專利名稱：鹽酸地爾硫卓在制備解毒劑中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物在醫(yī)藥中的用途，具體地說，是鹽酸地爾硫卓在制備解毒劑藥物中以及治療肝炎的輔助治療藥物中的用途。
背景技術(shù)：
中毒是威脅人類健康和生命的一個重要因素。由于損傷和中毒引起的死亡是近年來造成我國人口主要疾病死亡的第5位原因。在我國每年發(fā)生的上萬例職業(yè)病當中絕大多數(shù)都是中毒性疾病。另外毒品是困擾我國以及整個世界的社會毒理學(xué)問題。在中國目前的吸毒人數(shù)已經(jīng)超過一百萬，雖然國內(nèi)以海洛因為主，但是興奮劑的增長趨勢非常迅猛，有超出趨勢。以興奮劑毒品可卡因為例，流行病學(xué)資料顯示在美國約有2300萬人至少吸食過一次可卡因，現(xiàn)有的經(jīng)常吸食者估計約500萬人，可卡因是美國最大的毒品問題。美國2001年情況是長期吸食可卡因為150～330萬人(引自NIDA網(wǎng)站資料)；由可卡因致死人數(shù)為4864人，海洛因致死為4820人；毒品的消費高達1430億美元。吸毒者容易感染病毒性肝炎和愛滋病等疾病。而不良生活習(xí)慣的吸煙和酗酒也是一種自我中毒方式。開展各種中毒的治療方法研究有非常迫切和重要的社會意義。
鹽酸地爾硫卓是一種目前在臨床上用于治療心絞痛和輕中度高血壓以及心律失常的人工合成藥物。本品為鈣離子通道阻滯劑，其作用與心肌及血管平滑肌除極時抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)。本發(fā)明工作對鹽酸地爾硫卓進行二次了開發(fā)，發(fā)現(xiàn)了本品具有拮抗毒品可卡因等藥物中毒性肝炎的解毒保肝作用等。對于那些中毒病人同時患有肝炎的情況，使用鹽酸地爾硫卓的輔助治療效果會更好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供鹽酸地爾硫卓的新用途，即在制備治療中毒的解毒劑和肝炎輔助治療藥物中的新應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療中毒的解毒劑。
本發(fā)明還有一目的是提供一種治療肝炎輔助治療的藥物。
發(fā)明人按照《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》(1993年，國家藥監(jiān)局)中的方法，對鹽酸地爾硫卓進行了藥理學(xué)研究。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以鹽酸地爾硫卓進行腹腔注射和口服給藥，對中毒試驗動物都有明顯的解毒效果，血清功能指標和病理指標都有明顯的改善。
以鹽酸地爾硫卓進行治療時，它可以以粉劑、粒劑、片劑、膠囊、丸劑和液體藥劑等形式口服給藥；也可以以注射液、栓劑、經(jīng)皮制劑、吸入劑等形式非經(jīng)腸給藥。鹽酸地爾硫卓的有效藥劑，是通過與適當?shù)乃幱脫交煳?，如賦形劑、粘合劑、滲透劑、潤滑劑等混合而配制成的。其中，鹽酸地爾硫卓的重量比不低于30％。
劑量隨患者的病情、給藥途徑、患者的年齡和體重而改變。在口服給藥情況下，劑量通常為成年人30～90mg/kg/天。
本發(fā)明的優(yōu)點是鹽酸地爾硫卓是可以治療可卡因中毒性肝炎研究的化合物?？煽ㄒ蚴且环N世界范圍內(nèi)流行的毒品。在2002年底我國就發(fā)生了100公斤可卡因走私的毒品大案。肝炎是可卡因中毒致死的一個重要原因。目前國際上還沒有治療可卡因中毒性肝炎的公認藥物。鹽酸地爾硫卓的抗毒品可卡因的肝臟毒性作用在國內(nèi)和國際上都是首次發(fā)現(xiàn)。
鹽酸地爾硫卓的英文名字為Dilthiazem hydrochloride。
化學(xué)名稱為順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽。
分子式C22H26N2O4S·HCl分子量450.98CAS登記號33286-22-5其它名字1，5-Benzothiazepin-4(5H)-one。
地爾硫卓化學(xué)結(jié)構(gòu)為具體實施方式
下面提供的實施例用于進一步闡明本發(fā)明，而不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
1.材料實施例所用鹽酸地爾硫卓由化學(xué)試劑Acros Organics公司(美國)提供，含量99％。
其它的藥品、試劑和實驗動物，都能方便地市購。
2.制備方法例取鹽酸地爾硫卓100g，羥乙基纖維素10g，壓片制成片劑，放在常溫干燥的器皿中備用。
3.試驗方法(1)鹽酸地爾硫卓抗各種中毒性肝炎的研究部分實驗動物為CR小鼠，體重為22～26g，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物中心提供。試驗期間提供足量的自來水及普通飼料，動物室保持22℃，自動通風(fēng)。動物的分組與處理將小鼠按體重隨機分組。中毒性肝炎造模組前3天不給予任何處理，第4天皮下注射造?；衔?。鹽酸地爾硫卓+造模化合物組分別以不同劑量中藥六號灌胃4天，每天1次。第4天灌胃給藥后30分鐘，皮下或腹腔注射造?；衔锶芤?。造?；衔锶径?4小時后，所有動物內(nèi)眥取血，斷髓處死，立刻留取肝臟，稱重，將最大葉浸于10％的福爾馬林中固定，進行肝臟大體的觀察和留取肝臟標本，HE染色觀察肝臟病理變化程度。利用7170A自動分析儀，采用酶聯(lián)-紫外連續(xù)檢測法，測定血清中丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(ALP)。治療性給藥為造?；衔锶径?0分鐘后給予鹽酸地爾硫卓治療。統(tǒng)計分析方法實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示。應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件對實驗結(jié)果采用方差分析、t檢驗等方法分析處理，p＜0.05認為組間差異具有顯著性，p＜0.01認為組間差異具有高度顯著性。
(2)鹽酸地爾硫卓抗可卡因的神經(jīng)興奮毒性的研究。
利用ZIL-2程控自主活動控制儀觀測鹽酸地爾硫卓拮抗可卡因的神經(jīng)興奮毒性的作用。以10分鐘為間隔觀察自主活動度90分鐘，然后以90分鐘為間隔再繼續(xù)觀察90分鐘。比較自主活動度的變化情況。
4.試驗結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)鹽酸地爾硫卓有(1)鹽酸地爾硫卓治療和預(yù)防可卡因小鼠中毒性肝炎的效果可參見表1和表2。
(2)鹽酸地爾硫卓預(yù)防硫代乙酰胺致小鼠中毒性肝炎的作用可參見表3。
(3)鹽酸地爾硫卓預(yù)防四氯化碳致小鼠中毒性肝炎的作用可參見表4。
(4)鹽酸地爾硫卓拮抗可卡因神經(jīng)興奮的作用(自主活動度)可參見表5。
表1鹽酸地爾硫卓治療可卡因致小鼠中毒性肝炎的作用(血清學(xué))(x±S)

#與對照組比較p＜0.05。*與中毒模型組比較p＜0.05表2鹽酸地爾硫卓預(yù)防可卡因致小鼠中毒性肝炎的作用(血清學(xué))(x±S)

#與對照組比較p＜0.05。*與中毒模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01。
表3鹽酸地爾硫卓預(yù)防硫代乙酰胺致小鼠中毒性肝炎的作用(血清學(xué))(x±S)

#與對照組比較p＜0.05。*與中毒模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01。
表4鹽酸地爾硫卓預(yù)防四氯化碳致小鼠中毒性肝炎的作用(血清學(xué))(x±S)

#與對照組比較p＜0.01。*與中毒模型組比較p＜0.05表4鹽酸地爾硫卓拮抗可卡因神經(jīng)興奮的作用(自主活動度)(x±S)

#與對照組比較p＜0.01。*與中毒模型組比較p＜0.05。
權(quán)利要求
1.一種解毒劑，其特征在于含有鹽酸地爾硫卓。
2.一種用于肝炎輔助治療的藥物，其特征在于含有鹽酸地爾硫卓。
3.鹽酸地爾硫卓在制備興奮劑毒品的中毒性肝炎的解毒劑中的應(yīng)用。
4.鹽酸地爾硫卓在制備對興奮劑毒品所致神經(jīng)興奮中毒癥狀的解毒劑中的應(yīng)用。
5.鹽酸地爾硫卓在制備四氯化碳中毒性肝炎的解毒劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了鹽酸地爾硫卓在制備解毒劑中的新用途。以鹽酸地爾硫卓為活性成分的藥物可有效地治療四氯化碳中毒性肝炎和興奮劑毒品可卡因中毒性肝炎等藥物性肝炎。鹽酸地爾硫卓可有效地抑制可卡因誘發(fā)的神經(jīng)興奮。
文檔編號A61P39/02GK1660117SQ20051000211
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者張寶旭, 賈鳳蘭, 姚青, 阮明, 邱永祥, 丁兆豐, 高嶺 申請人:北京大學(xué)