專利名稱：：一種群孔釋放的鹽酸地爾硫卓擇時(shí)控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種群孔釋放的鹽酸地爾硫卓擇時(shí)釋放控釋片及其制備方法，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：鹽酸地爾硫卓，也稱作恬爾心，硫氮卓酮、合心爽、蒂爾丁?；瘜W(xué)名順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氫-1，5-苯丙硫氮雜卓_4(5H)-酮鹽酸鹽。鹽酸地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，具有如下作用(1)對(duì)心肌缺血的作用通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈主干及側(cè)枝、抑制冠脈痙攣，從而增加心肌缺血部分的血流量。在減輕心臟后負(fù)荷、降低心率和不減少心輸出量的同時(shí)降低心肌耗氧量。通過(guò)抑制過(guò)多鈣離子流入缺血心肌細(xì)胞，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善能量代謝，縮小缺血區(qū)面積。(2)對(duì)血壓的作用對(duì)正常血壓無(wú)顯著影響，在降低患者血壓同時(shí)不減少腦、腎的血流量。并能抑制高血壓導(dǎo)致的心肌肥大和血管壁的增厚。(3)對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的作用對(duì)竇房結(jié)-希氏束(A-H)傳導(dǎo)稍有延長(zhǎng)，對(duì)希氏束-浦肯野纖維(A-V)間傳導(dǎo)無(wú)顯著影響。鹽酸地爾硫卓被廣泛應(yīng)用于心絞痛和高血壓的長(zhǎng)期治療。2000年發(fā)表的N0RDIL研究首次采用前瞻性、干預(yù)性、隨機(jī)對(duì)照大規(guī)模試驗(yàn)對(duì)地爾硫卓預(yù)防高血壓病人心血管事件的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果證實(shí)地爾硫卓用于高血壓基礎(chǔ)治療對(duì)減少心血管事件發(fā)生具有與利尿劑和/或P阻滯劑同樣的效果；對(duì)減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生明顯優(yōu)于二氫吡啶類鈣拮抗劑；以地爾硫卓為基礎(chǔ)治療輕、中度高血壓病，比利尿劑/13阻滯劑為基礎(chǔ)的常規(guī)療法的所有腦卒中發(fā)生率顯著減少20%。這對(duì)于像中國(guó)、日本等腦卒中高發(fā)國(guó)家高血壓治療具有重要的臨床意義。另外有研究表明，地爾硫卓適于更廣泛的高血壓患者使用，如合并糖尿病、心絞痛及有心肌梗死病史的高血壓高?；颊?。當(dāng)鹽酸地爾硫卓作為心絞痛和高血壓的長(zhǎng)期治療藥物使用時(shí)，為了更好地發(fā)揮藥效，需要考慮以下的臨床研究結(jié)果。臨床實(shí)踐和時(shí)辰藥理學(xué)研究表明，人體血壓呈現(xiàn)明顯的生理節(jié)律波動(dòng)性。高血壓病人醒來(lái)時(shí)，體內(nèi)兒茶酚胺釋放迅速增加，心率加快，血壓升高。因此心絞痛、高血壓在這一時(shí)間段的發(fā)病率高于其他時(shí)段，同時(shí)時(shí)辰藥理學(xué)研究表明，高血壓藥物的最佳給藥時(shí)間是凌晨3點(diǎn)左右。然而通常的藥物制劑不能適應(yīng)人體血壓節(jié)律性變化。依據(jù)此原理，開(kāi)發(fā)了鹽酸地爾硫卓擇時(shí)釋放滲透泵控釋片，該控釋片在夜間io點(diǎn)服用，第二天凌晨2-3點(diǎn)左右開(kāi)始釋放藥物，在清晨6點(diǎn)達(dá)到治療血藥濃度，發(fā)揮藥物的治療作用。該藥的服用時(shí)間與釋放時(shí)間有一個(gè)與生理周期相配的時(shí)間間隔，對(duì)于節(jié)律性發(fā)病的高血壓，克服了傳統(tǒng)的恒速釋放控釋制劑忽略了疾病節(jié)律性的不足，對(duì)心絞痛、高血壓等疾病具有良好的治療效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一個(gè)目的是提供一種群孔釋放的鹽酸地爾硫卓擇時(shí)釋放控釋片。該控釋片具有擇時(shí)釋放特性，患者服藥后，藥物延遲4小時(shí)釋放，產(chǎn)生的血藥濃度與人體的生理節(jié)律相符合。本發(fā)明另一目的是提供了所述的群孔釋放的鹽酸地爾硫卓擇時(shí)釋放控釋片的制備方法。本發(fā)明提供的鹽酸地爾硫卓控釋片由片芯和包裹在片芯外側(cè)的控釋層組成。所述的片芯包含鹽酸地爾硫卓、填充劑、滲透壓活性物質(zhì)；控釋層包含成膜材料、增塑劑和致孔劑。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，致孔劑的用量和控釋層的包衣增重對(duì)鹽酸地爾硫卓的起始釋放時(shí)間有顯著影響。在實(shí)施例1片芯的基礎(chǔ)上對(duì)PEG6000在控釋層中的比例和控釋層包衣增重對(duì)鹽酸地爾硫卓的起始釋放時(shí)間進(jìn)行了考察，界定釋放度小于5%，且后一個(gè)小時(shí)的釋放度大于5%的時(shí)間點(diǎn)為起始釋放時(shí)間點(diǎn)；以包衣后控釋片的平均重量減去片芯的平均重量為包衣增重，以包衣增重相對(duì)片芯的重量比為控釋層相對(duì)片芯的比例。控釋層的處方及釋放結(jié)果見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>結(jié)果表明，PEG占控釋層的比例在19.5%29.8%的范圍內(nèi)、控釋層包衣增重在15.1%25.7%的范圍內(nèi)，可以控制起始釋放的時(shí)間在4小時(shí)。因此，優(yōu)選致孔劑重量占控釋膜重量的20%_29%，優(yōu)選控釋層重量占片芯重量的16%-24%。此外，本發(fā)明還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，滲透壓活性物質(zhì)的用量對(duì)釋放有很大影響。PEG在處方中的比例大于25%時(shí)，增加NaCL的用量，釋放加快；在控釋層中PEG的用量小于25%時(shí)，增加NaCL的用量，釋放變慢。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及釋放度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表。處方試驗(yàn)1試驗(yàn)2試驗(yàn)3試驗(yàn)4試驗(yàn)5試驗(yàn)6試驗(yàn)7地爾硫卓90909090909090微晶纖維素60605050606065NaCL40304040403025硬脂酸鎂2222222促使性網(wǎng)上303030丙酮100010001000PEG6000131110增塑劑333控釋層增重18%片重192182182182192182178NaCL比例％20.816.522.022.020.816.514.0填充劑比例%31.333.027.527.531.333.035.7PEG比例％28.325.023.3試驗(yàn)的釋放度測(cè)定結(jié)果(％)時(shí)間試驗(yàn)l試驗(yàn)2試驗(yàn)3試驗(yàn)4試驗(yàn)5試驗(yàn)6試驗(yàn)72h0.10.40.30.40.30.30.44h0.92.11.00.90.82.23.58h32.331.822.035.333.940.542.512h62.458.247.058.659.863.565.416h85.883.374.371.372.975.977.824h97.398.380.383.984.989.293.2本發(fā)明優(yōu)選地滲透壓活性物質(zhì)的重量占片芯重量在14%_20%之間，填充劑的用量應(yīng)占片芯重量的28%_36%之間。優(yōu)選地，上述所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的成膜材料為醋酸纖維素，所述的致孔劑選自聚乙二醇。優(yōu)選地，上述所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的控釋層還包含增塑劑。優(yōu)選地，上述所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種。優(yōu)選地，上述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、蔗糖、聚合糖和磷酸鈣中的一種或幾種。優(yōu)選地，上述所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和山梨醇中的一種或幾種。優(yōu)選地，上述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、氫化植物油和硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的控釋片中鹽酸地爾硫卓開(kāi)始釋放時(shí)間延遲約3-4小時(shí)，優(yōu)選延遲約4小時(shí)，24小時(shí)藥物釋放不低于80%，釋放近完全。本發(fā)明另一方面還提供了一種制備所述控釋片的方法，該方法包括以下步驟a.制粒首先將鹽酸地爾硫卓、填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置造粒機(jī)中混合均勻，加入粘合劑制成顆粒，經(jīng)干燥、整粒后備用；b.壓片將步驟a得到的顆粒與潤(rùn)滑劑混合均勻，并進(jìn)行壓片，得到片芯；c.配制控釋層包衣液將所述的成膜材料、致孔劑和任選的增塑劑與溶劑混合，得到包衣液，優(yōu)選地，其中所述的溶劑為丙酮或含有少量水的丙酮溶液；d.包控釋層用步驟C得到的包衣液對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，直到控釋膜重量為片芯重量15%_21%，得到控釋片的半成品；e.控釋層老化將步驟d得到的控釋片的半成品干燥，去除其中的溶劑，得到所述的控釋片。優(yōu)選地，所述的步驟a在濕法制粒機(jī)中或流化床中進(jìn)行，所述的步驟d在高效包衣機(jī)中進(jìn)行。本發(fā)明在申請(qǐng)人在先專利申請(qǐng)CN1923184A基礎(chǔ)上作出的優(yōu)選發(fā)明。本發(fā)明經(jīng)過(guò)反復(fù)多次實(shí)驗(yàn)，令人意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)確定群孔釋放的鹽酸地爾硫卓控釋片中的致孔劑和控釋膜的合適重量，從而達(dá)到患者服藥后藥物延遲約4小時(shí)開(kāi)始釋放，同時(shí)在24小時(shí)之內(nèi)將藥物釋放近完全，產(chǎn)生的血藥濃度與人體的生理節(jié)律相符合的目的。進(jìn)一步地，本發(fā)明還通過(guò)控制控釋片片芯中滲透壓活性物質(zhì)和填充劑的量，能夠更好地起到控制延遲釋放的作用。本發(fā)明首次使用群孔釋放的方式制備出具有擇時(shí)釋放功能的滲透泵控釋片，是群孔釋放技術(shù)和基礎(chǔ)滲透泵控釋片制備技術(shù)的結(jié)合，意想不到的是，這兩項(xiàng)技術(shù)的結(jié)合，不但保留了原有技術(shù)的效果，更重要的是產(chǎn)生了延遲釋放效果，具有擇時(shí)釋放的作用。由于本品的藥物釋放具有與人體血壓生理周期相配的時(shí)間間隔，可以根據(jù)人體血壓的生理節(jié)律釋放藥物，滿足臨床上時(shí)辰治療的需要。此外，本發(fā)明還具有以下效果簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序本產(chǎn)品的制備工藝不需要激光打孔，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序有利于實(shí)現(xiàn)滲透泵控釋片的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。6不需要新的設(shè)備投入本項(xiàng)目提供了一種無(wú)需進(jìn)行激光打孔的擇時(shí)釋放滲透泵控釋片，節(jié)省激光打孔設(shè)備的投入IOOO萬(wàn)；本品在常規(guī)的片劑生產(chǎn)車間既可以生產(chǎn)，不需要添置新的設(shè)備，特別適合于中國(guó)制藥企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)條件。提高了藥品的安全性由于采用群孔釋放的方式，避免了單一釋藥孔容易被食物堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)方式釋藥孔被食物賭賽后片芯滲透壓無(wú)法釋放，導(dǎo)致控釋膜爆裂，藥物突釋，大量的藥物快速放出，迅速達(dá)到中毒濃度的問(wèn)題，大大提高了制劑的安全性。減少了生產(chǎn)環(huán)節(jié)與激光打孔的基礎(chǔ)滲透泵相比，減少了激光打孔環(huán)節(jié)和人工檢查多打孔樣品和漏打孔樣品兩個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；大大縮短了生產(chǎn)周期、降低人工成本和生產(chǎn)成本、提高了成品率。生產(chǎn)周期縮短激光打孔滲透泵控釋片從投料到制成控釋片需要3天，人工檢查多打孔和漏打孔樣品時(shí)，每批樣品以50萬(wàn)片計(jì)，需要工人憑肉眼檢查7天時(shí)間，共需要10天時(shí)間。本產(chǎn)品不需要激光打孔，每批樣品的生產(chǎn)時(shí)間縮短為3天，大大縮短了生產(chǎn)周期，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度。工藝重復(fù)性提高本項(xiàng)目的生產(chǎn)過(guò)程與基礎(chǔ)滲透泵比較減少了2個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，與雙層滲透泵控釋片比較，減少了5個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，生產(chǎn)更加容易控制，工業(yè)化生產(chǎn)可以很容易重復(fù)生產(chǎn)出質(zhì)量始終如一的產(chǎn)品。成本降低由于不需要進(jìn)行激光打孔和激光打孔設(shè)備的添置、生產(chǎn)車間的改造、生產(chǎn)周期短等，大大降低了電力消耗，人力消耗等生產(chǎn)過(guò)程的直接成本，提高了工人單位時(shí)間的產(chǎn)出率，工作效率大大提高。圖1實(shí)施例1和實(shí)施例2的釋放曲線圖2實(shí)施例3的釋放曲線具體實(shí)施例方式本發(fā)明用具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以下實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的的限制。實(shí)施例1片芯處方鹽酸地爾硫卓90g微晶纖維素60g氯化鈉40g硬脂酸鎂2g15%的聚維酮水溶液適量_控釋膜處方醋酸纖維素聚乙二醇癸二酸二丁都制成1000片20g8.2.0g丙酮800(ml)水40g制備方法(1)粉碎取氯化鈉粉碎備用；(2)制粒取處方量的鹽酸地爾硫卓、氯化鈉細(xì)粉和微晶纖維素放入制粒機(jī)中混合均勻，以15%聚維酮溶液為粘合劑，制粒，濕顆粒在4(TC干燥，整粒；將制得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻備用；(3)壓片取混合均勻的顆粒，用直徑8mm的圓形淺凹沖壓片，硬度控制在6kg左右；(4)配制控釋層包衣液將醋酸纖維素加入丙酮中，浸泡，攪拌使全部溶解，備用；取聚乙二醇加入到水中，攪拌使溶解，加入到前面所述的醋酸纖維素-丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯，混合均勻，備用；(5)將制得的片芯置高效包衣機(jī)中，進(jìn)風(fēng)溫度控制在35t:以下，噴入控釋層包衣液，片床溫度保持在3(TC以下，直到控釋膜的重量為片芯重的15%;(6)控釋層老化取包衣后的控釋片置4(TC恒溫干燥箱中，干燥12小時(shí)，去除丙酮。實(shí)施例2片芯配方鹽酸地爾硫卓90g乳糖30g微晶纖維素30g山梨醇50g硬脂酸鎂2g15%聚維酮溶液適量控釋層包衣液配方醋酸纖維素20g聚乙二醇8g擰檬酸三乙酯2.丙酮800(ml)水40g制備方法(1)制粒將鹽酸地爾硫卓、乳糖、微晶纖維素、氯化鈉細(xì)粉放入流化床中混合均勻，用15%聚維酮水溶液為粘合劑頂噴制粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；(2)壓片用直徑8mm圓形淺凹沖壓片，硬度控制在7kg;(3)配制控釋層包衣液將醋酸纖維素加入丙酮中，浸泡，使全部溶解，加入聚乙二醇，攪拌使其溶解，再加入檸檬酸三乙酯，混合均勻，備用；(4)控釋層包衣將制得的片芯置高效包衣機(jī)中，進(jìn)風(fēng)溫度控制在35t:以下，噴入包衣液，形成控釋膜，片床溫度保持在3(TC以下，直到控釋膜重量為片芯重量的19%;(5)老化取包控釋層的控釋片置干燥箱中，在405(TC干燥，去除丙酮。8實(shí)施例3片芯配方鹽酸地爾硫卓90g微晶纖維素60g氯化鈉25g硬脂酸鎂2g15%聚維酮溶液適量控釋層包衣液配方醋酸纖維素30g聚乙二醇600010g癸二酸二丁酯3g丙酮900(g)水30g制備方法(1)制粒將鹽酸地爾硫卓、微晶纖維素、氯化鈉細(xì)粉放入制粒機(jī)中混合均勻，用15%聚維酮水溶液為粘合劑制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；(2)壓片用直徑8mm圓形淺凹沖壓片，硬度控制在67kg;(3)配制控釋層包衣液將醋酸纖維素加入丙酮中，浸泡，使全部溶解，加入聚乙二醇，攪拌使其溶解，再加入癸二酸二丁酯，混合均勻，備用；(4)控釋層包衣將制得的片芯置高效包衣機(jī)中，進(jìn)風(fēng)溫度控制在3(TC以下，噴入包衣液，形成控釋膜，片床溫度保持在2『C以下，直到控釋膜重量為片芯重量的18%;(5)老化取包控釋層的控釋片置干燥箱中，在405(TC干燥，去除丙酮。釋放度的測(cè)定釋放度測(cè)定方法采用中國(guó)藥典規(guī)定的釋放度測(cè)定第一法測(cè)定鹽酸地爾硫卓擇時(shí)控釋片的釋放度。采用溶出度測(cè)定第一法裝置，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在4、8U2、16、和24小時(shí)取樣，用紫外分光光度法在236nm的波長(zhǎng)處測(cè)定樣品與對(duì)照品的吸光度，法計(jì)算出不同時(shí)間的釋放量。[ono]實(shí)施例的釋放度測(cè)定結(jié)果(％)時(shí)間(h)248121624實(shí)施例10.20.536.365.678.294.4實(shí)施例20.20.422.752.168.690.3實(shí)施例30.43.342.664.580.095.19權(quán)利要求一種群孔釋放的鹽酸地爾硫卓擇時(shí)控釋片，該控釋片由片芯和控釋膜組成，所述的片芯包含鹽酸地爾硫卓、填充劑和滲透壓活性物質(zhì)，所述的控釋膜包含成膜材料和致孔劑，其特征在于所述控釋膜中致孔劑重量占控釋膜重量的20％-29％，控釋膜重量占片芯重量的16％-24％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其特征在于所述的片芯中滲透壓活性物質(zhì)重量占片芯重量的14%_20%，填充劑重量占片芯重量的28%36%。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的成膜材料為醋酸纖維素，所述的致孔劑為聚乙二醇和/或聚維酮。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的控釋膜還包含增塑劑，優(yōu)選地，所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、丙三醇和丙二醇中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、蔗糖和聚合糖中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和山梨醇中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的片芯還包含潤(rùn)滑劑和粘合劑，優(yōu)選地，所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、氫化植物油和硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選地，所述的粘合劑為聚維酮。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的鹽酸地爾硫卓控釋片，其中所述的控釋片中鹽酸地爾硫卓開(kāi)始釋放時(shí)間延遲約3-4小時(shí)，24小時(shí)藥物釋放不低于80%。9.一種制備權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述鹽酸地爾硫卓控釋片的方法，該方法包括以下步驟a.首先將鹽酸地爾硫卓、填充劑和滲透壓活性物質(zhì)進(jìn)行混合，加入粘合劑制成顆粒；b.將步驟a得到的顆粒與潤(rùn)滑劑混合均勻，并進(jìn)行壓片，得到片芯；c.將成膜材料、致孔劑和任選存在的增塑劑與溶劑混合，得到包衣液；d.用步驟c得到的包衣液向步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，得到控釋片的半成品；e.將步驟d得到的控釋片的半成品干燥，去除其中的溶劑，得到所述的控釋片。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的溶劑為丙酮或丙酮-水的混合溶液；11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的步驟a在濕法制粒機(jī)中或流化床中進(jìn)行，所述的步驟d在包衣機(jī)中進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明提供了一種群孔釋放的鹽酸地爾硫卓擇時(shí)控釋片，該控釋片由片芯和控釋膜組成，所述的片芯包含鹽酸地爾硫卓、填充劑、滲透壓活性物質(zhì)，控釋膜包含成膜材料和致孔劑，其特征在于所述的致孔劑重量占控釋膜重量的20％-29％，所述控釋膜重量占片芯重量的16％-24％。該控釋片具有在4小時(shí)開(kāi)始釋放藥物，同時(shí)在24小時(shí)之內(nèi)將藥物釋放完全的效果。本發(fā)明還提供了該控釋片的制備方法。文檔編號(hào)A61P9/12GK101766581SQ20081024673公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月30日優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日發(fā)明者王錦剛,蔣海松申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司