專利名稱：鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸甲氧氯普胺(Metoclopramide Hydrochloride )， 分子式為C14H22C1N302 HC1 H20，化學(xué)名為鹽酸4-胺基-5氯-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-
苯甲氧基，是多巴胺受體拮抗劑。它有顯著的胃腸道激動(dòng)作用以及促進(jìn)胃幽門和小腸協(xié)同作用的能力。因此，鹽酸甲氧氯普胺在治療和預(yù)防各類嘔吐中很有
用。除此之外的其它適應(yīng)癥還有食管回流病、胃輕癱、消化不良以及其它胃
腸功能紊亂等。
口服緩釋和控釋制劑被廣泛用于改變藥物活性物質(zhì)的釋放速率。在眾多緩釋劑型中，基于多顆粒體系的劑型因其具有多種好處而被許多研究人員的應(yīng)用。多顆粒體系的劑型除具有降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，更好的預(yù)測(cè)藥物釋放曲線等體內(nèi)藥物實(shí)驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)外，多顆粒體系還適用于相互不兼容藥物的聯(lián)合用藥或者不同釋放速率藥物的聯(lián)合用藥。鹽酸甲氧氯普胺的人血漿半衰期很短，普通劑型每天需
服用3-4次，美國(guó)專利US4656024將鹽酸甲氧氯普胺制成緩釋膠囊形式，可以使服藥次數(shù)減少在每日一次，藥物血藥濃度平緩、波動(dòng)小，不良反應(yīng)相對(duì)較少。目前多顆粒的緩釋制劑的顆粒包衣方式主要采用包衣鍋包衣的方式，這種包衣方法制備速度慢，易粘附、易碰碎、干燥效率低，包衣衣層不均勻。而且在實(shí)際大生產(chǎn)中延長(zhǎng)了工作周期，制得的微丸填充膠囊后釋放速率不夠穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用流化床包衣鹽酸甲氧氯普胺緩釋顆粒，還針對(duì)其中較難控制的流化床包衣條件提供優(yōu)選的控制方案。
流化床包衣，微丸在包衣罐內(nèi)都懸浮在流化氣流中，表面完全暴露，從而可被噴射各種包衣液，并進(jìn)行濕熱交換。流化包衣優(yōu)點(diǎn)在于顆粒高度分散，以避免顆粒在處理過程中產(chǎn)生粘連，導(dǎo)致衣膜不均；規(guī)則的物流狀態(tài)，從而滿足粒子間附著包衣膜材的概率相等；衣膜均勻連續(xù)，少液滴的行程(即液滴從噴頭出口到達(dá)顆粒表面的距離小)，減少熱空氣對(duì)液滴產(chǎn)生的噴霧干燥作用，使液滴到被包顆粒表面時(shí)，基本能保持其原有特性，以達(dá)到均一性、理想的鋪展性和衣膜的均勻連續(xù)性。流化床包衣大大提高了包衣速度以及干燥效率，縮短了工作周期。微丸所包衣層均勻，在溶出實(shí)驗(yàn)中能達(dá)理想釋放速率，也適用于大生產(chǎn)。
本發(fā)明公開的是流化床包衣制備鹽酸甲氧氯普胺的24小時(shí)緩釋膠囊。該產(chǎn)品其中含有主藥鹽酸甲氧氯普胺以及藥學(xué)上可以接受的輔料。膠囊內(nèi)填充的是
緩釋微丸。主藥包裹在淀粉和蔗糖所構(gòu)成的空白微丸上，再在藥衣層外包裹緩釋層。整個(gè)制備過程包括兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的包衣過程主藥層的包衣和緩釋層的包衣。
主藥層的包衣液包含鹽酸甲氧氯普胺、粘合劑和潤(rùn)滑劑。鹽酸甲氧氯普胺用量為總微丸重量的5%-10%。粘合劑可以選自羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、蟲膠等中的一種或多種，用量為總微丸重量的1%-3%。潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂等中的一種或多種，用量為總微丸重量的0%-3%。
緩釋層是由采用乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯酯、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種制備的緩釋包衣材料構(gòu)成，其中優(yōu)選乙基纖維素。按重量百分比計(jì)算，緩釋層占總藥丸重量的4%-30%。
制備步驟如下
① 、配制主藥層包衣液。在配置罐中加入鹽酸甲氧氯普胺，然后加入純凈
水，攪拌使鹽酸甲氧氯普胺溶解，配制成0.5-lg/ml的溶液，然后稀鹽酸調(diào)至 pH3.0-5.0。按主藥層包衣液各成分的重量比例取一定量的粘合劑加入另--配置 罐中，用適量乙醇使其分散，然后純凈水溶解至完全?；旌弦陨蟽煞N溶液，按 上述重量比例加入潤(rùn)滑劑。
② 、配置緩釋層包衣液。按緩釋層中成分的重量比取一定量的緩釋包衣材 料，加入適量純凈水，重量比約為2: 3，然后充分?jǐn)嚢璺稚ⅰ?br> ③ 、控制流化床的包衣條件，對(duì)空白微丸進(jìn)行主藥層流化包衣，進(jìn)風(fēng)溫度 50-70。C，噴液速度1.0-7.0g/min，根據(jù)被包衣產(chǎn)品數(shù)量設(shè)定進(jìn)風(fēng)量，測(cè)得產(chǎn)品溫 度維持在40-60°C。
④ 、控制流化床的包衣條件，對(duì)步驟③所得的包衣顆粒進(jìn)行緩釋層流化包 衣，進(jìn)風(fēng)溫度40-50"C,噴液速度2.0-5.0g/min，根據(jù)被包衣產(chǎn)品數(shù)量設(shè)定進(jìn)風(fēng) 量，整個(gè)過程測(cè)得產(chǎn)品溫度維持在25-40°C 。
⑤ 對(duì)兩次包衣后的微丸進(jìn)行塑化，即得鹽酸甲氧氯普胺緩釋微丸。裝填膠 囊，可得鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊。
使用傳統(tǒng)的包衣鍋包衣鹽酸甲氧氯普胺，包衣過程中藥品輔料與包衣容器 的粘連、包衣層不均勻、鍋內(nèi)包衣顆粒容易發(fā)生碰撞，包衣質(zhì)量無法得到保證。 而使用流化床包衣產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，簡(jiǎn)單易行，易于控制，克服了傳統(tǒng)包衣 鍋的眾多缺點(diǎn)。且本發(fā)明給出了流化床針對(duì)鹽酸甲氧氯普胺包衣的優(yōu)選控制方 案，工業(yè)生產(chǎn)過程中能夠節(jié)約工時(shí)，降低成本，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量更為優(yōu)良。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作出說明，但不應(yīng)當(dāng)被理解為是對(duì)本發(fā)
明范圍構(gòu)成限制。 實(shí)施例l
鹽酸甲氧氯普胺20g加入純凈水20ml，攪拌溶解，稀鹽酸調(diào)至pH4.2。于 70ml乙醇中加入羥丙甲纖維素(種類編號(hào)E15)4g充分?jǐn)嚢璺稚?，然后加入?化水10ml溶解?；旌弦陨蟽煞N溶液，加滑石粉6g。攪拌使滑石粉混懸于主藥層 包衣液中，流化包衣200g空白微丸，控制包衣條件進(jìn)風(fēng)溫度65°C，進(jìn)風(fēng)量 20M3/h，噴液速度2.0g/min，整個(gè)過程通過流化床測(cè)得產(chǎn)品溫度范圍50±5°C 。 干燥制得包衣微丸終重220.3g。
于燒杯中加入乙基纖維素水分散體(種類編號(hào)E-7-19040) lll.lg，加純 凈水至185.7g，攪拌15分鐘。取完成藥衣層包衣微丸216g，流化包衣，控制包 衣條件進(jìn)風(fēng)溫度5(TC，進(jìn)風(fēng)量20MVh，噴液速度2.0g/min，整個(gè)過程通過流 化床的測(cè)得產(chǎn)品溫度范圍37±1°C。完成緩釋層包衣的微丸于5(TC烘箱內(nèi)塑化12 小時(shí)。得包衣微丸終重236g。填充膠囊即得鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊。
實(shí)施例2
鹽酸甲氧氯普胺70g加入純凈水70ml，攪拌溶解，稀鹽酸調(diào)至pH5.0。量取 80。/。乙醇400ml，攪拌加入交聯(lián)聚維酮40g，攪拌20分鐘?；旌弦陨蟽煞N溶液， 流化包衣500g空白微丸，控制包衣條件進(jìn)風(fēng)溫度70。C，進(jìn)風(fēng)量28MVh，噴 液速度5.0g/min，整個(gè)過程通過流化床測(cè)得產(chǎn)品溫度范圍55±5°C。干燥制得包 衣微丸終重600.8g。
于燒杯中加入乙基纖維素水分散體(種類編號(hào)E-7-19040) 84.6g，加純凈水至142.8g，攪拌15分鐘。取完成藥衣層包衣微丸300g，流化包衣，控制包衣 條件進(jìn)風(fēng)溫度4(TC，進(jìn)風(fēng)量20M3/^噴液速度2.5g/min，整個(gè)過程通過流化 床測(cè)得產(chǎn)品溫度范圍25±rC。完成緩釋層包衣的微丸于5(TC烘箱內(nèi)塑化12小 時(shí)。得包衣微丸終重321g。填充膠囊即得。
實(shí)施例3
取鹽酸甲氧氯普胺70g加入純凈水80ml，攪拌溶解，稀鹽酸調(diào)pH3.8。量取 80。/。乙醇200ml，攪拌加入交聯(lián)聚維酮30g，攪拌20分鐘?；旌弦陨蟽煞N溶液， 加入滑石粉6.6g，流化包衣500g空白微丸，控制包衣條件進(jìn)風(fēng)溫度5(TC，進(jìn) 風(fēng)量25MVh，噴液速度7.0g/min,整個(gè)過程通過流化床測(cè)得產(chǎn)品溫度范圍 40±5°C。干燥制得包衣微丸終重592.2g。
于燒杯中加入乙基纖維素水分散體(種類編號(hào)E-7-19040) 320g，加純凈 水至533.3g，攪拌15分鐘。取完成藥衣層包衣微丸400g，流化包衣，控制包衣 條件進(jìn)風(fēng)溫度4(TC，進(jìn)風(fēng)量20MVh，噴液速度4.5g/min，整個(gè)過程通過流化 床測(cè)得產(chǎn)品溫度范圍25士rC。完成緩釋層包衣的微丸于5(TC烘箱內(nèi)塑化12小 時(shí)。得包衣微丸終重472.8g。填充膠囊即得。
實(shí)施例2的溶出度考察試驗(yàn)
測(cè)定法在4個(gè)溶出杯中放4顆由實(shí)施例2制備得的膠囊進(jìn)行平行試驗(yàn)， 依次取名為1號(hào)杯、2號(hào)杯、3號(hào)杯、4號(hào)杯，依照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005 年版二部附錄XE第二法)，溶出條件為900ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8)，籃法 轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。分別于l、 2、 3、 4、 5、 6、 22小時(shí)取溶液適量，濾過， 取續(xù)濾液，按紫外可見分光光度法測(cè)定；另取鹽酸甲氧氯普胺對(duì)照品適量，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)制成每lml中鹽酸甲氧氯普胺33pg的溶液，按紫外可 見分光光度法測(cè)量。分別計(jì)算出4個(gè)杯中膠囊的溶出百分比。對(duì)實(shí)施例2進(jìn)行 溶出度考察，溶出度考察結(jié)果見表l。
表1
時(shí)間 (h)1號(hào)杯2號(hào)杯3號(hào)杯4號(hào)杯
溶出百分比(％)122.8021.1525.6626.84
251.3449.4452.4154.92
363.6460.1262.8366.84
471.4369.1273.6875.47
577.5875.1279.1681.47
683.2681.0184.9688.43
22105.95103.16106.47105.10
實(shí)施例3的溶出度考察試驗(yàn)
測(cè)定法在4個(gè)溶出杯中放4顆由實(shí)施例3制備得的膠囊進(jìn)行平行試驗(yàn)，依
次取名為l號(hào)杯、2號(hào)杯、3號(hào)杯、4號(hào)杯，依照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005 年版二部附錄XE第二法)，溶出條件為900ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8)，籃法 轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。分別于1、 2、 3、 4、 5、 6、 22、 23、 24小時(shí)取溶液適量， 濾過，取續(xù)濾液，按紫外可見分光光度法測(cè)定；另取鹽酸甲氧氯普胺對(duì)照品適 量，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)制成每lml中鹽酸甲氧氯普胺33嗎的溶液，按 紫外可見分光光度法測(cè)量。分別計(jì)算出4個(gè)杯中膠囊的溶出百分比。對(duì)實(shí)施例3 進(jìn)行溶出度考察，溶出度考察結(jié)果見表2。
表2
時(shí)間 (h)l號(hào)杯2號(hào)杯3號(hào)杯4號(hào)杯
溶出百分比(％)14.504.954.354.19
216.1016.6916.0116.57
331.3032.2731.9432.21
8444.9244.7844.7246.56
48.8949.4449.6950.10
656.8857.3856.9757.36
60.1961.7362.8761.70
866.4567.2167.4866.70
2197.9598.4498.1897.96
2298.7199.6199.4698.28
2399.2099.9999.8498.77
2499.66100.16100.0799.18
9
權(quán)利要求
1. 一種制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于使用流化床對(duì)微丸包衣。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于對(duì)微丸主藥層包衣液的配制過程中，溶解鹽酸甲氧氯普胺后將PH偟ij至3扁5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于包衣過程中對(duì)主藥層的流化包衣條件控制為進(jìn)風(fēng)溫度50-7(TC，主藥層包衣過程測(cè)得產(chǎn)品溫度在40-60°C 。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑的方法，其特征在于包衣過程中對(duì)緩釋層的流化包衣條件控制為進(jìn)風(fēng)溫度40-5(TC，緩釋層包衣過程測(cè)得產(chǎn)品溫度在25-40°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用流化床包衣制備鹽酸甲氧氯普胺緩釋膠囊劑中微丸的方法。本發(fā)明中微丸的主藥層和緩釋層的包衣都采用流化床操作，并提供優(yōu)選的流化包衣控制方案，大大提高了包衣速度以及干燥效率，縮短了工作周期，溶出度試驗(yàn)中能達(dá)到理想的釋放速率，適用于大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/166GK101461796SQ200710093158
公開日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者戈 楊 申請(qǐng)人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司