專利名稱：鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及鹽酸地爾硫卓的延遲釋放再緩釋的劑型，即鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑。
背景技術(shù)：
鹽酸地爾硫卓[化學(xué)名順-(+)-5-[(2-二甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮鹽酸鹽]，為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，在水、甲醇或氯仿中易溶，在乙醚或苯中不溶。鹽酸地爾硫卓作為一種鈣離子拮抗劑，其作用與心肌及血管平滑肌除極時(shí)抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)，可以使血管平滑肌松弛，周圍血管阻力下降，血壓降低；其降壓的幅度與高血壓的程度有關(guān)，血壓正常者僅使血壓輕度下降?？梢杂行У臄U(kuò)張心外膜和心內(nèi)膜下的冠狀動(dòng)脈，緩解自發(fā)性心絞痛或由麥角新堿誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣所致心絞痛，通過(guò)減慢心率和降低血壓，減少心肌需氧量，增加運(yùn)動(dòng)耐量并緩解勞力型心絞痛。鹽酸地爾硫卓是一種安全、有效治療心絞痛高血壓的藥物，副作用輕微，長(zhǎng)期服用無(wú)耐藥性。
目前在市場(chǎng)上銷售的有鹽酸地爾硫卓緩釋片劑、緩釋膠囊，尚未見(jiàn)有鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型劑型。CN1133709公開(kāi)了鹽酸地爾硫卓控釋片的制備方法，鹽酸地爾硫卓控釋片是一單元?jiǎng)┬?，具有大劑量突釋的可能性，?duì)于患者機(jī)體可能會(huì)造成極大的危險(xiǎn)性，對(duì)制劑的安全性方面大有影響，并且鹽酸地爾硫卓控釋片沒(méi)有考慮到高血壓心絞痛發(fā)病的時(shí)辰節(jié)律性，該劑型只是達(dá)到傳統(tǒng)意義上的緩釋的目的，沒(méi)有結(jié)合疾病發(fā)作的節(jié)律性和治療藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特征，達(dá)到定時(shí)釋藥的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸制劑及其制備工藝，旨在提供一種新型擇時(shí)給藥模式，用于心絞痛高血壓的擇時(shí)治療。
本發(fā)明設(shè)計(jì)具有一定的藥理學(xué)依據(jù)，即是根據(jù)近年來(lái)時(shí)辰藥理學(xué)的研究結(jié)果表明，人在夜晚的的時(shí)候心率和血壓都處于低谷，因此這段時(shí)間心絞痛高血壓發(fā)作的幾率較低，此時(shí)血液中基本不需要提供藥物，而在清晨醒后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)人的心率和血壓都升高，故心絞痛高血壓多發(fā)生在這段時(shí)間，此時(shí)若血液中能同步保持一定的血藥濃度峰值，則可有效預(yù)防和減少心血管疾病的發(fā)作，本發(fā)明即符合上述時(shí)辰節(jié)律性，是一種具有新型釋藥模式的延遲緩釋微丸制劑，是一種擇時(shí)釋藥系統(tǒng)，該制劑的設(shè)計(jì)依據(jù)是疾病發(fā)作的時(shí)辰節(jié)律性和藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特性，滿足臨床上時(shí)辰治療學(xué)要求，所以本發(fā)明是較為理想的緩控釋劑型，將使病人受藥后心率和血壓全天處于平穩(wěn)較低的狀態(tài)，對(duì)心絞痛高血壓病人的長(zhǎng)期治療具有十分有益的臨床意義。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是①在劑型特點(diǎn)上，本發(fā)明所制備的鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸制劑，是一種多單元型制劑，劑量分散在多個(gè)微型隔室中，即使個(gè)別小單元制劑突釋或工藝上的缺陷也不會(huì)對(duì)整個(gè)制劑的釋放行為有所影響；②更重要的是在劑型的設(shè)計(jì)思想上，本發(fā)明所制備的鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑是依據(jù)高血壓心絞痛發(fā)病的時(shí)辰節(jié)律性和治療藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特征設(shè)計(jì)的一種新型微丸劑，對(duì)于高血壓心絞痛患者的治療具有重要的意義。
本發(fā)明的技術(shù)主要特點(diǎn)是鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑是由兩種或兩種以上不同釋藥規(guī)律的鹽酸地爾硫卓微丸按一定比例混合后填充在硬膠囊中或壓制成片劑而成。幾種微丸的結(jié)構(gòu)相似，由內(nèi)到外依次為空白丸芯、藥物層、溶脹層和控釋層，藥物的釋藥行為主要通過(guò)溶脹層、添加劑和控釋層的材料種類及其增重水平來(lái)控制，根據(jù)需要選擇幾種微丸和微丸所用比例，達(dá)到治療目的。溶脹層是以親水性惰性輔料和少量表面活性劑為主要衣膜材料，控釋層主要以水性分散體為材料包衣而成。該鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸主要的釋藥機(jī)理是水分由外層控釋層的微孔滲透進(jìn)入溶脹層，溶脹層吸水膨脹，當(dāng)內(nèi)層的膨脹力超過(guò)了控釋層的臨界抗張強(qiáng)度后，控釋層破裂觸發(fā)藥物釋放出來(lái)。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸制劑，含有兩種或兩種以上不同釋藥行為的微丸，按一定比例混合后填充于硬膠囊中或壓制成片劑即成。
根據(jù)不同的釋藥需要可制成兩種、三種、四種或四種以上不同微丸，再按一定比例混合后制成。優(yōu)選含有兩種微丸按一定比例混合，兩種微丸組成及重量為第一種微丸空白丸芯 35～50％藥物層20～35％溶脹層10～20％控釋層10～18％第二種微丸空白丸芯30～45％藥物層 20～32％溶脹層 9～20％控釋層 20～30％第一種微丸與第二種微丸所用比例優(yōu)選為1∶1～3上述空白丸芯優(yōu)選蔗糖、淀粉、微晶纖維素或糊精中的一種或幾種。
藥物層含鹽酸地爾硫卓和粘合劑，粘合劑優(yōu)選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波普、聚維酮中的一種或幾種。
溶脹層含具有溶脹性能或崩解性能的藥用輔料和表面活性劑，所述藥用輔料優(yōu)選羥丙甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；所述表面活性劑優(yōu)選肥皂類、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸三梨坦、聚三梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
控釋層含水不溶性高分子聚合物，優(yōu)選的是乙基纖維素和/或丙烯酸樹(shù)脂類聚合物。
本發(fā)明的鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑，優(yōu)選下列兩種微丸的組分及含量按1∶1～2的比例裝入硬膠囊中制成微丸膠囊第一種微丸空白丸芯蔗糖和淀粉/蔗糖和糊精 37～46％藥物層 鹽酸地爾硫卓 23～31％羥丙甲基纖維素E3和/或甲基纖維素 1～2％溶脹層 羥丙甲基纖維素E5 10～16％吐溫20或十二烷基硫酸鈉2～4％控釋層 乙基纖維素水性分散體或丙烯酸樹(shù)脂 16～18％第二種微丸空白丸芯蔗糖和淀粉或蔗糖和糊精34～43％藥物層 鹽酸地爾硫卓 21～29％羥丙甲基纖維素E3和/或甲基纖維素 0.5～2％溶脹層 羥丙甲基纖維素E5或低取代羥丙基纖維素 9～15％吐溫20或十二烷基硫酸鈉1～2％控釋層 乙基纖維素水性分散體或丙烯酸樹(shù)脂 20～28％以上均為重量百分比。
本發(fā)明的鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑，藥物經(jīng)過(guò)一定釋藥時(shí)滯后，藥物突釋出來(lái)達(dá)到釋藥速率峰值并維持若干小時(shí)，而后釋出藥物并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。
以下是本發(fā)明的鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑的制備方法，包括以下步驟步驟一，將鹽酸地爾硫卓溶于含有粘合劑的蒸餾水中，溶解后作為含藥溶液備用，另稱取空白丸芯置于流化床中預(yù)熱，然后將含藥溶液噴到空白丸芯上，作為第一層即藥物層，制備得到含藥丸芯；步驟二，量取溶脹層材料和適量表面活性劑加蒸餾水，溶解并使溶液均勻，作為溶脹層包衣液，另稱取步驟一制備得到的含藥丸芯，置于流化床中預(yù)熱，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為第二層即溶脹層；步驟三，稱取控釋層材料，加蒸餾水配制成具有合適固含量的水性分散體，作為控釋層包衣液，取步驟二得到的微丸置于流化床中預(yù)熱，然后將包衣液噴到微丸上，即得最終微丸，將用同樣方法制得的不同組成的微丸按一定比例組合裝入硬膠囊中或加入粘合劑壓制成片，即得。
根據(jù)本發(fā)明，在多種不同釋藥規(guī)律組合的微丸中優(yōu)選兩種釋藥行為的鹽酸地爾硫卓微丸，其體外釋藥時(shí)滯分別為4-6小時(shí)和8-9小時(shí)，其中釋藥時(shí)滯為4-6小時(shí)的微丸可以在18-19小時(shí)內(nèi)基本釋放完全，在體外釋藥速率-時(shí)間曲線中顯示7-8小時(shí)釋藥速率可達(dá)峰值；而釋藥時(shí)滯為8-9小時(shí)的微丸在24小時(shí)內(nèi)藥物釋放可達(dá)80％以上，30小時(shí)內(nèi)可基本釋放完全，在體外釋藥速率-時(shí)間曲線中顯示投藥后10-16小時(shí)內(nèi)可維持較高的釋藥速率。鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑含有上述兩種不同釋藥行為的微丸，按一定比例組合后釋藥行為表現(xiàn)為4-6小時(shí)時(shí)滯后開(kāi)始釋藥，達(dá)峰值后維持該水平10-16小時(shí)，而后平穩(wěn)釋出藥物直到投藥后24小時(shí)。
本發(fā)明提供的釋藥模式，其藥理學(xué)依據(jù)是根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)的研究，患者在清晨醒來(lái)之后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)血壓和心率都有所升高，很容易觸發(fā)高血壓心絞痛疾病，此時(shí)若血液中同步有藥物存在則可以有效的預(yù)防和減少此類心血管疾病的發(fā)作。本品使用時(shí)視病情的類型和嚴(yán)重程度制定給藥方案，一次最大劑量不超過(guò)360mg。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸膠囊劑及其制備方法第一種微丸用量(一個(gè)劑量)空白丸芯蔗糖和淀粉(1∶1) 115mg藥物層鹽酸地爾硫卓 90mg羥丙甲基纖維素E3(HPMC E3)5mg溶脹層羥丙甲基纖維素E5(HPMC E5)40.9mg十二烷基硫酸鈉 10mg控釋層乙基纖維素水性分散體(surelease)34mg第二種微丸空白丸芯蔗糖和淀粉(1∶1) 115mg藥物層鹽酸地爾硫卓 90mg羥丙甲基纖維素E3(HPMC E3)5mg溶脹層羥丙甲基纖維素E5(HPMC E5)40.9mg十二烷基硫酸鈉 5mg控釋層乙基纖維素水性分散體(surelease)78.5mg制備方法如下步驟一，將鹽酸地爾硫卓16g溶于含有3％(g/ml)HPMC E3的蒸餾水30ml中，溶解后作為含藥溶液備用，另稱取空白丸芯20g置于流化床中預(yù)熱十分鐘，然后將含藥溶液噴到空白丸心上，作為第一層即藥物層，制備得到含藥丸芯；步驟二，量取6％(g/ml)HPMC E5 24ml，加蒸餾水12ml，十二烷基硫酸鈉180mg，超聲溶解并使溶液均勻，作為溶脹層包衣液，另稱取步驟一制備得到的含藥丸芯5g，置于流化床中預(yù)熱十分鐘，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為第二層即溶脹層；步驟三，稱取乙基纖維素水性分散體(surelease)，加蒸餾水適量，配制成固含量為8％w/w水性分散體，作為控釋層包衣液，置于流化床中預(yù)熱十分鐘，然后將包衣液噴到微丸上，即得第一種微丸。
同法制備第二種微丸，將第一種微丸和第二種微丸按藥量比為1∶1裝入硬膠囊殼中即得。試驗(yàn)結(jié)果
第一種微丸溶出度時(shí)間 6小時(shí)10小時(shí)14小時(shí)16小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 2.2％54.4％84.0％97.6％第二種微丸溶出度時(shí)間 8小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 2.8％57.5％78.6％91.4％混合后微丸溶出度時(shí)間 5小時(shí)8小時(shí) 16小時(shí)20小時(shí)24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 2.4％18.3％65.0％82.8％91.1％實(shí)施例2第一種微丸空白丸芯蔗糖和糊精(1∶1) 167mg藥物層鹽酸地爾硫卓90mg甲基纖維素 2.5mg羥丙甲基纖維素E32.5mg溶脹層羥丙甲基纖維素E5(HPMC E5) 51.4mg吐溫20 12.9mg控釋層乙基纖維素水性分散體(surelease) 61.7mg第二種微丸空白丸芯蔗糖和糊精(1∶1) 167mg藥物層鹽酸地爾硫卓90mg甲基纖維素 2.5mg羥丙甲基纖維素E32.5mg溶脹層羥丙甲基纖維素E5(HPMC E5) 51.4mg吐溫20 6.4mg控釋層乙基纖維素水性分散體(surelease) 98.7mg制備方法同實(shí)施例1，兩種微丸混合的比例為1∶1。
試驗(yàn)結(jié)果第一種微丸溶出度時(shí)間6小時(shí)10小時(shí)14小時(shí)16小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 3.9％66.2％95.3％100％第二種微丸溶出度時(shí)間8小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 1.2％57.5％77.8％85.8％
混合后微丸溶出度時(shí)間5小時(shí)8小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 3.5％28.6％ 82.7％89.9％97.3％實(shí)施例3第一種微丸空白丸芯微晶纖維素 115mg藥物層鹽酸地爾硫卓 90mg聚維酮 5mg溶脹層羥丙甲基纖維素E5(HPMC E5) 20mg低取代羥丙基纖維素 20mg吐溫80 10mg控釋層乙基纖維素水性分散體(surelease) 34mg第二種微丸空白丸芯微晶纖維素 115mg藥物層 鹽酸地爾硫卓 90mg聚維酮 5mg溶脹層 羥丙甲基纖維素E5(HPMC E5) 20mg低取代羥丙基纖維素 20mg吐溫80 5mg控釋層 乙基纖維素水性分散體(surelease) 78.5mg制備方法同實(shí)施例1，兩種微丸混合的比例為3∶4。
第一種微丸溶出度時(shí)間6小時(shí)10小時(shí)14小時(shí)16小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 4.8％61.5％88.0％92.3％第二種微丸溶出度時(shí)間8小時(shí)16小時(shí)20小時(shí)24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 2.8％59.0％78.5％91.4％混合后微丸溶出度時(shí)間5小時(shí)8小時(shí) 16小時(shí)20小時(shí)24小時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù) 2.1％26.7％76.8％88.8％96.8％
權(quán)利要求
1.鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸制劑，其特征是含有二至四種不同釋藥行為的微丸，按一定比例混合后填充于硬膠囊中或壓制成片劑而成。
2.權(quán)利要求1所述的微丸制劑，含有兩種微丸，兩種微丸組成及重量為第一種微丸空白丸芯35～50％藥物層 20～35％溶脹層 10～20％控釋層 10～18％第二種微丸空白丸芯30～45％藥物層 20～32％溶脹層 9～20％控釋層 20～30％第一種微丸與第二種微丸所用比例為1∶1～3
3.權(quán)利要求2所述的微丸制劑，其中空白丸芯選自蔗糖、淀粉、微晶纖維素或糊精中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求2所述的微丸制劑，其中藥物層含鹽酸地爾硫卓和粘合劑，粘合劑選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波普、聚維酮中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求2所述的微丸制劑，其中溶脹層含具有溶脹性能或崩解性能的藥用輔料和表面活性劑，所述藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；所述表面活性劑選自肥皂類、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸三梨坦、聚三梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
6.權(quán)利要求2所述的微丸制劑，其中控釋層含水不溶性高分子聚合物。
7.權(quán)利要求6所述的微丸制劑，其中水不溶性高分子聚合物是乙基纖維素和/或丙烯酸樹(shù)脂類聚合物。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的微丸制劑，將下列兩種微丸按1∶1～2的比例裝入硬膠囊中制成微丸膠囊第一種微丸空白丸芯蔗糖和淀粉/蔗糖和糊精 37～46％藥物層 鹽酸地爾硫卓 23～31％羥丙甲基纖維素E3和/或甲基纖維素1～2％溶脹層 羥丙甲基纖維素E5 10～16％吐溫20或十二烷基硫酸鈉 2～4％控釋層 乙基纖維素水性分散體或丙烯酸樹(shù)脂 16～18％第二種微丸空白丸芯蔗糖和淀粉或蔗糖和糊精 34～43％藥物層 鹽酸地爾硫卓 21～29％羥丙甲基纖維素E3和/或甲基纖維素0.5～2％溶脹層 羥丙甲基纖維素E5或低取代羥丙基纖維素 9～15％吐溫20或十二烷基硫酸鈉 1～2％控釋層 乙基纖維素水性分散體或丙烯酸樹(shù)脂 20～28％以上均為重量百分比。
9.權(quán)利要求1或2所述的微丸制劑，其特征是藥物經(jīng)過(guò)一定時(shí)滯后，藥物突釋出來(lái)達(dá)到釋藥速率峰值并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的微丸制劑的制備方法，包括以下步驟步驟一，將鹽酸地爾硫卓溶于含有粘合劑的蒸餾水中，溶解后作為含藥溶液備用，另稱取空白丸芯置于流化床中預(yù)熱，然后將含藥溶液噴到空白丸芯上，作為第一層即藥物層，制備得到含藥丸芯；步驟二，量取溶脹層材料和表面活性劑加蒸餾水，溶解并使溶液均勻，作為溶脹層包衣液，另稱取步驟一制備得到的含藥丸芯，置于流化床中預(yù)熱，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為第二層即溶脹層；步驟三，稱取控釋層材料，加蒸餾水配制成具有合適固含量的水性分散體，作為控釋層包衣液，取步驟二得到的微丸置于流化床中預(yù)熱，然后將包衣液噴到微丸上，即得最終微丸，將用同樣方法制得的不同組成的微丸按一定比例組合裝入硬膠囊中或加入粘合劑壓制成片，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開(kāi)了鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑及其制備方法，其特征是由兩種或兩種以上不同釋藥行為的鹽酸地爾硫卓微丸按一定比例混合后填充在硬膠囊中或壓制成片制得。本發(fā)明制劑經(jīng)給藥后，經(jīng)過(guò)4－6小時(shí)時(shí)滯后開(kāi)始釋藥，達(dá)峰后維持該水平達(dá)10－16小時(shí)，而后緩慢釋放藥物直到服藥后24小時(shí)。本發(fā)明可以防治患者在清晨醒來(lái)之后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)因血壓和心率升高而觸發(fā)的高血壓心絞痛疾病。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1546039SQ20031011263
公開(kāi)日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者朱家壁, 陳盛君 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)