一種依西美坦中間體肟化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依西美坦中間體巧化合物17-巧基-6-亞甲基雄醬-1，4-二 帰-3-麗及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 依西美坦（exemestane)，化學名為6-亞甲基-雄醬-1, 4-二帰-3, 17-二麗，是第 二代芳香酶抑制劑，臨床應(yīng)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助療法，療效確 切，耐受性好，副作用相對較少。其合成方法主要有兩種：
[000引 UW雄醬-4-帰-3, 17-二麗（4)為原料，先與二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醒發(fā)生 Mannich反應(yīng)制得6-亞甲基化合物巧），再經(jīng)孤Q或四氯苯釀等氧化劑氧化脫氨制得依西 美坦（3)。其合成路線如下：
[0005] 該方法第一步收率較低，第二步氧化劑用量較大、體系較復雜，總產(chǎn)率較低，不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 2、W脫氨睪丸素化）為原料，先與二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醒發(fā)生Mannich反應(yīng)制 得6-亞甲基脫氨睪丸素（7)，再經(jīng)化nes試劑氧化制得依西美坦（3)。其合成路線如下：
[0008] 該方法原料脫氨睪丸素化）比較昂貴，且化nes試劑價格貴、污染大，總產(chǎn)率較低， 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種具有新結(jié) 構(gòu)式的依西美坦中間體17-巧基-6-亞甲基雄醬-1，4-二帰-3-麗，利用其水解即可制備 依西美坦，方法簡潔，極具工業(yè)化價值。
[0010] 本發(fā)明提供的具有新結(jié)構(gòu)式的化合物為17-巧基-6-亞甲基雄醬-1,4-二 帰-3-麗（簡稱6-亞甲基雄二帰麗巧），其結(jié)構(gòu)式如下：
[0011]
[0012] 上述6-亞甲基雄二帰麗巧的制備方法，其步驟如下：
[0013] 首先，將鹽酸二甲胺和多聚甲醒在異戊醇中回流帶水，再加入雄二帰麗巧（2)進 行Mannich反應(yīng)制得到6-亞甲基雄二帰麗巧（1)，合成路線如下：
[0014]
[0015] 上述Mannich反應(yīng)中，鹽酸二甲胺的摩爾量優(yōu)選為雄二帰麗巧摩爾量的2~5倍； 多聚甲醒換算為甲醒的摩爾量是雄二帰麗巧摩爾量的5~10倍，多聚甲醒出0 (細2〇)。扎其 中n為聚合度，n= 10~100] ;Mannich反應(yīng)溫度優(yōu)選130~150°C。原料雄二帰麗巧可按 文獻方法方便的制備值E1159941)。產(chǎn)物6-亞甲基雄二帰麗巧的巧基處為順反異構(gòu)體。
[0016] 本發(fā)明還提供了應(yīng)用6-亞甲基雄二帰麗巧制備依西美坦的方法，其步驟如下：
[0017] 將6-亞甲基雄二帰麗巧（1)、酸催化劑、水和均相溶劑混合，進行水解反應(yīng)，得到 依西美坦（3)，反應(yīng)路線如下：
[0018]
[0019] 上述水解反應(yīng)所用的酸催化劑優(yōu)選為硫酸、對甲苯礙酸、H氣己酸、氨基礙酸等， 并無特別限制，其用量優(yōu)選為6-亞甲基雄二帰麗巧質(zhì)量的5~10% ;所述的均相溶劑優(yōu)選 為四氨巧喃或丙麗，其加入量優(yōu)選為6-亞甲基雄二帰麗巧質(zhì)量的5~10倍；水的用量優(yōu)選 為6-亞甲基雄二帰麗巧質(zhì)量的1~3倍；水解反應(yīng)溫度為10~35°C。
[0020] 如上所述，本發(fā)明提供了新化合物17-巧基-6-亞甲基雄醬-1，4-二帰-3-麗及 其制備方法，并W其為原料經(jīng)一步水解即可制備得到依西美坦，工藝路線簡捷，原料易得， 成本低，極具工業(yè)價值。
[0021] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步說明。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明實施例1制得的6-亞甲基雄二帰麗巧的Ihnmr譜圖（產(chǎn)物巧基處 為順反異構(gòu)體，比例約為1:0.6)。
[0023] 圖2為本發(fā)明實施例1制得的6-亞甲基雄二帰麗巧的"CNMR譜圖。
【具體實施方式】
[0024] 實施例中使用的分析儀器與設(shè)備；氣質(zhì)聯(lián)用，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公 司）；核磁共振儀，AVANCEDMXIII400MOlS內(nèi)標，化址er公司）；高效液相色譜儀： AgilentTechnologies1200Series。
[002引實施例I;雄二帰麗巧似的制備
[0026]氮氣保護下，在500毫升的四口瓶中依次加入28. 4克1，4-雄帰二麗（0. 1摩爾）、 9. 75克鹽酸居胺化15摩爾）、13. 2克己酸鋼化16摩爾）和200毫升50% (體積比）己 醇水溶液。加熱回流帶水，高效液相色譜跟蹤檢測反應(yīng)，約6小時反應(yīng)結(jié)束。降溫，減壓蒸 干溶劑，殘留物加入200毫升二氯甲焼和100毫升水，攬拌半小時，分層，下層二氯甲焼層 蒸干溶劑后，用120毫升丙麗結(jié)晶，過濾、烘干后得到白色粉末狀固體25. 5g，液相色譜含量 99. 0%，收率為 84.4%。
[0027] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)驗證：
[0028] 1hNMR( 5，ppm，400MHz,CDCls) :8. 602(s,IH'NOH) ;7. 056化J= 10.OHz, 1H,CH =CH) ；6. 247(d,J= 10.OHz,IH,CH=CH) ；6. 092 (s,IH,CH=C) ；2. 372-2. 551(m,4H)； 2. 008-2. 039(m,IH) ;I. 935-1. 995(m,IH) ;I. 815-1. 880(m,2H) ;I. 704-1. 769(m,2H); I. 413-1. 475(m,2H) ;I. 256 (s, 3H, (?) ;I. 073-1. 204(m,3H) ;0. 990 (s, 3H,邸3)。
[0029]'"CNMR( 5,ppm,lOOMHz,CDCI3):186. 26, 170. 26, 168. 48, 155. 42, 127.66, 124. 07 ，52. 79, 52. 36, 43. 97, 43. 48, ：M. 93, 33. 63, 32. 95, 32. 64, 24. 93, 23. 30, 22. 37, 18. 72, 17. 16。
[0030] 實施例2 ;6-亞甲基雄二帰麗巧（I)的制備
[0031] 在氮氣保護下，依次將3. 0克多聚甲醒化10mol)、4.I克二甲胺鹽酸鹽化05mol) 和150毫升異戊醇加入到250毫升的四口反應(yīng)瓶中，加熱回流帶水2小時。然后加入2. 99 克雄二帰麗巧化Olmol)，于14(TC保溫攬拌反應(yīng)，高效液相色譜跟蹤檢測反應(yīng)約15小時反 應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入100毫升水水洗，分層，上層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥后減壓回收溶劑， 硅膠柱層析（洗脫劑；己酸己醋：石油離=6:4)得白色固體1.0克，液相含量97. 1%，收 率 31. 2%，烙點 247 ~248°C。
[0032] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)驗證（產(chǎn)物為巧的順反異構(gòu)體，比例約1:0.6,解析主要產(chǎn)物）：
[0033]1hNMR(S，卵m, 400MHz,CDCI3) :9. 365(s, 1H, =NO田；7. 104(d,J= 10. 4Hz, 1H,CH =CH) ;6. 246(d，J= 10. 4Hz，lH，CH=CH) ;6. 181(s，lH，CH=C) ;5. 045,4. 982(s，2H，C =CH2) ；2. 585-2. 498 (m, 2H) ； 2. 049-1. 9 54 (m, 2H) ； 1.