CH3, 21-C)，34. 6 (CH2, 22-C)，23. 7 (CH2, 23-C)，123. 7 (CH，24-C)， 130. 2 (C，25-C)，16. 6 (CH3, 26-C)，24. 7 (CH3, 27-C)，24. 7 (CH3, 28-C)，21. 4 (CH3, 29-C)， 175.8(C，30-C);碳原子標記參見圖1。4NMR譜顯示含有六個甲基信號SH0.92(Me-18)， 0? 96 (Me-29)，1. 00 (Me-28)，1. 09 (Me-19)，1. 49 (Me-26)和 1. 58 (Me-27)以及一個雙峰信 號SHO. 89(Me-21，J= 6. 6Hz)，說