專利名稱：一種二氫黃酮類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多酚類物質(zhì)及其合成方法和用途，具體為一種二氫黃酮類衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：
二氫黃酮類化合物是一類在自然界廣泛分布的多酚類物質(zhì)。二氫黃酮類化合物具有廣泛的生物活性和藥理活性。大量研究表明，二氫黃酮類化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突變、抗腫瘤、抗菌、抗病毒和調(diào)節(jié)免疫、防治血管硬化、降血糖等功能，還有部分被證明有抗HIV病毒活性。然而二氫黃酮類化合物為一類低分子量的廣泛分布于植物界的天然植物成分，為植物多酚類的代謝物，被認(rèn)為是一類微量類黃酮，因?yàn)槠湓谧匀唤绶植枷鄬τ邢?。因此天然存在的二氫黃酮類化合物難于提取，不易得到，無法得到廣泛應(yīng)用。所以人們通過大量研究，通常采取人工合成方法來得到各種二氫黃酮類化合物，但是到目前為止，對于5，7二羥基-6，8烷基或烯烴基取代的二氫黃酮類化合物及其合成方法未見報道。為了探討此類全新結(jié)構(gòu)的二氫黃酮的活性規(guī)律，并為了發(fā)現(xiàn)活性更好的具有二氫黃酮骨架的化學(xué)藥物，需要有更多的結(jié)構(gòu)與活性結(jié)合的實(shí)例。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有天然二氫黃酮類化合物難于提取、不易得到、無法廣泛應(yīng)用的問題，提供一種二氫黃酮類衍生物及其制備方法和用途。
本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種二氫黃酮類衍生物，結(jié)構(gòu)如下
其中R1、R2、R3可以相同或不同，分別選自氫、1-8個碳的烷基、鹵素、硝基、1-8個碳的烷氧基或氨基，R1、R2和/或R3可與苯環(huán)稠和形成取代或未取代的稠環(huán)化合物；R4、R5可以相同或不同，分別選自1-8個碳的烷基、1-8個碳的烷氧基或烯烴基，a環(huán)上的羥基氫可為供藥用的金屬鹽基(比如鈉鹽、鎂鹽離子等)，b環(huán)可為雜環(huán)化合物；上述結(jié)構(gòu)中2，3位的立體構(gòu)型分別為R構(gòu)型或S構(gòu)型，或者上述結(jié)構(gòu)中2，3位的立體構(gòu)型同時為R構(gòu)型和S構(gòu)型，此句話的含義是本發(fā)明所合成的化合物可為經(jīng)柱層析、重結(jié)晶等方法純化后的單一R構(gòu)型或S構(gòu)型的光學(xué)活性化合物，也可為未經(jīng)純化且具有同一平面結(jié)構(gòu)的同時包含R構(gòu)型和S構(gòu)型的立體異構(gòu)體的混合物。
制備所述的二氫黃酮類衍生物的方法，合成路線如下
其中R1、R2、R3、R4、R5的定義如權(quán)利要求1 上述合成路線的具體步驟為以化合物6-羥基-2，4羥基苯乙酮類物質(zhì)為起始原料，在多元醇溶劑中，以高沸點(diǎn)酸作為催化劑，與芳醛或雜環(huán)醛類物質(zhì)反應(yīng)得到相應(yīng)的二氫黃酮類衍生物，上述反應(yīng)溫度為50-200℃，反應(yīng)時間為1-15小時，化合物6-羥基-2，4羥基苯乙酮類物質(zhì)、芳醛或雜環(huán)醛類物質(zhì)和催化劑的摩爾比為1∶1.0～5.0∶1.0～5.0。所述多元醇溶劑可為甲醇，乙醇及乙二醇，二甘醇，甘油等，所述催化劑可為硼酸，檸檬酸，酒石酸等。
按照本發(fā)明所述方案制備的二氫黃酮類衍生物具有抗腫瘤活性及抑制心腦血管疾病活性，所以本發(fā)明所合成的二氫黃酮類衍生物能夠應(yīng)用于制備抗腫瘤及心腦血管疾病的藥物中。本發(fā)明所述的化合物或者它們的混合物用于制備抗腫瘤藥物及心腦血管疾病藥物時，可按照醫(yī)藥領(lǐng)域的常規(guī)方法制成注射劑、片劑、膠囊劑、栓劑、膜劑、滴丸劑，外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物，這是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明利用上述方法已經(jīng)合成的部分優(yōu)選化合物有 化合物1-a6′羥基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-b4′氯-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-c6′氯-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-d4′硝基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-e6′硝基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-f4′羥基6′甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-g4′甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-h6′甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-i4′，6′二甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-j4′，6′二羥基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-k4′，5′二甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-l4′，5′二羥基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-m4′，6′二氯-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-n2-(呋喃-2-yl)-5，7-二羥基-6，8-甲基-苯并二氫吡喃-4-酮 化合物1-o4’羥基-5，7二羥基-6，8-二甲氧基二氫黃酮； 化合物1-p4’氨基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-q4’甲基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮； 化合物1-r5，7二羥基-6甲基-8-烯丙基二氫黃酮； 結(jié)構(gòu)式分別如下


本發(fā)明制備的化合物的藥理活性測定 對上述已合成的部分二氫黃酮類化合物及其鹽進(jìn)行初步的抗腫瘤活性篩選，通過MTT法測定該類化合物的抗腫瘤活性，結(jié)果表明該類化合物對不同腫瘤細(xì)胞具有一定的細(xì)胞毒活性，提示該類化合物具有一定的抗腫瘤功效；對部分化合物進(jìn)行了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)，表明其具有較好的增殖作用，表明此類藥物在對血管損傷中具有一定保護(hù)作用；對部分化合物進(jìn)行了血清誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制活性實(shí)驗(yàn)，表明其就有很高的抑制活性，可有效防治動脈粥樣硬化的形成。
(1)體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性實(shí)驗(yàn) 采用MTT法進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，將HepG-2肝癌細(xì)胞，用含10％胎小牛血清得培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔1000-10000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200ul。培養(yǎng)3-5天，加入上述合成的化合物1-b，培養(yǎng)1天后，每孔加MTT溶液20ul.繼續(xù)孵育4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150ul DMSO，振蕩10分鐘，使結(jié)晶物充分融解。選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值，記錄結(jié)果，以時間為橫坐標(biāo)，吸光值為縱坐標(biāo)繪制細(xì)胞生長曲線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表1

表1-不同濃度化合物1-b抑制HepG-2肝癌細(xì)胞增殖影響 結(jié)論化合物1-b在濃度12.5ug/ml時對HepG-2肝癌細(xì)胞有抑制作用，在濃度25ug/ml時抑制率達(dá)到50％以上，說明該類全新結(jié)構(gòu)的二氫黃酮類(以化合物1-b為例)化合物具有一定抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性。
(2)體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性實(shí)驗(yàn) 采用MTT法進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，用含10％胎小牛血清得培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔1000-10000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200ul。培養(yǎng)3-5天，加入上述合成的化合物1-n，培養(yǎng)1天后，每孔加MTT溶液20ul.繼續(xù)孵育4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150ul DMSO，振蕩10分鐘，使結(jié)晶物充分融解。選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值，記錄結(jié)果，以時間為橫坐標(biāo)，吸光值為縱坐標(biāo)繪制細(xì)胞生長曲線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表2 表2-不同濃度化合物1-n人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖影響 結(jié)論化合物1-n在濃度6.25ug/ml時對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC有促增殖作用，在濃度25ug/ml時抑制率達(dá)到50％以上，說明該類全新結(jié)構(gòu)的二氫黃酮類(以化合物1-n為例)化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC具有一定促增殖作用。
(3)血清誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制活性實(shí)驗(yàn) 血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖和表型改變是動脈粥樣硬化的主要病理基礎(chǔ)。日益增多的證據(jù)表明，動脈粥樣硬化是一個對血00管損傷的過度炎癥反應(yīng)。血管損傷后，單核細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞黏附到血管壁，釋放一系列細(xì)胞因子和肽類生長因子，與特異性受體結(jié)合，影響VSMC表型和生長信號，因此促進(jìn)了晚期纖維增殖病變的發(fā)生。VSMC是構(gòu)成血管壁的主要細(xì)胞成分之一，在血管的動脈粥樣硬化病變中，增生的VSMC是粥樣斑塊中最主要的成分。細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原除了是粥樣硬化斑塊中的重要組成成分外，還影響著VSMC的增殖及分化，因此在動脈粥樣硬化形成和發(fā)展過程中也起著重要的作用。
實(shí)驗(yàn)材料與方法DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)購自Gibco公司；噻唑藍(lán)(MTT)、胰蛋白酶均購自Sigma公司；標(biāo)準(zhǔn)胎牛血清(FBS)購自Hyclone公司；微板光學(xué)測定儀；顯微鏡。
FBS誘導(dǎo)VSMC細(xì)胞增殖模型的建立和篩選原代培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞用0.125％胰酶消化，接種于96孔板，培養(yǎng)24小時至亞融合狀態(tài)。換成無血清培養(yǎng)24h使細(xì)胞趨于靜止(G0期)，加入化合物1-e處理4小時后，加入10％FBS培養(yǎng)20小時。用MTT法檢測細(xì)胞的增殖情況。
結(jié)論化合物1-e在濃度3.17ug/ml時對血清誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖抑制率可以達(dá)到50％，說明該類全新結(jié)構(gòu)的二氫黃酮類(以化合物1-e為例)化合物對血清誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖的具有良好的抑制活性。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以化合物6-羥基-2，4羥基苯乙酮類物質(zhì)與芳醛或雜環(huán)醛類物質(zhì)反應(yīng)得到相應(yīng)的二氫黃酮類衍生物，通過上述藥理活性試驗(yàn)表明本發(fā)明所合成的化合物具有抗腫瘤活性及抑制心腦血管疾病的生物活性，該類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，還具有促人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，顯示出具有體外清除超氧化自由基、抑制自由基誘導(dǎo)的脂過氧化物生成的活性。以上活性表明該類化合物可以預(yù)期用于制備預(yù)防或治療腫瘤藥物或聯(lián)合用藥，可以用于血管損傷保護(hù)用藥及心血管系統(tǒng)疾病用藥以及由氧自由基引起或與氧自由基有關(guān)的其他生理改變或疾病的藥物。本發(fā)明為制備上述藥物開辟了新的途徑，在醫(yī)藥領(lǐng)域帶來新的突破，而且該合成方法條件溫和，操作簡便。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1化合物1-a(6′羥基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 將200毫克(0.001mol)6-羥基-2，4羥基-3，5二甲基苯乙酮，125毫克(0.001mol)2-羥基苯甲醛，61毫克(0.001mol)硼酸溶于少量乙二醇中，升溫于100℃，攪拌反應(yīng)1小時，將反應(yīng)物用乙醇溶解，經(jīng)柱層析得淡綠色物質(zhì)30毫克，收率15％，HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.02(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.75(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299。
實(shí)施例2化合物1-b(4′氯-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 將200毫克(0.001mol)6-羥基-2，4羥基-3，5二甲基苯乙酮，700毫克(0.005mol)4-氯苯甲醛，270毫克(0.005mol)檸檬酸溶于少量乙醇中，升溫于200℃，攪拌反應(yīng)5小時，將反應(yīng)物用乙醇溶解，經(jīng)柱層析得淡綠色物質(zhì)25毫克，收率12.5％，HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.56(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝317。
實(shí)施例3化合物1-n2-(呋喃-2-yl)-5，7-二羥基-6，8-甲基-苯并二氫吡喃-4-酮 將200毫克(0.001mol)6-羥基-2，4羥基-3，5二甲基苯乙酮，0.3ml(0.0015mol)糠醛，250毫克(0.004mol)酒石酸溶于少量甘油醇中，升溫于50℃，攪拌反應(yīng)15小時，將反應(yīng)物用乙醇溶解，經(jīng)柱層析得淡黃色物質(zhì)35毫克，收率15％， HNMR(500MHz，DMSO)δ7.36(H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.26(H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.19(H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.74(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.85(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.99(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝257。
按照上述制備方法合成下列化合物。
實(shí)施例4化合物1-c(6′氯-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)δ7.72(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.41(1H，dd，J＝7.6Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝317。
實(shí)施例5化合物1-d(4′硝基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ8.31(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.76(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.97(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.99(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299 實(shí)施例6化合物1-e(6′硝基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ8.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.89(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.70(1H，dd，J＝8.2Hz，H-d)，5.55(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299。
實(shí)施例7化合物1-f(4′羥基6′甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，6.53(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.22(1H，d，s，H-d)5.52(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(3H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝329。
實(shí)施例8化合物1-g(4′甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.06(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.56(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(3H，d，s，H-a)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.83(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝313 實(shí)施例9化合物1-h(6′甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.12(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.78(1H，dd，J＝6.8Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.75(3H，d，s，H-a)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝313。
實(shí)施例10化合物1-i(4′，6′二甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.28(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.21(1H，d，s，H-d)，5.56(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(6H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝343。
實(shí)施例11化合物1-j(4′，6′二羥基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.89(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.26(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.20(1H，d，s，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝315 實(shí)施例12化合物1-k(4′，5′二甲氧基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.69(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.64(1H，d，s，H-d)，6.59(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(6H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝343。
實(shí)施例13化合物1-l(4′，5′二羥基-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.89(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.67(1H，d，s，H-d)，6.61(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝315。
實(shí)施例14化合物1-m(4′，6′二氯-5，7二羥基-6，8-二甲基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.18(1H，d，s，H-d)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝353 實(shí)施例15化合物1-o(4’羥基-5，7二羥基-6，8-二甲氧基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝331 實(shí)施例16化合物1-p(4’氨基-5，7二羥基-6，8-二甲氧基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝331 實(shí)施例17化合物1-q(4’甲基-5，7二羥基-6，8-二甲氧基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.82(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.34(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，4.21(2H，s，H-f)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(9H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝297 實(shí)施例18化合物1-r(5，7二羥基-6甲基-8-烯丙基二氫黃酮)的制備 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.25(1H，s，H-j)，7.03(4H，d，J＝8.8Hz，H-i)，6.58(1H，s，，H-h)6.30(1H，d，J＝7.8Hz，H-g)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-f)，4.94(2H，s，H-e)，3.73(6H，s，H-d)3.22(2H，s，，H-b)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-c2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-c1)，1.97(3H，s，，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝309
權(quán)利要求
1、一種二氫黃酮類衍生物，其特征是結(jié)構(gòu)如下
其中R1、R2、R3可以相同或不同，分別選自氫、1-8個碳的烷基、鹵素、硝基、1-8個碳的烷氧基或氨基，R1、R2和/或R3可與苯環(huán)稠和形成取代或未取代的稠環(huán)化合物；R4、R5可以相同或不同，分別選自1-8個碳的烷基、1-8個碳的烷氧基或烯烴基，a環(huán)上的羥基氫可為供藥用的金屬鹽基，b環(huán)可為雜環(huán)化合物；上述結(jié)構(gòu)中2，3位的立體構(gòu)型分別為R構(gòu)型或S構(gòu)型，或者上述結(jié)構(gòu)中2，3位的立體構(gòu)型同時為R構(gòu)型和S構(gòu)型。
2、制備如權(quán)利要求1所述的二氫黃酮類衍生物的方法，其特征是合成路線如下
上述合成路線的具體步驟為以化合物6-羥基-2，4羥基苯乙酮類物質(zhì)為起始原料，在多元醇溶劑中，以高沸點(diǎn)酸作為催化劑，與芳醛或雜環(huán)醛類物質(zhì)反應(yīng)得到相應(yīng)的二氫黃酮類衍生物，上述反應(yīng)溫度為50-200℃，反應(yīng)時間為1-15小時，化合物6-羥基-2，4羥基苯乙酮類物質(zhì)、芳醛或雜環(huán)醛類物質(zhì)和催化劑的摩爾比為1∶1.0～5.0∶1.0～5.0。
3、一種二氫黃酮類衍生物，應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物及心腦血管疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及多酚類物質(zhì)及其合成方法和用途，具體為一種二氫黃酮類衍生物及其制備方法和用途，解決現(xiàn)有天然二氫黃酮類化合物難于提取、不易得到、無法廣泛應(yīng)用的問題，結(jié)構(gòu)為(見上)，其中R1、R2、R3分別選自氫、1-8個碳的烷基、鹵素、硝基、1-8個碳的烷氧基或氨基；R4、R5可分別選自1-8個碳的烷基、1-8個碳的烷氧基或烯烴基，由化合物6-羥基-2，4羥基苯乙酮類物質(zhì)與芳醛或雜環(huán)醛類物質(zhì)在多元醇溶劑中，以高沸點(diǎn)酸作為催化劑反應(yīng)得到，可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物及心腦血管疾病的藥物。具有抗腫瘤活性及抑制心腦血管疾病的活性，為制備上述藥物開辟了新的途徑，在醫(yī)藥領(lǐng)域帶來新的突破，而且該合成方法條件溫和，操作簡便。
文檔編號C07D407/04GK101602754SQ20091007495
公開日2009年12月16日 申請日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者李青山, 磊 石, 韓玲革 申請人:李青山, 磊 石, 韓玲革