專利名稱：地爾硫合成的廢產(chǎn)物的再利用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及地爾硫合成中的一種廢產(chǎn)物的再利用方法，更具體地說本發(fā)明涉及一種從(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸或其衍生物出發(fā)制備可用于合成地爾硫的中間體蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的方法。
地爾硫[(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4-(5H)-酮(默克索引(The Merck Index)第七版，NO.3247，第541頁)]是英國專利UKP1236467(Tanabe Seiyaku有限公司)中描述的一種已知的具有鈣拮抗劑活性的藥物。
文獻(xiàn)中描述了很多制備地爾硫的方法，例如在上面提到的英國專利UKP1236467、歐洲專利申請(qǐng)0059335和日本專利no.71/8982以及Tanabe Seiyakal有限公司申請(qǐng)的有關(guān)文獻(xiàn)中描述的那些方法。
這些方法當(dāng)中的大部分基本上提供了以下合成方案合成方案1
其中R是氫原子或者低級(jí)烷基，并且星號(hào)表示手性碳原子。
這些方法使用外消旋的式III-蘇式所示的化合物作為中間體。然而地爾硫是具有S構(gòu)型的手性中心，因此有必要在上面報(bào)道的方案之后，繼續(xù)操作以將(2S，3S)對(duì)映體同(2R，3R)對(duì)映體分開。
可以在酯形式(R為烷基)以及酸形式(R為H)的中間體III階段進(jìn)行所述兩種對(duì)映體的分離。
例如，可以通過使用具有光學(xué)活性的酸作為溶解劑(美國專利USP.5,144,025-Zambon集團(tuán)，S.P.A)或通過自發(fā)拆分(美國專利USP.5,097,059-Zambon集團(tuán)，S.P.A)來實(shí)現(xiàn)在酯III階段的(2S，3S)和(2R，3R)對(duì)映體的分離。
對(duì)于在酸III階段的分離，文獻(xiàn)中描述的方法是用具有光學(xué)活性的堿與例如α-苯基乙胺(歐洲專利申請(qǐng)0098 892-Tanabe Seiyaku有限公司)或者L-賴氨酸(英國專利申請(qǐng)2130578-Istituto Luso Farmacod′Italia S.P.A)進(jìn)行拆分，或者在脂(肪)酶存在下?；瘉聿鸱?歐洲專利申請(qǐng)0617130-Orion-Yhtyma Oy Fermion)。
很明顯拆分方法有缺點(diǎn)，即僅能得到最高理論產(chǎn)率為外消旋體的50％的所需(2S，3S)異構(gòu)體，并且同時(shí)還得到相應(yīng)的(2R，3R)異構(gòu)體。
因此不適合于地爾硫合成的(2R，3R)構(gòu)異構(gòu)體是工業(yè)合成中的廢產(chǎn)品。
所以，開發(fā)出一種回收該化合物以用于地爾硫合成的該化合物的回收方法將是實(shí)用的。
據(jù)我們所知，文獻(xiàn)中已經(jīng)描述的再利用(2R，3R)構(gòu)型的中間體的唯一方法是美國專利5,102,999(Zambon集團(tuán)S.P.A)中所要求保護(hù)的方法，該方法能夠提供中間體IV-順式(2R，3R)的外消旋化。
現(xiàn)在我們已經(jīng)找到了一種將中間體III-(2R，3R)轉(zhuǎn)化成為對(duì)映體III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物的方法，該方法使得可以再利用具有式III所示的中間體的(2R，3R)構(gòu)型對(duì)映體以用于地爾硫合成。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)是將式III-(2R，3R)所示的蘇式-(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸衍生物轉(zhuǎn)化成為對(duì)映體III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物的方法，
其中R′是直鏈的或支鏈的C1～C3烷基或者氫原子。其特征在于以下步驟(a)使化合物III-(2R，3R)環(huán)化，從而得到式IV-(2R，3R)所示的相應(yīng)的化合物。
(b)使式IV-(2R，3R)所示的化合物轉(zhuǎn)化為式V所示的化合物，
其中R2是氫原子或C2～C4?；?c)式V所示的化合物得到式IV-順式所示的化合物。
(d)通過在醇溶劑或含水溶劑中用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿處理以進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。
為了分離出可用于合成地爾硫的(2S，3S)對(duì)映體，可以根據(jù)已經(jīng)的方法分離依據(jù)本發(fā)明方法所獲得的兩種對(duì)映體III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物。
在本文上下文中，如果沒有另外的詳細(xì)說明，術(shù)語對(duì)映體混合物基本上是指外消旋混合物(2R，3R∶2S，3S比率約為1∶1)或者其中對(duì)映體(2S，3S)占優(yōu)勢(shì)的混合物。
類似地，如果沒有指明式III或式IV所示的化合物的絕對(duì)構(gòu)型，它是指所述化合物基本上是外消旋混合物(2R，3R∶2S，3S比率約為1∶1)或者進(jìn)其中對(duì)映體(2S，3S)占優(yōu)勢(shì)的混合物。
術(shù)語直鏈的或者支鏈的C1～C3烷基是指甲基，乙基，丙基，異丙基，并且術(shù)語C2～C4?；侵敢阴；?，丙酰基，丁酰基，乙丁?；?。
在本發(fā)明目標(biāo)方法中用作起始產(chǎn)品的式III-(2R，3R)的中間體是已知化合物，并且作為廢產(chǎn)物它們可以地爾硫合成中的光學(xué)分離過程中得到。
通常，式III所示的化合物以酸的形式(R1為H)或者以甲基酯(R1為CH3)或乙酯(R1為CH2-CH3)的形式存在。
本發(fā)明目標(biāo)方法中的式III所示的化合物優(yōu)選是甲基酯。
可以依照環(huán)化相應(yīng)的(2S，3S)對(duì)映體的已知方法來實(shí)現(xiàn)化合物III-(2R，3R)的環(huán)化，從而得到式IV-(2R，3R)所示的化合物。例如，可通過用膦酸(美國專利5,223,612-Zambon集團(tuán)S.P.A)或者磺酸處理(歐洲專利申請(qǐng)0447135-Tanabe Seiyaku有限公司)來實(shí)現(xiàn)式III-(2R，3R)的酯的環(huán)化。同樣地，可以通過用磺酸(歐洲專利申請(qǐng)0395323-Tanabe Seiyaku有限公司)或者堿處理(歐洲專利申請(qǐng)0450705-Stamicarbon B.V)來實(shí)現(xiàn)式III-(2R，3R)的酸的環(huán)化。
在本發(fā)明目標(biāo)方法中，優(yōu)選從式III-(2R，3R)所示的甲基酯開始，通過與順式-丙烯基膦酸作用來進(jìn)行所述環(huán)化反應(yīng)。
也可以依照已知的方法來完成向衍生物V的后續(xù)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。例如可以采用《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.1996，8586-8590)中描述的方法或者已經(jīng)提到的美國專利5,102,999中描述的方法來進(jìn)行。
在本發(fā)明目標(biāo)方法中，優(yōu)選先制得式V所示的乙?；苌?R2為COCH3)，然后將其水解從而得到如下文所述的與其互變異構(gòu)體(Vb)處于平衡的化合物Va。
隨后，進(jìn)行所述還原反應(yīng)使得可以得到化合物IV-順式。
可以任選地以一鍋法，即不分離出化合物Va(或Vb)，在同一反應(yīng)環(huán)境中進(jìn)行所述水解和還原反應(yīng)。
優(yōu)選在催化劑量的吡啶的存在下，通過用乙酸酐在二甲亞砜中處理來制備?；苌颲，然后可以通過用氫氧化鈉或者甲醇鈉等堿處理實(shí)現(xiàn)所述可任選的水解。
可以按照已方法，例如依照已經(jīng)提到的美國專利5,102,999中報(bào)道的方法，通過與氫化物作用實(shí)現(xiàn)式V所示的化合物的還原。
然后可以通過在醇溶劑或含水溶劑中與強(qiáng)酸或強(qiáng)堿作用將所得化合物IV-順式轉(zhuǎn)化成為式III-蘇式所示的相應(yīng)的化合物。
相對(duì)于化合物IV-順式而言，所述酸或堿的量至少是等摩爾的，優(yōu)選是過量的。
相對(duì)于化合物IV而言，通常使用等摩爾量至過量10％～30％摩爾的酸或堿來進(jìn)行該反應(yīng)。
本發(fā)明方法中使用的強(qiáng)酸是無機(jī)酸，如氫氯酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，或者是有機(jī)酸，如磺酸，優(yōu)選甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸和樟腦磺酸。
優(yōu)選使用氫氧化鈉作為強(qiáng)堿。
本發(fā)明目標(biāo)方法中優(yōu)選使用甲磺酸。
所述反應(yīng)在醇溶劑，如甲醇，乙醇中進(jìn)行、優(yōu)選在甲醇中進(jìn)行；或者是在可任選與適當(dāng)共溶劑，如二甲亞砜等混合的水中進(jìn)行。
取決于用作溶劑的醇，得到式III-蘇式所示的相應(yīng)的酯，然后可以依照上方案1中所示的合成路線重新將它們用于地爾硫的制備。
當(dāng)使用的是水溶劑時(shí)，得到式III-蘇式所示的酸(R1為H)，并且也可以依照方案1所示的合成路線對(duì)它進(jìn)行應(yīng)用。
式IV-順式所示的化合物的開環(huán)反應(yīng)最能描述本發(fā)明目標(biāo)方法的特點(diǎn)。
事實(shí)上，據(jù)我們所知，文獻(xiàn)中從未描述過這種反應(yīng)。
相反地，文獻(xiàn)中對(duì)通過使用酸或堿來環(huán)化III-蘇式化合物從而得到IV-順式化合物進(jìn)行了廣泛的描述。
再者，在最初的合成中間體的某一階段對(duì)地爾硫合成過程中的(2R，3R)構(gòu)型的廢產(chǎn)物進(jìn)行外消旋化，很明顯從實(shí)踐的和經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)出發(fā)，這種可能性代表了相關(guān)的好處。
本發(fā)明目標(biāo)方法的一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案如下用順式-丙烯基膦酸將通過相應(yīng)的外消旋混合物分離而得到的式III-(2R，3R)所示的甲基酯環(huán)化，然后通過用乙酸酐/二甲亞砜/吡啶處理將其氧化，從而得到式V所示的乙酰基衍生物。在經(jīng)過堿性水解和硼氫化鈉還原以后得到外消旋化合物IV-順式，并且在甲醇中用過量的甲磺酸對(duì)其進(jìn)行處理直至得到外消旋的甲基酯III-蘇式。
分離外消旋的甲基酯III-蘇式可以得到用于地爾硫合成的化合物III-(2S，3S)和依據(jù)本發(fā)明目標(biāo)方法可對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的再利用操作的對(duì)映體III-(2R，3R)。
為了更好的解釋本發(fā)明，現(xiàn)給出以下實(shí)施例實(shí)施例1將(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(5克，15毫摩爾)和順式-丙烯基膦酸(0.183克，1.5毫摩爾)于二甲苯(35毫升)中的混合物加熱回流并攪拌5.5小時(shí)。
蒸出二甲苯/甲醇混合物(約3％)后，將反應(yīng)混合物冷卻到15℃。
在真空條件下將所得沉淀過濾，并用二甲苯洗滌(2×5毫升)，然后在烘箱中于65℃下干燥，得到(2R，3R)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)酮(42克；產(chǎn)率為89.6)。
實(shí)施例2向(2R，3R)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(500克，1.66摩爾)于二甲亞砜(1100克，14.1摩爾)和乙酸酐(425克，4.17摩爾)的溶液中加入催化量的吡啶(19.7克，0.25摩爾)。在室溫下將溶液攪拌24小時(shí)，然后慢慢向其中加入水(1000毫升)，并將所得混合物攪拌30分鐘。
過濾出晶體狀的沉淀，將其用甲醇洗滌后，干燥，得到3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮-(481.6克，產(chǎn)率為84.7％)實(shí)施例3將3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(17.1克，0.05摩爾)于甲醇(51毫升)中的懸浮液用冰冷卻，然后加入氫氧化鈉(5克，0.125摩爾)于水(63毫升)中的溶液。
在室溫下將所述溶液攪拌2小時(shí)。
用HCl 2N(50毫升)中和并用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行萃取，然后將有機(jī)相用水洗滌兩次，再將其干燥并濃縮得到粘稠的油狀物。
用乙醚處理所述的油狀物，得到2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-3，4(2H，5H)-二酮的晶狀固體(12.98克，產(chǎn)率為86.7％)。
實(shí)施例4向2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-3，4(2H，5H)-二酮(4.25克，14.2毫摩爾)于甲醇(65毫升)的溶液中加入硼氫化鈉(0.567克，15毫摩爾)，并在15℃下攪拌所得溶液。
1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾入到pH值為7的緩沖溶液(100毫升)中，并且通過真空蒸餾除去甲醇。
用二氯甲烷(2×30毫升)萃取所得混合物。
在減壓條件下蒸發(fā)掉溶劑之后，得到順式-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(4.15克，產(chǎn)率為97％)的外消旋混合物。
實(shí)施例5在裝有溫度計(jì)和冷凝器的500毫升燒瓶中，將順式-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(50克，165.9毫摩爾)懸浮于甲醇(200毫升)中，并向所得混合物中加入甲磺酸(19.2克，200毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流并用TLC(展開劑∶乙酸乙酯∶己烷＝6∶4)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。加熱7小時(shí)后，起始產(chǎn)品的含量約為1％。
將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，用滴液漏斗向其中加入8％的碳酸氫鈉(208克，最終pH值7.0)溶液。
將所得的沉淀過濾并用水洗滌三次(3×50毫升)。然后將所得固體在50℃下真空干燥直至恒重，得到蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(54克，摩爾產(chǎn)率為94.2％HPLC純度為96.5％)。
實(shí)施例6向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(1克，2.9毫摩爾)于甲醇(5毫升)的懸浮液中加入30％的甲醇鈉于甲醇中的溶液(0.1毫升，0.5毫摩爾)，15分鐘后加入硼氫化鈉(54毫克，1.42毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后向其中加入甲磺酸(0.6毫升，9.3毫摩爾)，并且將所得混合物加熱回流5小時(shí)。
經(jīng)過在室溫下冷卻后，向其中加入8％的碳酸氫鈉(9毫升)。
向混合物中加入甲苯之后，過濾出所得固體，再用水洗滌(3×1毫升)，并在50℃下真空干燥，得到蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.92克，產(chǎn)率為90％，HPLC純度為95％)。
實(shí)施例7向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(5克，14.7毫摩爾)于甲醇(25毫升)的懸浮液中加入30％的甲醇鈉于甲醇中的溶液(0.5毫升，2.5毫摩爾)，15分鐘后加入硼氫化鈉(0.28克，7.35毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后向其中加入6.5M的氫氯酸于甲醇中的溶液(2.7毫升，1.76毫摩爾)，再將所得混合物加熱回流5小時(shí)。
經(jīng)過在室溫下冷卻之后，向其中加入8％的碳酸氫鈉116毫升)。
過濾出所得沉淀并用水洗滌(3×5毫升)，再在50℃下真空干燥得到蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5克，摩爾產(chǎn)率為85％，1H-NMR純度為75％)。
權(quán)利要求
1.一種將式III-(2R，3R)所示的蘇式-(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸衍生物轉(zhuǎn)化成為對(duì)映體III-(2R，3R)和III(2S，3S)的混合物的方法，
其中R1是直鏈的或支鏈的C1～C3烷基，或者氫原子，其特征在于以下步驟(a)使化合物III-(2R，3R)環(huán)化，從而得到式IV-(2R，3R)所示的相應(yīng)的化合物；
(b)使式IV-(2R，3R)的化合物轉(zhuǎn)化為式V所示的化合物；
其中R2是氫原子或C2-C4?；?，(c)還原式V所示的化合物得到式IV-順式所示的化合物；
(d)通過在醇溶劑或含水溶劑中用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿處理進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。(2)根據(jù)權(quán)利要求1的蘇式-(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的轉(zhuǎn)化方法。(3)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用R2為乙?；氖絍化合物。(4)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過用強(qiáng)酸處理來進(jìn)行所述的開環(huán)反應(yīng)。(5)根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的強(qiáng)酸是氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸或樟腦磺酸。(6)根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的強(qiáng)酸是甲磺酸。(7)根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中使用醇溶劑。(8)根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的溶劑是甲醇。(9)通過使用由權(quán)利要求1的方法制得的式III所示的中間體而得到的地爾硫，即(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明描述了通過轉(zhuǎn)化為對(duì)映體Ⅲ－(2R,3R)和Ⅲ－(2S,3S)的混合物的方法來再利用地爾硫合成中式(Ⅲ－(2R,3R))化合物的方法。
文檔編號(hào)C07C323/62GK1271340SQ98809527
公開日2000年10月25日 申請(qǐng)日期1998年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月22日
發(fā)明者P·阿勒格里尼, G·馬奇奧羅, G·巴里卡, M·維拉, L·魯索 申請(qǐng)人:薩寶集團(tuán)公司