專利名稱：雜環(huán)化合物和以其為有效成分的抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以通式(I)所示s-三嗪或嘧啶上有苯并咪唑和嗎啉取代的雜環(huán)化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽，以及以該雜環(huán)化合物為有效成分的抗腫瘤劑

〔式中，X、Y均為氮原子，或其中有1個(gè)是氮原子而另一個(gè)是C-R7(R7表示氫原子或鹵素原子)，R1、R2、R4、R5、R6為氫原子或C1～C6烷基，R3為嗎啉代〔也可以有1～2個(gè)C1～C6烷基、三氟甲基、羥甲基、一鹵代甲基或式-CH2NR8R9(R8是氫原子或C1～C6烷基，R9是氫原子、C1～C6烷氧羰基或芐基)基團(tuán)取代〕，哌啶子基(也可以有羥基、乙酰氧基、氧代、亞乙二氧基或氨基C1～C6烷基取代)，哌嗪基(也可以有C1～C6烷基取代)，噻嗎啉代，苯并咪唑基，氰基或式-NR10R11(R10、R11為氫原子、C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基或嗎啉代C1～C6烷基)〕。
背景技術(shù)：
s-三嗪〔1，3，5-三嗪〕衍生物、嘧啶衍生物在合成樹脂、合成纖維、染料或農(nóng)藥各領(lǐng)域中已有研究，而且合成了許多化合物。此外，在醫(yī)藥領(lǐng)域，在抗腫瘤、抗炎癥、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痙等各方面也有研究，尤其作為抗腫瘤劑三亞乙基蜜胺(TriethylenemelamineTEM)的類似物開發(fā)的六甲基蜜胺(HexamethylmelamineHMM)是眾所周知的〔B.L.Johnson等人，Cancer，422157-2161(1978)〕。
TEM作為烷基化劑是眾所周知的，是具有基于殺細(xì)胞作用的抗腫瘤作用的s-三嗪衍生物。此外，HMM在歐洲已經(jīng)作為對(duì)卵巢癌、肺小細(xì)胞癌的適用治療藥劑加以營(yíng)銷，它對(duì)固形癌的作用是引入矚目的。
進(jìn)而，s-三嗪衍生物中，兼?zhèn)錃⒓?xì)胞作用和選擇性aromatase抑制作用的咪唑基-s-三嗪衍生物，已有人提出可作為雌激素依賴性疾病(子宮內(nèi)膜癥、多囊胞性卵巢癥、良性乳房癥、子宮內(nèi)膜癌、乳癌等)的治療劑(PCT國(guó)際公開公報(bào)WO 93/17009)。
然而，HMM對(duì)固形癌的抗腫瘤譜或抗腫瘤活性強(qiáng)度還有改善余地。此外，就咪唑基-s-三嗪衍生物而言，與殺細(xì)胞作用相比，其aromatase抑制作用是相當(dāng)強(qiáng)的，當(dāng)應(yīng)用于雌激素依賴性疾病以外的患者時(shí)，也要考慮到可能產(chǎn)生因雌激素缺乏而引起月經(jīng)異常等的副作用，從而限定了它的應(yīng)用范圍，因此，希望開發(fā)一種不具有aromatase抑制作用而對(duì)固形癌有效的藥劑。
發(fā)明公開本發(fā)明者等人，以HMM的抗腫瘤譜擴(kuò)大或抗腫瘤作用增強(qiáng)為目的，銳意研究了s-三嗪和嘧啶衍生物，結(jié)果，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，有苯并咪唑和嗎啉取代的通式(I)所示雜環(huán)化合物沒有aromatase抑制作用，而且與先有的s-三嗪衍生物、嘧啶衍生物相比有顯著增強(qiáng)的抗腫瘤作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物可以用上述通式(I)表示，該式中各符號(hào)定義時(shí)所使用術(shù)語的含義和實(shí)例說明如下。
“C1～C6”若無限定，則系指碳數(shù)1～6的基團(tuán)。
“C1～C6烷基”可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直鏈狀或支鏈狀烷基。
“氨基C1～C6烷基”系指在上述“C1～C6烷基”定義的基團(tuán)的任何一個(gè)碳原子上結(jié)合了氨基的基團(tuán)。
“羥基C1～C6烷基”系指在上述“C1～C6烷基”定義的基團(tuán)的任何一個(gè)碳原子上結(jié)合了羥基的基團(tuán)。
“嗎啉代C1～C6烷基”系指在上述“C1～C6烷基”定義的基團(tuán)的任何一個(gè)碳原子上結(jié)合了嗎啉代基的基團(tuán)。
“C1～C6烷氧基”可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等直鏈狀或支鏈狀烷氧基。
“鹵素原子”可以列舉氟、氯、溴、碘。
作為本發(fā)明的化合物，可以列舉諸如以下化合物，但本發(fā)明不限定于這些化合物。
·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪·4，6-二嗎啉代-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-乙基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氯甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氟甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-羥甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(2-三氟甲基嗎啉代)-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二(順-2，6-二甲基嗎啉代)-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-1，3，5-三嗪·4，6-二(順-2，6-二甲基嗎啉代)-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)嗎啉代〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)嗎啉代〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(2-氨基甲基嗎啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-噻嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-哌啶子基-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-羥基哌啶子基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(4-氧代哌啶子基)-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥基哌啶子基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(4-乙酰氧基哌啶子基)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基丁基)哌啶子基〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-氰基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-二甲胺基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N，N-二(2-羥基乙基)氨基〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-乙基-N-2-嗎啉代乙基)氨基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-丁基-N-2-嗎啉代乙基)氨基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-噻嗎啉代-1，3，5-三嗪·2，4-二(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代嘧啶·4-(苯并咪唑-1-基)-2，6-二嗎啉代嘧啶·2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代嘧啶·2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代嘧啶·4，6-二嗎啉代-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-2-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·4-(苯并咪唑-1-基)-6-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-2-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·4-(苯并咪唑-1-基)-2-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·4-(苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-2-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-乙基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氟甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-羥甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(2-三氟甲基嗎啉代)嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-氧代哌啶子基)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥基哌啶子基)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二(順-2，6-二甲基嗎啉代)嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-(順-2，6-二甲基嗎啉代)嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)嗎啉代〕-6-嗎啉代嘧啶·2-(2-氨基甲基嗎啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代密啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-2，6-二(順-2，6-二甲基嗎啉代)嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4-(反-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4，6-二嗎啉代嘧啶·4-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-2，6-二嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·4-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-2-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶·4-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-6-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-2-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-哌啶子基嘧啶·2-(4-乙酰氧基哌啶子基)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-氰基-6-嗎啉代嘧啶·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-噻嗎啉代嘧啶·2，4-二(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶·4，6-二(苯并咪唑-1-基)-2-嗎啉代嘧啶本發(fā)明化合物，在其結(jié)構(gòu)中有不對(duì)稱碳原子的情況下，存在著源于不對(duì)稱碳原子的異構(gòu)體及其混合物(外消旋體)，這些全都包括在本發(fā)明化合物中。
此外，本發(fā)明化合物，作為藥學(xué)上可接受的鹽，也可以具有酸加成鹽的形式。作為適當(dāng)?shù)柠}，可以用無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機(jī)酸鹽例如乙酸鹽、草酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。
〔制造步驟〕通式(I)所示的本發(fā)明化合物，可以按照以下反應(yīng)式所示，以氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)為起始原料，依次與苯并咪唑(化合物V)、嗎啉(化合物VI)和HR(化合物VII)或氰化鈉反應(yīng)來制造反應(yīng)式

(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y同上述定義，R是上述R3的定義中除氰基以外者)。
以下說明各制造步驟。
1)中間體III的制造步驟(i)

(式中，R4、R5、R6、X、Y同上述定義)在溶劑中，在氯化氫捕獲劑的存在下，使氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)與苯并咪唑(化合物V)反應(yīng)，就可以得到中間體III。
作為這個(gè)反應(yīng)中使用的氯化氫捕獲劑，可以列舉諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶等；作為溶劑，可以列舉丙酮、甲苯、二甲苯、二噁烷、四氫呋喃或二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
這個(gè)反應(yīng)中，相對(duì)于化合物II 1摩爾而言，與0.5～1.2摩爾化合物V在0.5～2摩爾氯化氫捕獲劑的存在下在-15℃～-5℃的溫度反應(yīng)0.5～2小時(shí)，然后在室溫進(jìn)一步反應(yīng)5～50小時(shí)。
要說明的是，也可以用化合物V苯并咪唑作為氯化氫捕獲劑。
2)中間體IV的制造步驟(ii)

(式中，R1、R2、R4、R5、R6、X、Y同上述定義)在溶劑中，在氯化氫捕獲劑的存在下，使上述制造步驟(i)得到的中間體III與嗎啉(化合物VI)反應(yīng)，就可以得到中間體IV。
作為這個(gè)反應(yīng)中使用的氯化氫捕獲劑，可以列舉與上述制造步驟(i)的氯化氫捕獲劑相同的那些；而作為溶劑，可以列舉DMF、丙酮、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷等。
這個(gè)反應(yīng)中，相對(duì)于中間體III 1摩爾而言，與0.5～1.2摩爾化合物VI在0.5～3摩爾氯化氫捕獲劑的存在下在-5℃～0℃的溫度反應(yīng)0.5～3小時(shí)，然后在室溫度進(jìn)一步反應(yīng)5～50小時(shí)。
要說明的是，也可以用化合物VI嗎啉作為氯化氫捕獲劑。3)化合物(I)的制造步驟(iii)

…反應(yīng)式(iii)(式中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y同上述定義)在溶劑中，使上述制造步驟(ii)得到的中間體IV與氰化鈉反應(yīng)，或在氯化氫捕獲劑的存在下與HR(化合物VII)反應(yīng)，就可以得到本發(fā)明的化合物(I)。
作為這個(gè)反應(yīng)中使用的氯化氫捕獲劑，可以列舉與上述制造步驟(i)的氯化氫捕獲劑相同的那些；作為溶劑，可以列舉DMF、二甲基亞砜(DMSO)、二甲苯、二氯乙烷等。具體地說，作為與氰化鈉反應(yīng)時(shí)的溶劑，較好是DMSO。
這個(gè)反應(yīng)中，相對(duì)于中間體IV 1摩爾而言，與1～5摩爾的HR(化合物VII)或氰化鈉在室溫～140℃反應(yīng)0.1～16小時(shí)。此外，在氯化氫捕獲劑的存在下反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于中間體IV 1摩爾而言，使用1～5摩爾氯化氫捕獲劑。
然而，當(dāng)化合物(I)制造時(shí)，在化合物VI和化合物VII相同的情況下，讓制造步驟(ii)、(iii)以一個(gè)單一步驟進(jìn)行，就可以得到化合物(I)。在這種情況下，相對(duì)于化合物III 1摩爾而言，用2～2.2摩爾的化合物VI或VII在-10℃～5℃反應(yīng)0.1～5小時(shí)，然后在室溫進(jìn)一步反應(yīng)3～50小時(shí)，此外按照上述制造步驟(ii)的反應(yīng)條件進(jìn)行。
同樣，在化合物V和化合物VII相同的情況下，也可以使制造步驟(i)、(iii)的反應(yīng)一并進(jìn)行而得到對(duì)應(yīng)的中間體。在這種情況下，相對(duì)于中間體II 1摩爾而言，用2～4摩爾化合物V或VII在室溫～120℃反應(yīng)0.1～50小時(shí)，此外按照上述制造步驟(i)的反應(yīng)條件進(jìn)行。
而且，上述制造步驟(i)、(ii)、(iii)也可以以任何替換順序進(jìn)行，此時(shí)的反應(yīng)條件變更可以在業(yè)內(nèi)人士不言自明的范圍內(nèi)進(jìn)行。
要說明的是，上述各步驟得到的生成物必要時(shí)可以用通常方法，例如萃取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱色譜法等，分離精制。
本發(fā)明的通式(I)化合物的酸加成鹽可以用該領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的各種方法制造。作為使用的適當(dāng)酸，可以列舉無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、氫溴酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。
以下說明通式(I)所示的本發(fā)明化合物的抗腫瘤效果。注意，試驗(yàn)1和2中的被試化合物序號(hào)對(duì)應(yīng)于后述實(shí)施例的化合物序號(hào)。
而且，作為比較化合物，使用了以下的s-三嗪類抗腫瘤劑或雌激素依賴性疾病治療劑化合物A2-(咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪〔國(guó)際公開公報(bào)(WO 93/17009)記載的代表例〕；化合物B六甲基蜜胺(HMM)；化合物C羥甲基·五甲基蜜胺(HMPMMHMM的代謝活性型)。
試驗(yàn)1添加了HEPES緩沖液(25mM)和卡那霉素(0.1mg/ml)的RPMI1640培養(yǎng)基又添加了10％胎牛血清的培養(yǎng)液中，在37℃、5％CO2的條件下培養(yǎng)維持的MCF-7人乳癌細(xì)胞用于試驗(yàn)。這種細(xì)胞通過向培養(yǎng)液中添加胰蛋白酶/EDTA制成單細(xì)胞懸浮液，將細(xì)胞數(shù)調(diào)整到每1ml4.0×104個(gè)。此外，將被試化合物溶解或懸浮在DMSO或RPMI 1640培養(yǎng)基中，把濃度調(diào)整到1.0×10-4～1.0×10-9M。
在96孔微平皿上的每1孔中，注入這種細(xì)胞懸浮液0.1ml和試樣溶液或懸浮液0.1ml，在5％二氧化碳中于37℃培養(yǎng)72小時(shí)。
從各種試樣濃度下的增殖抑制度算出50％增殖抑制濃度(GI50，μM)，其結(jié)果列于下表1。
表1被試化合物 GI50(μM) 被試化合物 GI50(μM)化合物1 2.9化合物303.7化合物2 3.3化合物316.8化合物3 3.7化合物323.9化合物4 3.8化合物333.2化合物6 7.2化合物345.8化合物7 1.0化合物363.9化合物8 3.9化合物386.5化合物9 1.2化合物424.6化合物11 1.7化合物434.3化合物12 3.9化合物443.1化合物14 2.3化合物454.6化合物16 4.8化合物464.3化合物18 6.3化合物473.6化合物19 3.2化合物485.0化合物20 2.8化合物495.0化合物21 1.1化合物535.2化合物22 2.2化合物A 20化合物23 3.9化合物B ＞100化合物25 4.0化合物C ＞50上述試驗(yàn)結(jié)果表明，與眾所周知的比較化合物A、B、C相比，本發(fā)明化合物對(duì)人乳癌細(xì)胞有顯著優(yōu)異的抗腫瘤作用。要說明的是，本發(fā)明通式(I)中R1、R2均為甲基，R3為嗎啉代，R4、R5、R6均為氫原子的化合物顯示出特別優(yōu)異的活性。
此外，本發(fā)明化合物即使在用人體非小細(xì)胞性肺癌細(xì)胞、人體結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行的離體試驗(yàn)中也是有效的，因此，可望應(yīng)用于各種人體固形癌治療。
試驗(yàn)2在C57BL/6雄性小鼠腹腔內(nèi)培養(yǎng)的M 5076小鼠細(xì)網(wǎng)內(nèi)皮腫瘤細(xì)胞用冷Hanks液稀釋，給對(duì)照組每組10只、給藥組每組7只的BDF1雄性小鼠(6周齡，體重25±2.5g)的左胸部皮下分別移植1.0×106個(gè)細(xì)胞。從移植次日起的9日內(nèi)經(jīng)腹腔內(nèi)給藥被試化合物懸浮在1％羥丙基纖維素(HPC)中配制的試樣。腫瘤移植后第21日宰殺小鼠，摘除腫瘤，測(cè)定各組的腫瘤重量。
試樣的效果以腫瘤增殖抑制率表示，從下式計(jì)算腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-T/C)×100T試樣給藥組的腫瘤重量C對(duì)照組的腫瘤重量其結(jié)果列于表2中。
表2被試化合物 給藥量(mg/kg)增殖抑制率(％)化合物1 200 94.7化合物9 200 98.6化合物11200 88.3化合物19200 98.1化合物22100 83.8化合物A 70 5.0化合物B 100 38.8上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物即使在活體試驗(yàn)中也顯示出顯著的癌細(xì)胞增殖抑制作用，即使與適量給藥的比較化合物A、B給藥時(shí)的增殖抑制作用相比也顯示出顯著優(yōu)異的效果。
此外，即使上述試驗(yàn)中試樣的給藥途徑改為經(jīng)口給藥的情況下，也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物顯示出顯著的癌細(xì)胞增殖抑制作用。
試驗(yàn)3急性毒性測(cè)定如下本發(fā)明化合物9或22用添加了1％羥丙基纖維素的蒸餾水配制，對(duì)BDF1雄性小鼠(6周齡，體重25±2.5g)經(jīng)口或經(jīng)腹腔內(nèi)給藥，觀察14日，求出LD50。其結(jié)果是，所有化合物的LD50均為400～800mg/kg。
以下說明本發(fā)明化合物應(yīng)用于哺乳類尤其人的情況下的給藥方法、劑型、給藥量。
本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口給藥或非經(jīng)口給藥，作為經(jīng)口給藥的劑型，可以使用片劑、包衣片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、微膠囊劑、糖漿劑等，而作為非經(jīng)口給藥的劑型，可以使用注射劑(包括用時(shí)溶解后使用的注射用凍干劑型)、栓劑等。這些劑型的配制可以用藥學(xué)上可接受的賦形劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和分散劑，例如乳糖、白糖、淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鎂、蒸餾水或生理食鹽水進(jìn)行。
給藥量因患者的癥狀、年齡、體重等而異，但成人的日劑量為200～2,000mg，可分2～3次給藥。
發(fā)明的最佳實(shí)施形態(tài)以下顯示并更具體地說明本發(fā)明化合物的實(shí)施例，但本發(fā)明不限定于此。
實(shí)施例1)2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物1)(1)氰脲酰氯10.0g(54mmol)的丙酮溶液(100ml)冷卻到-5℃，慢慢滴加三乙胺4.7ml，進(jìn)一步慢慢滴加嗎啉7.5g(54mmol)。此反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(500ml)、濾取析出的結(jié)晶、用少量丙酮洗滌、干燥，得到熔點(diǎn)155℃～157℃的2，4-二氯-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪無色結(jié)晶9.7g(收率69％)。
(2)得到的2，4-二氯-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪6.0g(25mmol)的DMF溶液(100ml)冷卻到-5℃，添加無水碳酸鉀5g(36mmol)和苯并咪唑3.0g(35mmol)、攪拌30分鐘后在室溫進(jìn)一步攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加水(500ml)、濾取析出的結(jié)晶、用少量丙酮洗滌、干燥，得到熔點(diǎn)201℃～203℃的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪無色結(jié)晶5.2g(收率64％)。
(3)得到的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪320mg(1.0mmol)的DMF溶液(20ml)中添加碳酸鉀430mg(3.2mmol)和順-2，6-二甲基嗎啉140mg(1.2mmol)，在室溫?cái)嚢?5分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘?jiān)屑佣燃淄楹退?、搖蕩，分離的有機(jī)層水洗后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到標(biāo)題化合物無色結(jié)晶360mg(收率90％)。熔點(diǎn)195-197℃NMR(CDCl3)δ1.30(6H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.8-4.0(8H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.36(1H，d，J＝9Hz)，8.97(1H，s)MS m/z395(M+)同實(shí)施例1)一樣進(jìn)行，從相應(yīng)起始原料制造如下化合物?！?-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物2)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)222～224℃NMR(CDCl3)δ3.8-4.0(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.97(1H，s)MS m/z367(M+)·2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物3)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)218～220℃NMR(CDCl3)δ2.95(3H，s)，3.7-3.8(8H，m)，3.7-3.9(8H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)MS m/z381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-氰基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)271～273℃NMR(CDCl3)δ3.7-4.1(8H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.95(1H，s)MS m/z307(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-羥基哌啶子基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物5)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)201～203℃NMR(CDCl3)δ1.5-1.7(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.8-4.1(9H，m)，4.3-4.5(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝9Hz)，8.99(1H，s)MS m/z381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(2-三氟甲基嗎啉代)-1，3，5-三嗪(化合物6)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)140～142℃NMR(CDCl3)δ3.1-3.3(2H，m)，3.6-4.0(10H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.89(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，9.14(1H，brs)MS m/z435(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物7)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)172～174℃NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝7Hz)，1.40(3H，d，J＝7Hz)，3.36(1H，dt，J＝5Hz，13Hz)，3.7-4.0(11H，m)，4.4-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.98(1H，s)MS m/z395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-1，3，5-三嗪(化合物8)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)204～206℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.5(12H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.36(1H，dt，J＝4Hz，13Hz)，3.6-4.0(5H，m)，4.4-4.8(4H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.98(1H，s)MS m/z423(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物9)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)166～168℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(6H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.6-4.0(10H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.97(1H，d，J＝2Hz)MS m/z395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-1，3，5-三嗪(化合物10)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)189～191℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(12H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.1-3.4(1H，m)，3.5-3.8(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-5.8(4H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.98(1H，d，J＝2Hz)MS m/z423(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物11)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)172～173℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，s)，3.4-4.0(14H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.3-8.5(1H，m)，8.97(1H，s)MS m/z395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-乙基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物12)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)140～142℃NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.7(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-4.1(10H，m)，4.5-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.38(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.97(1H，s)MS m/z395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氯甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物13)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)181～183℃NMR(CDCl3)δ2.9-3.1(1H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.6-4.2(13H，m)，4.5-4.9(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝7Hz)，8.97(1H，s)MS m/z415(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物14)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)210～212℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.3(6H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.7-4.1(12H，m)，4.1-4.2(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.97(1H，s)MS m/z395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-哌啶子基-1，3，5-三嗪(化合物15)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)160～162℃NMR(CDCl3)δ1.5-1.8(6H，m)，3.7-4.0(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝9Hz)，8.99(1H，s)MS m/z365(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物16)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)159～161℃NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d，J＝6Hz)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，9.14(1H，s)MS m/z381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物17)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)202～205℃NMR(CDCl3)δ2.96(4H，m)，3.7-4.0(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.98(1H，s)MS m/z366(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)嗎啉代〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物18)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)155～158℃NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.8-3.0(1H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.7-4.0(10H，m)，4.5-4.7(2H，m)，4.8-5.0(1H，brs)，7.3-7.5(2H，m)，7.89(1H，d，J＝7Hz)，8.39(1H，d，J＝7Hz)，9.14(1H，s)MS m/z496(M+)·2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物30)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)200～202℃NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，3.8-4.1(16H，m)，7.56(1H，s)，8.14(1H，s)，8.85(1H，s)MS m/z395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)嗎啉代〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物31)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)112～118℃NMR(CDCl3)δ2.2-2.4(3H，brs)，2.5-4.8(19H，m)，7.2-7.4(7H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，brs)，8.98(1H，s)MS m/z500(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氟甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物32)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)194～196℃NMR(CDCl3)δ2.9-3.3(2H，m)，3.6-4.0(9H，m)，4.0-4.2(1H，m)，4.4-4.8(5H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7Hz)，8.36(1H，d，J＝7Hz)，8.97(1H，s)MS m/z399(M+)·4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物33)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)173～175℃NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d，J＝16Hz)，2.6-2.8(2H，m)，2.98(3H，s)，3.5-4.0(10H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)MS m/z409(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-羥甲基嗎啉代)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物34)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)207～209℃NMR(CDCl3)δ2.1-2.2(1H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.7-4.2(13H，m)，4.5-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，d，J＝9Hz)，9.00(1H，s)MS m/z397(M+)·4，6-二(順-2，6-二甲基嗎啉代)-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物35)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)203～205℃NMR(CDCl3)δ1.29(12H，d，J＝6Hz)，2.37(6H，s)，2.5-2.8(4H，m)，2.92(3H，s)，3.6-3.8(4H，m)，4.5-4.7(4H，m)，7.43(1H，s)，8.03(1H，s)MS m/z465(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥基哌啶子基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物36)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)225～226℃NMR(CDCl3)δ1.5-1.8(2H，m)，1.8-2.1(2H，m)，2.20(1H，d，J＝4Hz)，3.5-4.2(12H，m)，4.2-4.4(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，d，J＝9Hz)，8.96(1H，s)MS m/z381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(4-氧代哌啶子基)-1，3，5-三嗪(化合物37)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)220～222℃NMR(CDCl3)δ2.58(4H，t，J＝6Hz)，3.8-3.9(4H，m)，3.9-4.0(4H，m)，4.1-4.3(4H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.99(1H，s)MS m/z379(M+)·2-(4-乙酰氧基哌啶子基)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物38)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)153～155℃NMR(CDCl3)δ1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.10(3H，s)，3.6-4.0(10H，m)，4.1-4.4(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.98(1H，s)MS m/z423(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物39)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)210～212℃NMR(CDCl3)δ2.37(3H，s)，2.4-2.6(4H，m)，3.7-4.1(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.98(1H，s)MS m/z380(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-二甲胺基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物40)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)135～137℃NMR(CDCl3)δ3.20(3H，s)，3.29(3H，s)，3.7-4.0(8H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.44(1H，d，J＝9Hz)，9.00(1H，s)MS m/z325(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物41)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)162～165℃NMR(CDCl3)δ3.2-3.4(3H，m)，3.7-4.0(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.96(1H，s)MS m/z355(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N，N-二(2-羥基乙基)氨基〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物42)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)220～222℃NMR(CDCl3)δ3.7-4.0(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.93(1H，s)MS m/z385(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物48)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)214～216℃NMR(CDCl3)δ1.7-1.9(4H，m)，3.7-4.1(16H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.98(1H，s)MS m/z423(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-乙基-N-2-嗎啉代乙基)氨基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物49)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)158～162℃NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(3H，m)，2.5-2.7(7H，m)，3.6-3.9(15H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，8.9-9.0(1H，m)MS m/z438(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基丁基)哌啶子基〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物50)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)143～145℃NMR(CDCl3)δ1.2-2.0(22H，m)，2.6-2.9(1H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.4-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.98(1H，s)MS m/z536(M+)·4-(順-2，6-二基嗎啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-噻嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物51)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)213～215℃NMR(CDCl3)δ1.25(6H，d，J＝6Hz)，2.7-2.8(6H，m)，2.94(3H，s)，3.5-3.8(2H，m)，4.1-4.3(4H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)MS m/z425(M+)實(shí)施例2)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶(化合物19)(1)2，4，6-三氯嘧啶30.5g(167mmol)的DMF溶液(300ml)冷卻到-5℃，加碳酸鉀40g和苯并咪唑17.7g(150mmol)，攪拌30分鐘。此反應(yīng)溶液進(jìn)一步在室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)溶液中加水500ml，濾取析出的結(jié)晶。得到粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到熔點(diǎn)173-175℃的2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶無色結(jié)晶12.8g(收率32％)。
(2)得到的2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶2.08g(7.85mmol)的DMF溶液冷卻到-5℃，加無水碳酸鉀3.0g(22mmol)和嗎啉0.68g(7.85mmol)，攪拌30分鐘。此反應(yīng)溶液進(jìn)一步在室溫?cái)嚢柽^夜，減壓下濃縮，然后向殘?jiān)屑佣燃淄楹退?、搖蕩。有機(jī)層分離后水洗、用無水硫酸鎂干燥、然后濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到熔點(diǎn)178-181℃的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-嗎啉代嘧啶1.90g(收率77％)。
(3)得到的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-嗎啉代嘧啶318mg(1.00mmol)的二噁烷-水(4∶1)溶液中加氫氧化鈉100mg(4.3mmol)和順-2，6-二甲基嗎啉126mg(1.20mmol)，在80℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘?jiān)屑佣燃淄楹退?、搖蕩，有機(jī)層分離后水洗、用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到標(biāo)題化合物340mg(收率86％)。性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)196～197℃NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6Hz)，2.65(2H，t，J＝12Hz)，3.6-3.8(6H，m)，3.85(4H，t，J＝10Hz)，4.15(2H，d，J＝12Hz)，5.45(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.95(1H，s)MS m/z394(M+)同實(shí)施例2)一樣，從相應(yīng)起始原料制造如下化合物。·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶(化合物20)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)185～187℃NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.9(10H，m)，4.1-4.2(2H，m)，5.43(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝6Hz)，8.96(1H，m)MS m/z394(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(順-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶(化合物21)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)163～165℃NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7Hz)，1.39(3H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.2(13H，m)，5.44(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.96(1H，s)MS m/z394(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基嗎啉代)-6-嗎啉代嘧啶(化合物22)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)179～181℃NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝7Hz)，1.24(3H，d，J＝7Hz)，3.1-3.3(1H，m)，3.6-4.3(13H，m)，5.44(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.96(1H，s)MS m/z394(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-噻嗎啉代嘧啶(化合物23)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)242～244℃NMR(CDCl3)δ2.71(4H，brs)，3.80(4H，brs)，3.8-4.0(4H，m)，4.1-4.3(4H，m)，5.45(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，7Hz)，8.38(1H，dd，J＝2Hz，7Hz)，8.97(1H，m)MS m/z382(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶(化合物24)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)190～193℃NMR(CDCl3)δ3.01(4H，t，J＝5Hz)，3.6-3.8(8H，m)，3.85(4H，t，J＝5Hz)，5.48(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.40(1H，d，J＝9Hz)，8.97(1H，s)MS m/z365(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)嗎啉代〕-6-嗎啉代嘧啶(化合物25)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)183～185℃NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.8-3.0(1H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.8(5H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.9-5.0(1H，br)，5.48(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，8.95(1H，s)MS m/z495(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二嗎啉代嘧啶(化合物43)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)247～249℃NMR(DMSO-d6)δ3.6-3.8(16H，m)，5.90(1H，s)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，s)MS m/z366(M+)·2，4-二(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶(化合物44)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)276～278℃NMR(DMSO-d6)δ3.7-4.0(8H，m)，7.14(1H，s)，7.3-7.5(4H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，9.16(1H，s)，9.21(1H，s)MS m/z397(M+)·4-(苯并咪唑-1-基)-2，6-二嗎啉代嘧啶(化合物45)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)231～233℃NMR(DMSO-d6)δ3.6-3.8(16H，m)，6.55(1H，s)，7.2-7.5(2H，m)，7.74(1H，d，J＝7Hz)，8.29(1H，d，J＝7Hz)，9.01(1H，s)MS m/z366(M+)·4，6-二(苯并咪唑-1-基)-2-嗎啉代嘧啶(化合物46)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)301～303℃NMR(DMSO-d6)δ3.8-4.0(8H，m)，7.41(2H，t，J＝7Hz)，7.46(2H，t，J＝7Hz)，7.65(1H，s)，7.80(2H，d，J＝7Hz)，8.43(2H，d，J＝7Hz)，9.21(2H，s)MS m/z397(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4，6-二嗎啉代嘧啶(化合物47)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)181～185℃NMR(CDCl3)δ3.6-3.7(8H，m)，3.8-3.9(8H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.92(1H，s)MS m/z446(M+)實(shí)施例3)·2-(2-氨基甲基嗎啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·鹽酸鹽(化合物26)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)嗎啉代〕-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪(化合物18)(125mg，0.315mmol)在4N鹽酸二噁烷溶液2ml中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸出溶劑后加乙醚5ml，濾取析出的結(jié)晶，用乙醚10ml洗滌，得到標(biāo)題化合物(95mg，收率90％)。性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)＞250℃NMR(D2O)δ2.9-3.2(3H，m)，3.4-3.8(11H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，9.09(1H，s)MS m/z397[M+1]+同實(shí)施例3)一樣，從相應(yīng)的起始原料制造如下化合物。
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪·鹽酸鹽(化合物27)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)260-265℃NMR(D2O)δ3.3-3.5(4H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.0-4.2(4H，m)，7.4-7.7(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，9.4-9.6(1H，br)MS m/z367[M+1]+·2-(2-氨基甲基嗎啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代嘧啶·鹽酸鹽(化合物28)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)94-96℃NMR(D2O)δ2.6-2.8(1H，m)，2.9-3.2(3H，m)，3.3-3.8(9H，m)，3.8-4.2(4H，m)，5.40(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，8.0-8.1(1H，br)，9.44(1H，s)MS m/z396[M+1]+·2-(苯并咪唑-1-基)-4-嗎啉代-6-(1-哌嗪基)嘧啶·鹽酸鹽(化合物29)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)266-270℃NMR(D20)δ3.4-3.5(4H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.8-4.0(8H，m)，5.56(1H，s)，7.5-7.7(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，9.65(1H，s)MS m/z366[M+1]+·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-乙基-N-2-嗎啉代乙基)氨基-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·鹽酸鹽(化合物52)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)＞250℃NMR(D2O)δ1.1-1.3(3H，m)，3.2-4.1(20H，m)，4.7-4.8(2H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，9.3-9.5(1H，m)MS m/z439[M+1]+·2-〔3-(4-氨基丁基)哌啶子基〕-4-(苯并咪唑-1-基)-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪·鹽酸鹽(化合物53)性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)＞250℃NMR(D2O)δ1.2-2.0(12H，m)，2.6-3.2(3H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.5-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.98(1H，s)MS m/z437[M+1]+產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物沒有aromatase抑制作用，而且與先有的s-三嗪衍生物、嘧啶衍生物相比，有顯著增強(qiáng)的抗腫瘤作用，可以應(yīng)用于固形癌的治療。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示s-三嗪或嘧啶上有苯并咪唑和嗎啉取代的雜環(huán)化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽
〔式中，X、Y均為氮原子，或其中有1個(gè)是氮原子而另一個(gè)是C-R7(R7表示氫原子或鹵素原子)，R1、R2、R4、R5、R6為氫原子或C1～C6烷基，R3為嗎啉代〔也可以有1～2個(gè)C1～C6烷基、三氟甲基、羥甲基、一鹵代甲基或式-CH2NR8R9(R8是氫原子或C1～C6烷基，R9是氫原子、C1～C6烷氧羰基或芐基)基團(tuán)取代〕，哌啶子基(也可以有羥基、乙酰氧基、氧代、亞乙二氧基或氨基C1～C6烷基取代)，哌嗪基(也可以有C1～C6烷基取代)，噻嗎啉代，苯并咪唑基，氰基或式-NR10R11(R10、R11為氫原子、C1～C6烷基、羥基C1～C6烷基或嗎啉代C1～C6烷基)〕。
2.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y中有1個(gè)是氮原子。
3.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y中有1個(gè)是氮原子，R1、R2均為甲基。
4.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y中有1個(gè)是氮原子，R1、R2均為甲基，R3為嗎啉代。
5.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y中有1個(gè)是氮原子，R1、R2均為甲基，R3為嗎啉代，R4、R5、R6均為氫原子。
6.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y均為氮原子。
7.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y均為氮原子，R1、R2均為甲基。
8.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y均為氮原子，R1、R2均為甲基，R3為嗎啉代。
9.權(quán)利要求1記載的化合物，其中，X、Y均為氮原子，R1、R2均為甲基，R3為嗎啉代，R4、R5、R6均為氫原子。
10.一種含有權(quán)利要求1～9記載的至少一種化合物的抗腫瘤劑。
全文摘要
包含有苯并咪唑和嗎啉取代的s－三嗪或嘧啶環(huán)的雜環(huán)化合物,或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽,該雜環(huán)化合物系由通式(Ⅰ)所示,其中X和Y均為氮原子;或X和Y之一為氮原子而另一個(gè)為C－R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1271355SQ98809385
公開日2000年10月25日 申請(qǐng)日期1998年7月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月24日
發(fā)明者川島誠(chéng)一郎, 松野俊行, 矢口信一, 渡邊哲夫, 稻葉昌弘 申請(qǐng)人:全藥工業(yè)株式會(huì)社