一種低耗的d-生物素簡便制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種低耗的D-生物素簡便制備方法。該方法以己二酸二酯與硝基甲烷為初始原料，在強(qiáng)堿作用下縮合生成7-硝基-6-羥基-6-正庚烯酸酯鈉鹽(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)與巰基乙酸酯、乙酸縮合成環(huán)反應(yīng)得到2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4,5-二氫噻吩-4-酮(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)再和芐胺脫水并于(R)-脯氨酸催化下，乙酰硼氫化鈉還原胺化反應(yīng)得到4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-芐基氨基-4,5-二氫噻吩(Ⅳ)，將化合物(Ⅳ)催化加氫、水解制備5-(2S,3S,4R-3,4-二氨基四氫噻吩-2基)-戊酸鈉(Ⅴ)水溶液，最后與固體光氣酰胺化成環(huán)制備D-生物素。本發(fā)明原料價廉易得，反應(yīng)條件易于操作，操作流程短，安全環(huán)保，產(chǎn)品成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種低耗的D-生物素簡便制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種D-生物素的簡便制備方法，屬于維生素【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 1936年，德國科學(xué)家Kogl和Tonnis從煮熟的鴨蛋黃中分離提取出一種結(jié)晶物質(zhì)， 經(jīng)證實(shí)其為一種酵母生長所必需的物質(zhì)，故稱之為"生物素"，后得出生物素具有=個手性 中屯、，起作用的物質(zhì)實(shí)際為D-生物素（又名維生素H)，是合成維生素C的必要物質(zhì)，是脂肪 和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)，為維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機(jī)能健康必要 的營養(yǎng)素，是人類和動物維持健康不可缺少的要素，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種D-生物素的簡便制備方法，包括步驟如下： (1) 己二酸二酯于溶劑1中，在強(qiáng)堿作用下和硝基甲烷縮合反應(yīng)生成7-硝基-6-羥 基-6-正庚烯酸酯鈉鹽（II );然后，，在乙酸作用下，將7-硝基-6-羥基-6-正庚烯酸酯 鈉鹽（II )與巰基乙酸酯縮合成環(huán)反應(yīng)，制得2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4, 5-二氫噻 吩-4-酮（III); 所述溶劑1為甲醇、乙醇、異丙醇以及碳四醇；所述強(qiáng)堿為醇鈉或醇鉀； 所述己二酸二酯、硝基甲烷、醇鈉的摩爾比為1: (1. 0-1. 1) : (1. 0-1. 1)，縮合反應(yīng)溫度 為零下10-30°C，反應(yīng)時間為2-12小時； 所述巰基乙酸酯、乙酸和己二酸二酯的摩爾比為（1. 0-1. 1) : (1. 0-1. 5) : 1，縮合成環(huán)反 應(yīng)溫度為零下30-80°C，反應(yīng)時間為2-12小時； (2) 取2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4, 5-二氫噻吩-4-酮（III)于溶劑2中與芐胺脫 水縮合成亞胺，然后在（R)-脯氨酸催化作用下，乙酰硼氫化鈉還原胺化反應(yīng)得到4S-2-烷 氧羰基正丁基-3-硝基-4-芐基氨基-4, 5-二氫噻吩（IV ); 所述溶劑2為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，其中優(yōu)選四氫呋喃或 N，N-二甲基甲酰胺； 所述芐胺、乙酰硼氫化鈉和2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4, 5-二氫噻吩-4-酮（III) 的摩爾比為（1. 0-1. 3) : (0? 5-1. 5) :1 ; 所述還原胺化反應(yīng)溫度為10-40°C，反應(yīng)時間為3-12小時；優(yōu)選溫度為20-30°C ; (3) 4S-2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4-芐基氨基-4, 5-二氫噻吩（IV )于溶劑3中，在 鈀碳催化作用下，催化加氫將硝基還原為氨基、碳碳雙鍵順式加氫和脫N-芐基，過濾除去鈀 碳催化劑后，加入氫氧化鈉水溶液進(jìn)行酯基水解，脫色后過濾，得到5-(2S，3S，4R-3, 4-二 氨基四氫噻吩-2基）_戊酸鈉 （V )水溶液，所得5-(2S，3S，4R-3, 4-二氨基四氫噻吩-2 基）_戊酸鈉（V)水溶液于溶劑4中與固體光氣在縛酸劑存在下，酰胺化成環(huán)反應(yīng)制備D-生 物素 （I ); 所述溶劑3為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃，所述溶劑4為1，2-二氯乙烷、苯、甲苯或 氯苯，所述縛酸劑為氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液； 所述固體光氣（三光氣）、縛酸劑和5-(2S，3S，4R-3, 4-二氨基四氫噻吩-2基）-戊酸 鈉 （V )的摩爾比為（0? 33-1. 5) : (1. 0-4. 5) :1 ;酰胺化成環(huán)反應(yīng)溫度為50-120°C，反應(yīng)時 間為2-8小時。
2. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（1)中所述己二酸 二酯選自己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二正丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異丁 酯或己二酸二叔丁酯； 所述強(qiáng)堿為質(zhì)量比濃度15-30%甲醇鈉甲醇溶液或質(zhì)量比濃度15-30%乙醇鈉乙醇溶 液； 所述巰基乙酸酯為巰基乙酸甲酯或巰基乙酸乙酯。
3. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（1)中，將硝基 甲烷于-5?0°C之間滴加到己二酸二酯、乙醇鈉乙醇溶液、溶劑1的混合體系中，硝基甲 烷滴加完畢后，己二酸二酯與硝基甲烷的縮合反應(yīng)溫度為10_15°C反應(yīng)3-6小時。然后將 所得反應(yīng)液體滴加至巰基乙酸乙酯和乙酸的混合物中，滴加過程保持40-45°C，滴畢升溫至 50-55°C反應(yīng)2-4小時。
4. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（2)中，催化劑 (R)-脯氨酸用量為2-烷氧羰基正丁基-3-硝基-4, 5-二氫噻吩-4-酮（III)的5-30 %質(zhì) 量比。
5. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（2)中，先使2-烷 氧羰基正丁基-3-硝基_4, 5-二氫噻吩-4-酮（III)于溶劑2中，加入芐胺，于內(nèi)溫20-30°C 攪拌反應(yīng)1-3小時；降溫至20°C，加入（R)-脯氨酸，于內(nèi)溫20-25°C之間分批加入乙酰硼氫 化鈉，加畢，于25-30°C反應(yīng)2-5小時。
6. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟⑶中，所述鈀碳 催化劑用量為4S-2-燒氧幾基正丁基_3_硝基_4_節(jié)基氨基-4, 5-二氫噻吩（IV)的5-20% 質(zhì)量比，催化加氫反應(yīng)溫度為50-100°C，氫氣壓力為15-25大氣壓，反應(yīng)時間為8-20小時。
7. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（3)中，所述酯基 水解反應(yīng)溫度為10-40°C，反應(yīng)時間為2-8小時。
8. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（3)中，所述縛酸 劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)25-35%的氫氧化鈉水溶液。
9. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（3)中，將所 得5-(2S，3S，4R-3, 4-二氨基四氫噻吩-2基）-戊酸鈉（V)水溶液中加入溶劑4,加熱至 70°C，滴加固體光氣和溶劑4的溶液，同時滴加氫氧化鈉水溶液控制pH為10-12,滴畢，于 75-80°C反應(yīng)3-5小時。
10. 如權(quán)利要求1所述的D-生物素的簡便制備方法，其特征在于步驟（1)-(3)的產(chǎn)物 后處理如下： 步驟（1)的縮合成環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至20°C，加入甲苯，分層，水層用甲苯萃取三次， 合并甲苯相，用飽和氯化鈉洗滌兩次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，脫除甲苯后得到淺黃色固 體2-乙氧羰基正丁基-3-硝基-4, 5-二氫噻吩-4-酮（III); 步驟（2)的還原胺化反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨水溶液，20°C攪拌1小時，加入甲苯， 分層，水層用甲苯萃取三次，合并甲苯相，依次用2% wt的碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水 溶液洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，脫溶后得到淺棕色固體4S-2-乙氧羰基正丁基-3-硝 基-4-芐基氨基-4, 5-二氫噻吩； 步驟（3)的酰胺化成環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至20°C，分層，水層用1，2-二氯乙烷萃取一 次；所得水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2,0°C冷卻，過濾，得到無色針狀固體D-生物素。
【文檔編號】C07D495/04GK104447791SQ201410766384
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月12日
【發(fā)明者】戚聿新, 張明峰, 牛偉, 鞠立柱, 李新發(fā) 申請人:新發(fā)藥業(yè)有限公司