專利名稱：一種d－生物素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物素技術(shù)，具體地說(shuō)是d-生物素的制備工藝。d生物素又名維生素H(D-biotin)，化學(xué)分子式為C10H16N2O3S。廣泛用于醫(yī)藥、保健品、食品、飼料、醫(yī)藥中間體等各個(gè)方面。
背景技術(shù)：
生物素制備主要采用Sternbach合成法，該方法以反式丁烯二酸為起始原料，合成咪唑二酸，經(jīng)還原，拆分得到光學(xué)活性硫代內(nèi)酯，經(jīng)引進(jìn)側(cè)鏈，脫芐后得到具有光學(xué)活性的D-生物素。該方法工藝步驟多，反應(yīng)總收率低。歐洲專利EP270076和EP273270描述了一種新的合成路線，以4-羥基乙酰乙酸內(nèi)酯為起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基四氫-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，與1，4-二鎂鹵代丁烷進(jìn)行格氏反應(yīng)，通入二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng)得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素，經(jīng)甲基磺酸脫保護(hù)基得到D-生物素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種d-生物素的制備方法。
為解決技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下1.制備一種d-生物素含有如下的結(jié)構(gòu)式，具體工藝步驟如下 1).以4-羥基乙酰乙酸內(nèi)酯為起始原料，參考?xì)W洲專利EP270076和EP273270合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基四氫-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，與1，4-二鎂鹵代丁烷進(jìn)行格氏反應(yīng)，通入二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng)得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體原料；2).將1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體原料用無(wú)機(jī)酸代替甲基磺酸進(jìn)行脫保護(hù)基，加入無(wú)機(jī)酸的濃度為60-80％，溫度為6℃，反應(yīng)溫度為105-115℃，回流4-6小時(shí)。
3).加入甲苯，提取分離反應(yīng)副產(chǎn)物，得到的水溶液經(jīng)酸化后冷卻至5℃，生物素結(jié)晶析出；4).用水重結(jié)晶后，純度可達(dá)98％以上。
上述用無(wú)機(jī)酸脫保護(hù)基，無(wú)機(jī)酸可以是硝酸，也可以是硫酸。
上述提取分離反應(yīng)副產(chǎn)物，可以是甲苯，也可以是二甲苯。
本發(fā)明采用1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體原料，整個(gè)工藝步驟少，反應(yīng)總收率高達(dá)80％，結(jié)晶后純度可達(dá)98％以上。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11.按照歐洲專利EP27007合成1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體；2.在2000ml的帶有回流裝置的四口瓶中，加入310g(純度85％)(0.60mol)1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)，250g水，緩慢加入濃度為80％硫酸800g，加完后，升溫至110℃，回流4小時(shí)；3.TLC(二甲苯∶甲醇∶冰乙酸＝80∶15∶5)檢查原料反應(yīng)完畢，加入二甲苯500ml，用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝10，分層，水層用10％鹽酸中和至PH＝6.5，加入10活性碳脫色，過(guò)濾，母液再用鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝1.0，冷卻結(jié)晶，得到130gD-生物素(純度92.0％，0.49mol，收率81.5％)；4.用100倍水重結(jié)晶，純度98.0％，熔點(diǎn)230℃，比旋[α]d20＝90.1°(C＝2.0，0.1NNaOH)，MS+1(245.3)。
實(shí)施例21.以4-羥基乙酰乙酸內(nèi)酯為起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基四氫-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，與1，4-二鎂鹵代丁烷進(jìn)行格氏反應(yīng)，通入二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng)得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體原料；2.在2000ml的帶有回流裝置的四口瓶中，加入310g1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)(純度85％)(0.60mol)，250g水，緩慢加入濃度為68％硝酸800g，加完后，升溫至105℃，回流6小時(shí)；3.TLC(甲苯∶甲醇∶冰乙酸＝80∶15∶5)檢查原料反應(yīng)完畢，加入甲苯500ml，用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝10，分層，水層用10％鹽酸中和至PH＝6.5，加入10活性碳脫色，過(guò)濾，母液再用鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝1.0，冷卻結(jié)晶，得到115gD-生物素(純度92.5％，0.423mol，收率69.4％)；4.用100倍水重結(jié)晶，純度98.4％，熔點(diǎn)230.6℃，比旋[α]d20＝90.1°(C＝2.0，0.1NNaOH)，MS+1(245.3)。
實(shí)施例31.以4-羥基乙酰乙酸內(nèi)酯為起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基四氫-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，與1，4-二鎂鹵代丁烷進(jìn)行格氏反應(yīng)，通入二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng)得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體原料；2.在2000ml的帶有回流裝置的四口瓶中，加入310g1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)(純度85％)(0.60mol)，250g水，緩慢加入濃度為60％硫酸800g，加完后，升溫至110℃，回流6小時(shí)；3.TLC(甲苯∶甲醇∶冰乙酸＝80∶15∶5)檢查原料反應(yīng)完畢，加入甲苯500ml，用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝10，分層，水層用10％鹽酸中和至PH＝6.5，加入10活性碳脫色，過(guò)濾，母液再用鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝1.0，冷卻結(jié)晶，得到125gD-生物素(純度92％，0.471mol，收率78.3％)；4.用100倍水重結(jié)晶，純度98.2％，熔點(diǎn)230.8℃，比旋[α]d20＝90.2°(C＝2.0，0.1NNaOH)，MS+1(245.3)。
權(quán)利要求
1.一種d-生物素的制備方法，該d-生物素含有如下的結(jié)構(gòu)式，其具體工藝步驟如下； 1).以4-羥基乙酰乙酸內(nèi)酯為起始原料，合成(3aS，6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基四氫-1H-噻吩[3，4-d]咪唑二酮，與1，4-二鎂鹵代丁烷進(jìn)行格氏反應(yīng)，通入二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng)得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體原料；2).將1-[(R)-1-苯乙基]-3-芐基生物素(2)中間體原料用無(wú)機(jī)酸進(jìn)行脫保護(hù)基，加入無(wú)機(jī)酸的濃度為60-80％，溫度為6℃，反應(yīng)溫度為105-115℃，反應(yīng)回流時(shí)間為4-6小時(shí)，檢查原料的反應(yīng)完畢；3).加入甲苯，提取分離反應(yīng)副產(chǎn)物，得到的水溶液經(jīng)酸化后冷卻至5℃，生物素結(jié)晶析出；4).用水重結(jié)晶后，純度可達(dá)98％以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的d生物素的制備方法，其特征在于中間體原料用無(wú)機(jī)酸脫保護(hù)基，該無(wú)機(jī)酸可以是硝酸，也可以是硫酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的d生物素的制備方法，其特征在于提取分離反應(yīng)副產(chǎn)物，可以是甲苯，也可以是二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種d－生物素的制備方法，它以4－羥基乙酰乙酸內(nèi)酯為起始原料，通過(guò)合成和反應(yīng)得到1－[(R)－1－苯乙基]－3－芐基生物素(2)原料，用無(wú)機(jī)酸脫保護(hù)基，用甲苯提取分離反應(yīng)副產(chǎn)物，得到水溶液酸化后冷卻結(jié)晶生物素，用水重結(jié)晶，可以達(dá)到純度為98％以上的生物素，收率達(dá)到80％。
文檔編號(hào)C07D333/00GK1778803SQ200410084228
公開(kāi)日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者林道兵, 劉德銘, 魯向陽(yáng) 申請(qǐng)人:上海迪賽諾維生素有限公司