專利名稱：鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量標準鑒定方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療高血壓、心絞痛和心律失常的鈣通道阻滯藥延遲緩釋制劑一鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊的質量標準鑒定方法，屬于生物醫(yī)藥產品質量控制范疇。
背景技術：
高血壓與心絞痛是最為常見的心血管疾病。我國抗高血壓藥物的理論市場容量約為300億元，2008年抗高血壓藥物醫(yī)院市場銷售額達到了 108.56億元的規(guī)模，其中鈣拮抗劑占了 48.07%的市場份額。地爾硫卓是苯二氮卓類藥品，屬于鈣拮抗劑，其作用特點是針對中輕度高血壓和各型心絞痛有良好的療效，且作用溫和，毒副作用小，深受臨床歡迎，但是由于其生物半衰期短，有效血藥濃度維持時間短，故需頻繁給藥。鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊采用延遲緩釋技術設計制備兩組不同釋藥規(guī)律的微丸，然后將其裝入同一個硬膠囊中，組合成所期望的釋藥模式，即預定時滯后緩慢釋藥維持平穩(wěn)的藥物濃度，一日一次給藥，服用方便、安全穩(wěn)定、有效預防治療高血壓心絞痛疾病。大量臨床試驗和流行病學研究表明，大多數(shù)臨床疾病的程度水平都與身體所固有的24小時時辰節(jié)律性或月節(jié)律或季節(jié)節(jié)律有關，如心血管疾病包括高血壓、心絞痛和中風都具有一定時辰節(jié)律性。在正常血壓人體和高血壓患者體內，血壓會因人的精神狀態(tài)或身體活動水平，特別是清醒或睡眠狀態(tài)而有所變化，如果高血壓患者處于清醒或工作活動狀態(tài),血壓和心率水平較高；而如果處于睡眠狀態(tài),血壓和心率水平都較低。大多數(shù)高血壓患者清晨醒來時，體內血壓有明顯升高。清醒后的最初4飛小時內，心臟收縮壓增加的速率約為3mmHg/hr,而心臟舒張壓增加速率約為2mmHg/hr。心率也遵循這種血壓變化的模式。而大多數(shù)白天活動和夜間睡眠的原發(fā)性高血壓患者，血壓一般在半下午開始降低，午夜和凌晨3點之間達到最低。血壓以24小時為一周期不斷重復循環(huán)，個體間重現(xiàn)性以及每天的時辰節(jié)律重現(xiàn)性較好。心血管疾病時辰治療的主要目標是在最需要藥物的時候，即清晨醒來后的幾個小時內以較高的濃度輸送藥物到體內，而當不需要或較少需要藥物的時候，比如夜間睡眠時間內所提供的藥物濃度較低?？诜舆t緩釋系統(tǒng)是一類擇時釋藥系統(tǒng)，根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥，以產生與病癥晝夜節(jié)律相適應的藥效的一種新型給藥系統(tǒng)。理想的治療高血壓病的緩控釋制劑應該與血壓的變化保持同步，在可能出現(xiàn)血壓高峰期的時間點要求血藥濃度也同步較高，血壓較低時則血藥濃度也較低，這種即是符合疾病時辰節(jié)律規(guī)律的給藥模式，將使病人受藥后血壓全天處于平穩(wěn)降低的狀態(tài)，對高血壓病人的長期治療帶來十分有益的臨床效果。我們根據(jù)這一要求，研制和開發(fā)了鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸膠囊劑。本系統(tǒng)技術是基于C0VER-24的原理設計而成的，是首家應用人體時辰藥理學原理研發(fā)的該類藥物，為擇時釋藥系統(tǒng)，可提供5 6小時的時滯，然后再平緩釋出藥物，維持較恒定的血藥濃度。病人睡前(9 10點)口服，入睡后血壓和心率處于生理低谷點，這段時間內藥物不釋放，在預定的釋藥時滯后(一般到凌晨3 4點)，藥物開始緩慢釋放，血藥濃度高峰一般出現(xiàn)在清晨，因此較高的血藥濃度及時出現(xiàn)在病人心率、血壓較高的時間段內，對預防和控制高血壓伴心絞痛病在高危時段突發(fā)是十分有效的。鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸膠囊劑為擇時釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可提供4飛小時的時滯，然后再平緩釋出藥物，維持較恒定的血藥濃度。病人睡前口服，入睡后血壓和心率處于生理低谷點，這段時間內藥物不釋放，在預定的釋藥時滯后(一般到凌晨兩三點)，藥物開始緩慢釋放，血濃高峰一般出現(xiàn)在清晨，因此較高的血藥濃度及時出現(xiàn)在病人心率、血壓較高的時間內，制劑緩慢釋放出藥物，維持較為平穩(wěn)的血藥濃度。在劑型特點上，鹽酸地爾硫卓延遲釋放微丸膠囊是一種多單元型制劑，與一單元型制劑如片劑相比，具有其無可比擬的優(yōu)點:(1)系統(tǒng)中每個小單元粒徑較小，在胃腸道內的轉運時間受消化道輸送節(jié)律的影響小，故其吸收一般不受胃排空速率的影響，因此該釋藥系統(tǒng)體內吸收的個體間差異性小，吸收動力學重現(xiàn)性良好；(2)由于一個劑量的藥物分散在多個微型隔室中，口服后與胃腸道粘膜的接觸面積增大，從而提高了藥物的生物利用度，而且可以減小或消除某些藥物對胃腸道的刺激性；(3)可將幾種不同釋藥規(guī)律的小單元組合成多單元系統(tǒng)以獲得理想的釋藥速率，取得預期的血藥濃度，達到理想的療效；(4)其釋藥行為是組成一個劑量的多個小單元釋藥行為的總和，個別小單元制備工藝上的缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產生嚴重的影響，因此藥物釋放動力學可以得到較準確的預測而且重現(xiàn)性好。本制劑為多單元雙組合釋藥系統(tǒng)，包含兩種不同釋藥規(guī)律的微丸，它們的結構相似，由內到外依次為空白丸芯、藥物層、溶脹層和控釋層。藥物的釋藥行為主要通過溶脹層、添加劑和控釋層的材料種類及其增重水平來控制。溶脹層是以親水性惰性輔料和少量表面活性劑為主要衣膜材料，控釋層主要以水性分散體為材料包衣而成。該鹽酸地爾硫卓延遲釋放微丸主要的釋藥機理是水分由外層控釋層的微孔滲透進入溶脹層，溶脹層吸水膨脹，當內層的膨脹力超過了控釋層的臨界抗張強度后，控釋層破裂觸發(fā)藥物釋放出來。由于本制劑是由釋藥“較慢”和釋藥“更慢”這樣兩種不同釋放規(guī)律的微丸按照一定比例組合起來后填充在硬膠囊中組成，可以在一定時滯后達到平穩(wěn)釋藥的目的，以維持相對平穩(wěn)的血藥濃度。鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊采用延遲緩釋技術設計制備兩組不同釋藥規(guī)律的微丸I和微丸2，然后將其裝入同一個硬膠囊中，組合成所期望的釋藥模式，即預定時滯后緩慢釋藥維持平穩(wěn)的藥物濃度。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量標準鑒定方法，主要通過對膠囊內鹽酸地爾硫卓定性鑒別和含量測定，并根據(jù)鹽酸地爾硫卓釋放度來鑒別鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量標準，為控制鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量提供依據(jù)。1.鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊內鹽酸地爾硫卓定性鑒別:
⑴鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊內容物為白色或類白色球形微丸。
(2)取鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊內容物細粉適量，加鹽酸溶液，振搖使鹽酸地爾硫卓溶解，濾過，取續(xù)濾液，加適量硫氰酸胺試液、硝酸鈷溶液與氯仿，充分振搖，靜置，氯仿層顯色。
、取鑒別(I)項下的濾液，加適量，搖勻，用分光光度法測定，在236±2nm的波長處有最大吸收。2.鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊鹽酸地爾硫卓含量測定:
￠1.'色譜條件選擇:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以緩沖液-乙腈-甲醇為流動相，檢測波長為240nm。
(2)標準品:另精密稱取經105°C干燥2小時的鹽酸地爾硫卓對照品適量，用乙醇溶解并定量稀釋，作為對照溶液，用高效液相色譜測定法測定。
(3)樣品:取鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊內容物，研細，精密稱取適量，加乙醇稀釋，搖勻，濾過，取濾液作為供試品溶液，用高效液相色譜測定法測定。與對照品比較，按外標法以峰面積計算鹽酸地爾硫卓含量。
4標示量:本鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊每粒膠囊中含鹽酸地爾硫卓標示量為90.0% 110.0%。3.鹽酸地爾硫卓釋放度:
山方法:取鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊，照釋放度測定法，采用溶出度測定法第一法的裝置，以水70(Tl000 ml為溶劑，轉速為每分鐘10(Γ150轉，依法操作，在5小時，8小時，12小時，16小時，24小時分別取溶液10ml，濾過，并及時在操作容器中補充水10ml，分別精密量取續(xù)濾液各5ml，各加水定量稀釋成每Iml中約含10 μ g的溶液；另精密稱取經105°C干燥2小時的鹽酸地爾硫卓對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含IOyg的溶液。取上述兩種溶液，采用分光光度法，在236nm的波長處分別測定吸收度，計算出每粒在不同時間的釋放量。
(2!釋放度:鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊每粒在5小時，8小時，12小時，16小時與24小時的釋放量應分別相應 為標示量的O 20%，10 50%，25 80%，50 90%與80%以上。
(3)優(yōu)化釋放度:鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊每粒在5小時，8小時，12小時，16小時與24小時的優(yōu)化釋放量應分別相應為標示量的O 15%，15 40%，30 70%，60 90%與85%以上。


圖1鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊釋放曲線圖。圖2鹽酸地爾硫卓在236nm處有最大吸收的紫外吸收光譜圖。
具體實施例方式1.化學法鑒別鹽酸地爾硫卓:
稱取鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊內容物細粉適量(約相當鹽酸地爾硫卓90mg)，加鹽酸溶液10ml，振搖使鹽酸地爾硫卓溶解，濾過，加硫氰酸胺1ml，2.8%硝酸鈷溶液Iml與氯仿5ml，充分振搖，靜置，氯仿層顯藍色。2.分光光度法鑒別鹽酸地爾硫卓:
稱取鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊內容物細粉適量(約相當鹽酸地爾硫卓90mg)，加鹽酸溶液10ml，振搖使鹽酸地爾硫卓溶解，濾過，取續(xù)濾液1ml，加水至1000ml，搖勻，照分光光度法測定，均在236nm的波長處有最大吸收,空白輔料無干擾。3.高效液相色譜法鑒別鹽酸地爾硫卓:
用高效液相色譜法記錄的色譜圖中，供試品兩主峰的保留時間與對照品兩主峰的保留時間一致。4.鹽酸地爾硫卓含量測定:
il儀器設備=LC-1OAS高效液相色譜儀；Sro-10A檢測器；N-2000色譜工作站。Shimadzu VP-ODS 柱，150mm*4.6mm。
0含量測定方法:稱取本品約410mg (相當于鹽酸地爾硫卓lOOmg)，精密稱定，置IOOml量瓶中，加乙醇50ml，超聲處理30分鐘，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置IOml量瓶，用乙醇稀釋至刻度作為供試品溶液；另取鹽酸地爾硫卓對照品適量，用乙醇稀釋制成每Iml中含鹽酸地爾硫卓100 μ g的溶液，分別取20微升注入高效液相色譜儀，記錄峰面積，按外標法計算標示量百分含量。
O)標準曲線的繪制:取鹽酸地爾硫卓干燥對照品約lOOmg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述溶液1ml，2ml，4ml，10ml，20ml，分別置于100ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。分別精密取20μ 1，注入高效液相色譜儀，測定峰面積。以濃度(C)為橫坐標，峰面積(A)為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程:Α =31495C+3184.7 ,R = 0.9999，本品在 10.19 203.8 μ g/ml 范圍內呈線性。
4回收率試驗:取處方量輔料置研缽中，分別向其中精密加入經105°C干燥至恒重的鹽酸地爾硫卓對照品約80mg、IOOmg和120mg，混勻，研細，分別精密稱取上述細粉適量，采用高效液相測定含量，計算回收率。結果表明，采用本法測定鹽酸地爾硫卓含量的回收率在98%-102%之間，表明方法的準確度高，可靠性好。
(5)進樣精密度試驗:取外標法含量測定項下溶液進樣20μ 1，進樣六次，計算進樣精密度為 3223222±0.73%。
(6)溶液穩(wěn)定性試驗:取外標法含量測定項下溶液，分別在0，2，4，6，8hr取20μ I注高效液相色譜儀，記錄峰面積。結果表明，樣品溶液在6小時內穩(wěn)定。
(7)含量測定重復性試驗:取一批樣品分別測定含量共六次，結果為100.4±0.44%。
(8)中間精密度試驗:由三位實驗者分別在不同時間不同儀器測試含量，外標法測定結果為 100.5±1.2%ο4.釋放度檢查
取鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊，按照溶出度測定法第一法，以水900 ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，根據(jù)釋放度曲線測定，確定在5小時，8小時，12小時，16小時，24小時，取溶液10ml，即時補加溶劑10ml，濾過(0.45 μ m濾膜)，取續(xù)濾液為供試品溶液；另取鹽酸地爾硫卓對照品適量，精S稱定，加溶劑制成每Iml中含鹽酸地爾硫卓約10 μ g的對照品溶液，照分光光度在236nm測定吸收度，計算出每片的鹽酸地爾硫卓的釋放量。三批樣品釋放度測定結果顯示，鹽酸地爾硫卓的釋放量控制在5小時小于15%，8小時15-45%, 12小時30-70%, 16小時60-90%, 24小時>80%較為合適。
權利要求
1.一種鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量標準鑒定方法，其特征在于通過對膠囊內鹽酸地爾硫卓定性鑒別和含量測定，并根據(jù)鹽酸地爾硫卓釋放度來鑒別鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量標準。
2.權利要求1中所述鹽酸地爾硫卓釋放度，其特征在于鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊5小時鹽酸地爾硫卓釋放量為O 20%，8小時鹽酸地爾硫卓釋放量為10 50%，12小時鹽酸地爾硫卓釋放量為25 80%，16小時鹽酸地爾硫卓釋放量為50 90%，24小時鹽酸地爾硫卓釋放量為80%以上。
3.權利要求2中所述鹽酸地爾硫卓釋放度，其特征在于優(yōu)化值是鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊5小時鹽酸地爾硫卓釋放量為O 15%，8小時鹽酸地爾硫卓釋放量為15 40%，12小時鹽酸地爾硫卓釋放量為30 70%，16小時鹽酸地爾硫卓釋放量為60 90%，24小時鹽酸地爾硫卓釋放量為85%以上。
4.權利要求1中所述鹽酸地爾硫卓定性鑒別，其特征在于其膠囊內容物加鹽酸溶解鹽酸地爾硫卓，濾過，取濾液，加硫氰酸胺試液、硝酸鈷溶液與氯仿，振搖，氯仿層顯藍色。
5.權利要求4中所述的濾液,其特征還在于米用分光光度法在236±2nm的波長處有最大吸收。
6.權利要求1中所述鹽酸地爾硫卓含量測定，其特征在于其膠囊內容物用乙醇稀釋，采用高效液相色譜測定法在檢測波長為240nm測定鹽酸地爾硫卓含量。
7.權利要求1中所述鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊，其特征在于每粒膠囊中含鹽酸地爾硫卓標示量為90.0% 110.0%。
8.權利要求1中所述鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊，其特征在于其內容物為白色或類白色球形微丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量標準鑒定方法，其特征在于通過對膠囊內鹽酸地爾硫卓定性鑒別和含量測定，并根據(jù)鹽酸地爾硫卓釋放度來鑒別鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊質量標準。該膠囊鹽酸地爾硫卓釋放度優(yōu)化值為5小時鹽酸地爾硫卓釋放量為0～15%，8小時鹽酸地爾硫卓釋放量為15～40%，12小時鹽酸地爾硫卓釋放量為30～70%，16小時鹽酸地爾硫卓釋放量為60～90%，24小時鹽酸地爾硫卓釋放量為85%以上。該膠囊內容物為白色或類白色球形微丸，每粒膠囊中含鹽酸地爾硫卓標示量為90.0%～110.0%。鹽酸地爾硫卓定性鑒別采用鹽酸溶解，加硫氰酸胺試液、硝酸鈷溶液與氯仿，并使氯仿層顯藍色。鹽酸地爾硫卓含量測定采用高效液相色譜測定法在檢測波長為236nm測定。
文檔編號G01N30/02GK103091308SQ201110339578
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月1日 優(yōu)先權日2011年11月1日
發(fā)明者楊俊 , 閻璽慶, 邱培勇, 袁會峰, 周小麗, 閆福林, 盧光洲 申請人:新鄉(xiāng)醫(yī)學院