專利名稱：吲哚和2,3-二氫吲哚衍生物、它們的制備及用途的制作方法
本審請系1998年07年20日提交的，申請?zhí)枮?8807554.0，發(fā)明名稱與本審請相同的審請的分案申請。
本發(fā)明涉及新的吲哚和2，3-二氫吲哚衍生物，該化合物是有效的5-羥色胺再攝取抑制劑、含有這些化合物的藥物組合物和它們的治療對5-羥色胺再攝取抑制作用或5-HT1A受體拮抗作用敏感的功能失調(diào)或疾病的用途。本發(fā)明化合物還對5-HT1A受體具有拮抗活性，并且被認(rèn)為特別適用于抑郁癥的治療。
背景技術(shù)：
與第一代抗抑郁藥物(三環(huán)化合物和非選擇性的MAO抑制劑)相比，選擇性的5-羥色胺(或5-TH)再攝取抑制劑(SSRI)如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭在治療抑郁癥方面表現(xiàn)出較大的進步，因為它們具有的副作用更少且厲害程度較小。第一代抗抑郁藥物引起的副作用如此嚴(yán)重，使得一些病人撤出治療。
現(xiàn)用的SSRI和所有其它抗抑郁藥物都有一個嚴(yán)重的缺陷，即必須要經(jīng)過數(shù)周的治療才能產(chǎn)生治療效果。藥效起動的滯后是一個嚴(yán)重的問題，尤其是對治療強烈的抑郁癥患者和有自殺傾向的病人。此外，有三分之一的患者對SSRI不敏感。
鼠的電生理學(xué)實驗已經(jīng)表明，SSRI的急性給藥能降低嚙齒動物腦內(nèi)背縫核心的5-HT神經(jīng)元的激動，用SSRI持續(xù)治療會使得5-HT神經(jīng)元的激動活性正?；?Arborelius，L.等人，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside，S.E.等人，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput，Y.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.l986，33，342)。此外還表明，5-HT神經(jīng)元激動活性的恢復(fù)與體樹狀的(somatodendritic)5-HT1A自身受體的失敏有關(guān)(Le Poul，E.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，260，243)。
因此有人提出，SSRI和一種能引起5-HT1A受體在反饋機制運作下的迅速失敏或抑制的藥劑同時給藥，將會導(dǎo)致抗抑郁效果的快速啟動(Artigas，F(xiàn).等人，Trends Neurosci.1996，19，387；De Vry，J.Drug NewsPerspec.1996，9，270)。
一種抑制5-羥色胺再攝取的化合物和5-HT1A受體拮抗劑聯(lián)合給藥的效果已經(jīng)在一些研究中進行了評價(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p195-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，p1064-1070；Blier，P.等人，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)，在這些研究中發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑能阻止由5-羥色胺再攝取抑制劑的急性給藥所引起的激動活性的降低。
另外，聯(lián)合使用吲哚洛爾(一種知名的5-HT1A受體和β-腎上腺素受體拮抗劑)和SSRI的治療已經(jīng)在臨床試驗中得到了評價，據(jù)報道病人的心境在一周之內(nèi)獲得顯著的改善。此外，對現(xiàn)用的抗抑郁藥物治療不敏感的病人，吲哚洛爾和SSRI聯(lián)合給藥也顯示出良好的效果(Artigas F.等人，Arch.Gen.Psychiary，1994，51，p248-251和Blier，P.等人，J.Clin.Phychopharmacol.1995，15，p217-222)。
幾個已申請的專利中，包括了聯(lián)合使用5-HT1A拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑來治療抑郁癥(見EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
在EP-A1-529462中公開了一些具有下面通式的1，4-苯并二噁烷衍生物 其中，B是任選取代的吲哚-3-基，Q是CnH2n，其中n是1、2、3、4、5或6。據(jù)說這些化合物具有5-羥色胺激動活性和5-羥色胺拮抗作用以及5-羥色胺再攝取抑制活性，可用作抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗高血壓藥和腦保護劑。
在專利US 5200948中，Perregaard等人公開了具有下式的相關(guān)的吲哚、吲唑、2-吲哚酮和它們的2，3-二氫衍生物
其中X是-CH-、-CH2-、-NH-或-CO-；Ar是 其中Y是O或S，Z是O、S或-CH-，以及n是1、2或3。這些化合物是有價值的5-HT1A受體配體。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供具有有效的5-羥色胺再攝取抑制活性以及對5-HT1A受體具有拮抗性能的化合物，該化合物可用作快速起作用的藥物，治療情感性精神疾病，如抑郁癥。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有上述化合物作為活性成分的藥物組合物。
發(fā)明概要本發(fā)明特別包括以下內(nèi)容，彼此獨立或相互組合。
具有下式的吲哚或2，3-二氫吲哚衍生物、它的對映異構(gòu)體或其混合物、或它們的酸加成鹽，
其中X是-O-、-S-或-CR4R5-；和Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或者X和Y一起形成基團-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7；Z是-O-或-S-；W是N、C或CH；A是選自式(II)、(III)和(IV)表示的基團 其中的虛線是指一個任選的鍵；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、甲酰基、酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、硝基和氰基和芳基或芳烷基其中芳基可被鹵素、三氟甲基，烷氧基，羥基，氨基，烷氨基，硝基和氰基取代；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫和烷基；以及R11選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；图柞；?。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Z是-O-，其它取代基如上所定義。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，Z是-S-，其它取代基如上所定義。
在本發(fā)明的第三個實施方案中，A是式(II)基團，其它取代基如上所定義。
在本發(fā)明的第四個實施方案中，A是式(III)基團，其它取代基如上所定義。
在本發(fā)明的第五個實施方案中，A是式(IV)基團，其它取代基如上所定義。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，A是式(II)基團和Z是-O-，A是式(III)基團和Z是-O-，A是式(IV)基團和Z是-O-；A是式(II)基團和Z是-S-，A是式(III)基團和Z是-S-，A是式(IV)基團和Z是-S-在本發(fā)明進一步的實施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9選自氫或甲基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物實例是3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1 H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-甲基-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-甲基-1H-吲哚，3-[2-[4-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，2-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-2，3-二氫吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁英(Benzodioxin)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，3-苯并二噁茂烷(Benzodioxolan)-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，1-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-丁基-1H-吲哚，1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-炔丙基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-芐基-2，3-二氫-1H-吲哚，1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1H-吲哚，1-乙?；?3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫雜-4-氧雜-環(huán)己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫雜-4-氧雜-環(huán)己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫雜-4-氧雜-環(huán)己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，或它們的酸加成鹽。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備藥物的用途，所述藥物適于治療對5-羥色胺再攝取抑制作用或5-HT1A受體拮抗作用敏感的功能失調(diào)或疾病。
本發(fā)明特別涉及本發(fā)明化合物或其化合物用途或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備藥物的用途，所述藥物適于治療情感性精神疾患，如抑郁，精神病，焦慮性疾病包括一般性焦慮癥、恐慌癥和強迫性癥狀。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種包括人在內(nèi)的動物活體的功能失調(diào)或疾病治療方法，所述疾病對5-羥色胺再攝取抑制作用或5-HT1A受體拮抗作用敏感，該方法包括，對所述的包括人在內(nèi)的動物活體施以治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明特別涉及一種情感性精神疾患，如抑郁癥，精神病，焦慮性疾病包括一般性焦慮癥、恐慌癥和強迫性癥狀的治療方法，該方法包括，對需要治療的包括人在內(nèi)的動物活體施以治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
由于它們組合了5-HT1A受體的拮抗作用和5-羥色胺再攝取的抑制作用，本發(fā)明化合物被認(rèn)為特別適用于作為治療抑郁癥的快速起作用的藥物，該化合物也可以由于治療對現(xiàn)用的抗抑郁藥物治療不敏感的抑郁癥患者。
要求保護的化合物特別適用于治療需要抗抑郁藥物快速起作用的抑郁癥，或者對其它抗抑郁藥物有耐受性的抑郁癥。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括如，甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
鏈烯基是指2-4個碳原子含有一個雙鍵的鏈基，包括如，乙烯基、1-，2-丙烯基、2-，3-丙烯基等等。
炔基是指2-4個碳原子含有一個叁鍵的鏈基，包括如，乙炔基、1-，2-丙炔基、2-，3-丙炔基等等。
環(huán)烷基是指3-7個碳原子的環(huán)狀烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基等等。
烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如上所定義。
?；侵?CO-烷基，其中烷基如上所定義。
烷基氨基是指-NH-烷基，二烷基氨基是指-N-(烷基)2，其中烷基如上所定義。
酰氨基是指-NH-?；?，其中?；缟纤x。
烷氧羰基氨基是指烷基-O-CO-NH-，其中烷基如上所定義。
烷基氨基羰基氨基是指烷基-NH-CO-NH-，其中烷基如上所定義。
二烷基氨基羰基氨基是指(烷基)2-NH-CO-NH-，其中烷基如上所定義。
芳基是指芳環(huán)，如苯基或萘基。
芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所定義。
根據(jù)本發(fā)明，典型的有機酸加成鹽是與下述酸的加成鹽馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、葡糖酸(glycolic)、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿，如8-溴茶堿。典型的無機酸加成鹽是與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的加成鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選與無毒酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化的形式存在，也可以和藥學(xué)上可接受的的溶劑如水、乙醇等形成溶劑化形式存在。就本發(fā)明的目的而言，一般認(rèn)為溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
本發(fā)明的有些化合物含有手性中心，中心化合物以異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體)的形式存在，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體和它們的混合物如外消旋混合物。
外消旋形式可以通過已知方法拆分為光學(xué)對映體，例如，分離它們與光學(xué)活性的酸形成的非對映鹽，并用堿處理釋放出光學(xué)活性的胺化合物。另一種將外消旋形式拆分為光學(xué)對映體的方法是根據(jù)在光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜法。由此本發(fā)明的外消旋化合物可以拆分為它們的光學(xué)對映體，例如，通過d-或1-鹽(如酒石酸鹽、苦杏仁酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分次結(jié)晶。本發(fā)明的化合物也可以通過形成非對映衍生物拆分。
還可以采用其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，解析光學(xué)異構(gòu)體。這些方法包括J.Jaques，ACollet和S.Wilen在《對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分》(John Wiley and Sons，New York，(1981))中所論述的方法。
光學(xué)活性化合物還可以有光學(xué)活性的起始物制備。
本發(fā)明化合物可以按照下述方法之一進行制備，包括a)還原式(V)化合物中的羰基，
其中R1-R3、R12、R14-R17、X、Y、Z、W和虛線如上所定義；b)將式(VI)的胺 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虛線如上所定義，用式G-CH2CH2-A的試劑進行烷基化，其中A如上所定義，G為適當(dāng)?shù)碾x去基團如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；c)式(VI)的胺 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虛線如上所定義，與式B-CH2CH2-A的試劑的還原烷基化，其中A如上所定義，B為醛或羧酸基團；d)還原式(VII)的吲哚雙鍵以獲得相應(yīng)的2，3-二氫吲哚衍生物
其中R1-R3、X、Y、Z、W和虛線如上所定義，A′是上述式(II)、(III)或(IV)的基團，且其其虛線部分表示單鍵；e)還原式(VIII)的四氫吡喃雙鍵以獲得相應(yīng)的哌啶衍生物 其中R1-R3、A、X、Y和Z如前面所定義；f)用還原劑處理通式(I)化合物，通式中的Y是-CR6＝CR7-，或者其中的X和Y一起形成基團-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，以還原雙鍵，由此相應(yīng)的還原環(huán)系；g)將通式(I)化合物取代基R1-R3或R12-R17中的一個或多個還原脫除，在通式中，這些取代基中的一個或多個是選自氯、溴或碘；h)將式(IX)的胺 其中R1-R3、X、Y和Z如上所定義，用式(X)表示的試劑進行二烷基化，
其中A如上所定義，G為適當(dāng)?shù)碾x去基團如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；i)將式(XI)的胺 其中A如上所定義，用式(XII)表示的試劑進行二烷基化， 其中R1-R3、X、Y、Z和W如上所定義，G為適當(dāng)?shù)碾x去基團如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；或者j)將式(XIII)化合物的吲哚氮原子烷基化或?；?其中R1-R3、X、Y、Z、W和虛線如上所定義，A″選自上述式(III)或(IV)基團，式中的R11為氫，所用的是式R11-G表示的烷基化或?；噭?，其中G為適當(dāng)?shù)碾x去基團如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R11如上所定義但不是氫。
因此，式(I)化合物是以游離堿或以其酸加成鹽的形式分離出來。
方法a)的還原反應(yīng)優(yōu)選在有機惰性溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中、在氫化鋁鋰存在和回流溫度條件下進行，起始化合物式(V)一般從式(IV)表示的試劑、1，3-位未取代的吲哚或草酰氯按下面實施例所述制備。
方法b)的烷基化反應(yīng)在惰性有機溶劑(如沸點適當(dāng)?shù)拇蓟蛲?中很方便地實施，優(yōu)選在堿(如碳酸鉀或三乙胺)存在和回流溫度下進行。
式(IV)表示的芳基哌嗪衍生物按照Martin等人，J.Med.Chem.，1989，32，1052，中所述的方法或Kruse等人，Rec Trav.Chim.PaysBas，1988，107，303中所述的方法，從相應(yīng)的芳胺方便地制備；起始物芳胺是市場上可買到的，或者是文獻中已有充分的描述。
式(IV)表示的芳基四氫吡啶衍生物是文獻中已知的，參見美國專利US 2891066；McElvain等人，J.Amer.Chem.Soc.，1959，72，3134。很簡單地用丁基鋰將相應(yīng)的芳胺進行鋰化，再加入1-芐基-4-哌啶酮，隨后用酸處理得到N-芐基-芳基四氫吡；芐基的脫去可以通過催化氫化，或先用如氯甲酸乙酯的試劑處理，得到相應(yīng)的氨基甲酸乙酯，然后進行酸水解或堿水解。起始物芳基溴化物是市場上可買到的，或者是文獻中已有充分的描述。
式G-CH2CH2-A的試劑是市場上可買到的，或者可以按照文獻方法制備，例如，從相應(yīng)的乙酸衍生物還原成2-羥乙基衍生物，再按照普通方法將羥基轉(zhuǎn)化為基團G。
方法c)的還原烷基化反應(yīng)按照常規(guī)文獻方法實施，反應(yīng)可分為兩步進行，即將(VI)與式B-CH2-A表示的試劑按照常規(guī)方法，通過酰氯或使用耦合試劑如二環(huán)己基碳二亞胺進行耦合，然后就所得的酰胺用氫化鋁鋰還原。反應(yīng)也可以按照常規(guī)的一鍋方法進行，式G-CH2-A表示的羧酸或醛是市場上可買到的或文獻中已有描述。
方法d)的吲哚雙鍵還原反應(yīng)易于實施，先在惰性溶劑，如四氫呋喃或二噁烷中，在0℃至回流溫度下用乙硼烷或乙硼烷前體如三乙銨或二甲硫配合物，然后將中間產(chǎn)物乙硼烷衍生物進行酸催化水解；還原反應(yīng)的實施也可以選擇在三氟乙酸中用氰基硼氫化鈉處理。
方法e)和f)雙鍵還原反應(yīng)的實施最為簡便，在貴金屬催化劑，如鉑或鈀存在下，在醇中氫化。
方法g)鹵素取代基的脫除可以方便地實施，在鈀催化劑存在下在醇中進行催化氫化，或者在鈀催化劑存在下在醇中與提高的溫度下用甲酸銨處理。
方法h)和i)胺的二烷基化反應(yīng)在較高溫度下于惰性溶劑(如氯苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺或乙腈)中很容易實施，反應(yīng)也可以在堿(如碳酸鉀或三乙胺)存在下進行。方法h)和i)的起始物是市場上可買到的，或者可以由市場上可買到的物質(zhì)用普通方法制備。
方法i)的N-烷基化反應(yīng)在惰性溶劑(如醇或酮)中，在提高的溫度下和堿(如碳酸鉀或三乙胺)存在下在回流溫度下進行。另外，還可以使用相轉(zhuǎn)移試劑。
以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，但不應(yīng)當(dāng)將它們解釋為對本發(fā)明的限定。
實施例所述實施例1中所用的鹵素、甲基或甲氧基取代的吲哚是市場上可買到的。
所述實施例3中所用的取代的2-(1-吲哚基)乙酸由相應(yīng)的取代吲哚和溴乙酸乙酯按照普通方法制備。
所述實施例2中所用的取代的3-(2-溴乙基)吲哚通過相應(yīng)的2-(1-吲哚基)乙酸酯在醇中用氫化鋁鋰還原，隨后按照常規(guī)文獻方法用四溴甲烷/三苯基膦處理進行制備。
所述實施例1、2和3中所用的芳基哌嗪由相應(yīng)的芳胺按照Martin等人，J.Med.Chem.，32(1989)，1052，中所述的方法，或Kruse等人，Rec Trav.Chim.PaysBas，107(1988)，303中所述的方法進行制備。
起始物芳胺是市場上可買到的或者已在以下文獻中描述5-氨基-1，4-苯并二噁烷的合成如Dauksas等人，Zh.Org.Khim.3(1967)1121所述。相應(yīng)的氯代衍生物按照相似的方法制備。
7-氨基-2，3-二氫苯并呋喃的合成如美國專利申請US 4302592所述。
7-氨基-苯并呋喃的合成如Van Wijingaarden等人，J.Med.Chem.31(1988)1934所述。
7-氨基-苯并[b]噻吩的合成如Boswell等人，J.Heterocycl.Chem.5(1968)69所述。
7-氨基-2，3-二甲基苯并呋喃和相應(yīng)的5-氯和5-甲基衍生物按照德國專利DE 3526510制備。
4-氨基-苯并噻喃按照歐洲專利申請EP 79683制備。
8-氨基-6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃的制備，是將6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃(按照Bolzoni等人，Angew.Chem.90(1978)727-制備)按照普通方法硝化，隨后將所得的8-硝基衍生物還原。按照相似的方法，由5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃(按照歐洲專利申請EP7719 800206制備)制備7-氨基-5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃。相應(yīng)的脫氯衍生物按照常規(guī)方法在貴金屬催化劑存在下用氫氣處理而獲得。
芳基四氫吡啶衍生物是文獻上已知的(參見美國專利US 2891066；或McElvain等人，J.Amer.Chem.Soc.，1959，72，3134)。很簡單，用丁基鋰將相應(yīng)的芳胺進行鋰化，再加入1-芐基-4-哌啶酮，隨后用無機酸或三氟乙酸處理得到N-芐基-芳基四氫吡啶；芐基的脫去可以通過催化氫化，或先用如氯甲酸乙酯的試劑處理，得到相應(yīng)的氨基甲酸乙酯，然后進行酸水解或堿水解。相應(yīng)的哌啶衍生物可以通過還原除去四氫吡啶環(huán)中的雙鍵而獲得。所有這些方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。起始芳基的溴化物在文獻上有充分的描述。按照這一方法得到4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氫吡啶、4-(2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶、4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氨吡啶、4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶和相應(yīng)的哌啶衍生物。
熔點在Buchi SMP-20儀器上測量且未加校正。質(zhì)譜在VGBiotech，F(xiàn)isons Instruments提供的Quattro MS-MS系統(tǒng)上獲得。MS-MS系統(tǒng)與HP 1050標(biāo)準(zhǔn)組件的HPLC系統(tǒng)連接。將體積為20-50μL的樣品(10μg/mL)溶劑在1％乙酸的乙腈溶液/水1∶1的混合物中，通過主動采樣器以30μL的流速導(dǎo)入電噴霧源。在兩組標(biāo)準(zhǔn)操作條件下獲取譜圖。一組獲得分子量信息(MH+)(21ev)，另一組導(dǎo)出裂解方式(70ev)?？鄢尘?，根據(jù)裂解方式獲得離子的相對強度，如果沒有顯示出分子離子的強度(MH+)，則該離子僅僅在第一組操作條件下存在。所有新化合物的1H NMR譜在Brucker AC 250譜儀上、250MHz下或者在Brucker DRX 500譜儀上、500MHz下記錄。氘代氯仿(99.8％D)或氘代二甲亞砜(99.9％D)用作溶劑， TMS用作內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移值以ppm表示，以下縮寫用來表示NMR信號的多重性s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝二倍雙重峰，dt＝二倍三重峰，dq＝二倍四重峰，tt＝三倍三重峰，m＝多重峰。一般略去酸質(zhì)子對應(yīng)的NMR信號。結(jié)晶化合物的水含量用Karl Fischer滴定法測定。一般分離凈化程序是用指定有機溶劑萃取特定的水溶液，干燥合并的有機萃取液(無水硫酸鎂或硫酸鈉)，過濾以及真空蒸去溶劑。柱層析所用硅膠是Kieselgel 60型、230-400目ASTM(美國材料試驗學(xué)會)。
實施例13-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸鹽，1a.
在氮氣氣氖下，將5-氯-吲哚(5.0g)的乙醚(130mL)溶液冷至0℃，隨后滴加草酰氯(4.6g)的乙醚(20mL)溶液，攪拌16h后，過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯(7.2g)。
室溫下，將此產(chǎn)物(2.0g)的干燥四氫呋喃(25mL)溶液滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)和三乙胺(7.5mL)于四氫呋喃(75mL)的混合物中，該混合物攪拌16h，隨后過濾，真空除去溶劑得到3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]-1，2-二氧代乙基]-5-氯-1H-吲哚固體粗產(chǎn)物。在室溫和氮氣氣氛下，將該產(chǎn)物溶于四氫呋喃(25mL)，滴加到氫化鋁鋰(2.1g)的四氫呋喃懸浮液，回流3.5h后，加入氫氧化鈉水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯進行一般分離凈化。所得的油狀物通過閃式色譜純化(洗脫劑庚烷/乙醇/乙酸乙酯/三乙胺15∶2∶2∶1)，草酸鹽由丙酮溶液加入草酸制得并在甲醇/四氫呋喃(1∶5)中重結(jié)晶，得到0.8g 1a，m.p.224-28℃，1HNMR(DMSO-d6)3.05(t，2H)；3.10-3.50(m，10H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(d，1H)；7.65(s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，9％)，233(100％)，221(29％)，218(19％)，178(59％).
以下化合物類似地進行制備3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸鹽，1b，m.p.236-40℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(t，2H)；3.15-3.45(m，10H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.20(d，1H)；7.30(s，1H)；7.35(d，1H)；7.80(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)444(MH+，5％)，442(5％)，233(80％)，224(21％)，222(22％)，221(25％)，218(23％)，190(19％)，70(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚草酸鹽，1c，m.p.
205-8℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)；2.95-3.15(m，4H)；3.15-3.45(m，8H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)，6.95(t，1H)；7.00(t，1H)；7，25(d，1H)；7.50(d，1H)；10.85(s，1H).MS m/z(％)378(MH+，5％)，233(9％)，221(7％)，218(5％)，158(100％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚富馬酸鹽，1d，m.p.232-37℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；1.65-1.85(m，4H)；2.20(s，3H)；2.30(t，2H)；2.60(t，2H)；2.70-2.85(m，3H)；2.90(s，3H)；3.10-3.30(m，2H)；6.60(s，2H)；6.70(s，1H)；6.80(s，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)423(MH+，11％)，258(100％)，178(14％)，70(41％).3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚草酸鹽，1e，m.p.
210-18℃1H NMR(DMSO-d6)3.10-3.50(m，12H)；4.10-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(d，1H)；7.05(t，1H)；7.30-7.40(m，2H)；11.40(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，10％)，233(100％)，221(47％)，218(18％)，180(25％)，178(84％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1 H-吲哚草酸鹽，1f，m.p.190-93℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；1.75-1.95(m，4H)，2.50-2.70(m，2H)；2.70-2.80(m，1H)；2.85-3.05(m，6H)；3.25-3.40(m，2H)；6.75(t，1H)；6.95(d，1H)；6.95-7.10(m，2H)；7.25(s，1H)；7.40(s，1H)；7.55(d，1H)；11.00(s，1H).).MSm/z(％)409(MH+，6％)，244(100％)，232(9％)，178(16％).6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，1g，m.p.200-4℃1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.70-2.80(m，2H)；3.00(s，2H)；3.15(t，2H)；3.30(t，2H)；3.35-3.50(m，2H)；3.85-4.00(m，2H)；6.35(s，1H)；6.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.15(s，1H).MS m/z(％)407(MH+，2％)，207(8％)，180(33％)，178(100％).3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸鹽，1c，m.p.224-26℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(t，2H)；3.10-3.50(m，10H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；6.95(t，1H)；7.30(s，1H)；7.30-7.50(m，2H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)382(MH+，9％)，233(78％)，221(30％)，218(22％)，190(20％)，162(97％)，70(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚半草酸鹽，1i，mp 189-96℃.1H NMR(DMSO-d6)3.00(t，2H)；3.05-3.30(m，10H)；3.80(s，3H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.70-6.80(m，2H)；7.10(s，1H)；7.15(s，1H)；7.25(d，1H)；10.70(s，1H).MS m/z(％)394(MH+，7％)，233(79％)，218(21％)，190(21％)，174(61％)，70(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚半富馬酸鹽，1j，mp 147-54℃，1H NMR(DMSO-d6)2.40(s，3H)；2.60-2.80(m，6H)；2.85(t， 2H)；2.95-3.15(m，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；6.90(d，1H)；7.10(s，1H)；7.20(d，1H)；7.30(s，1H)；10.65(s，1H).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-甲基-1H-吲哚半富馬酸鹽，1k，
mp 204-7℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)；2.60-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(m，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；6.80(d，1H)；7.05(s，1H)；7.10(s，1H)；7.40(d，1H)；10.60(s，1H).
6-氯-3-[2-[4-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，1l，mp 237-38℃.1H NMR(DMSO-d6)；3.00-3.15(m，2H)；3.15-3.40(m，10H)；4.20(s，4H)；6.50(d，1H)；6.65(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)432(MH+，3％)，267(42％)，252(12％)，224(10％)，178(27％)，70(100％).
6-氯-3-[2-[4-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，1m，mp 216-17℃.1H NMR(DMSO-d6)2.60(t，？H)；2.85(t，2H)；3.10(b，4H)；3.30(s，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.15(d，1H)；6.35(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)432(MH+，2％)，267(47％)，252(16％)，224(16％)，178(30％)，70(100％).
5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，1n，mp 134-38℃.1H NMR(DMSO-d6)2.65-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.25(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；7.05(d，1H)；7.25(s，1H)；7.35(d，1H)；7.60(s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z(％)382(MH+)，217(39％)，205(17％)，178(38％)，143(11％)，70(100％).
6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，1o，mp 205-7℃.1H NMR(DMSO-d6)2.60-2.75(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.20(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.80(d，1H)；6.95(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)382(MH+)，217(33％)，202(18％)70(100％).
3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸鹽，1p，mp 145-49℃.1H NMR(DMSO-d6)2.65-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.20(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；6.90(t，1H)；7.25(s，1H)；7.25-7.35(m，2H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)366(MH+，4％)，217(31％)，205(18％)，174(16％)，162(81％)70(100％).
3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸鹽，1q，m.p.
175.2-176.6℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(m，2H)，3.26(m，2H)，3.38-3.36(m，6H)，7.05(d，1H)，7.09(d，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.37(m，3H)，7.47(d，1H)，7.62(d，1H)，7.69(s，1H)，7.76(d，1H).MS m/z 398.1(MH+，1.1％(37Cl))，396.1(MH+，2.8％(35Cl))，230.9(1005)，177.8(58％)，69.8(50.8％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，1r，m.p.152-153℃，1H NMR(CDCl3)2.08(m，2H)，2.75(m，6H)，2.83(m，2H)，2.98(m，4H)，3.05(m，2H)，6.80(d，1H)，6.99-6.94(m，2H)，7.08(s，1H)，7.14(d，2H)，7.26(d，1H)，7.59(s，1H)，8.00(s，1H).MS m/z 412.3(MH+，100％(35Cl))，414.5(MH+，63.％(37Cl))，247.1(23.7％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1s，m.p.166-167℃，1H NMR(CDCl3)2.04(m，2H)，2.75(m，6H)，2.82(m，2H)，2.98(m，4H)，3.05(m，4H)，6.81(d，1H)，6.98-6.93(m，2H)，7.05(s，1H)，7.21(d，1H)，7.26(d，1H)，7.76(s，1H)，8.02(s，1H).MS m/z 458.4(MH+，21.7％(81Br)，456.3(MH+，23.9％(79Br)，232.0(58.7％)，143.1(100％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1t，m.p.178-179℃，1H NMR(CDCl3)2.07(m，2H)，2.75(m，6H)，2.83(m，2H)，2.98(m，4H)，3.04(m，4H)，6.80(d，1H)，6.98-6.92(m，2H)，7.04(s，1H)，7.08(d，1H)，7.33(s，1H)，7.52(d，1H)，7.95(s，1H).MS m/z 412.3(MH+，31.8％(35Cl))，247.3(81.8％)，232.0(63.9％)，178.1(63.6％)，143.1(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1u，m.p.202-4℃，1HNMR(DMSO-d6)2.65-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.20-3.40(m，4H)；6.60(s，1H)；6.80(d，1H)；6.90(d，1H)；7.00(d，1H)；7.05-7.30(m，3H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H)；7.95(d，1H)；11.00(s，1H).MS m/z(％)380(MH+，4％)，215(100％)，200(12％)，178(36％)，172(20％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚草酸鹽，1v，m.p.240-47℃，1H NMR(DMSO-d6)2.70(s，2H)；3.10(t，2H)；3.20-3.70(m，4H)；3.80(s，2H)；4.25(s，4H)；5.85(s，1H)；6.75(t，1H)；6.80(d，2H)；7.05(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)395(MH+，1％)，178(100％).
6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，1x，m.p.211-14℃，1H NMR(DMSO-d6)2.75(s，2H)；3.05-3.15(m，2H)；3.20(t，2H)，3.25-3.50(m，4H)；3.85(s，2H)；4.55(t，2H)；6.30(s，1H)；6.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.10(d，1H)；7.15(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.10(s，1H)MS m/z(％)379(MH+，3％)，178(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富馬酸鹽，1y，m.p.214-20℃，1H NMR(DMSO-d6)2.65(s，2H)；2.75-2.85(m，4H)；2.90-3.00(m，2H)；3.10-3.50(m，3H)；6.55(s，2H)；6.90-7.00(m，2H)；7.15-7.30(m，3H)；7.35(s，1H)；7.50-7.60(m，2H)；8.00(s，1H)；10.90(s，1H).MS m/z(％)377(MH+，25％)，178(73％)，143(22％).
3-(2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸鹽，1z，mp 185-94℃.1H NMR(DMSO-d6)2.90(s，2H)；3.10-3.20(m，2H)；3.25-3.55(m，4H)；3.95(s，2H)；6.60(s，1H)；7.00(s，1H)；7.20(d，1H)；7.20-7.45(m，4H)；7.60(d，1H)；7.80(s，1H)；8.05(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/2(％)423(MH+(81Br)，22％)，421(MH+(79Br)，20％)，224(70％)，222(72％)，143(33％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚半草酸鹽，1aa，m.p.176-79℃，1H NMR(DMSO-d6)2.75(s，2H)；2.90-3.25(m，6H)；3.65(s，2H)；6.60(s，1H)；6.85-6.95(m，1H)；7.00(s，1H)；7.20-7.40(m，5H)；7.60(d，1H)；8.00(s，1H)；11.00(s，1H).MS m/z(％)361(MH+，12％)，162(100％)，115(13％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富馬酸鹽，1bb，m.p.
245-50℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-2.00(m，4H)；2.75(t，2H)；2.90(t，2H)；3.05(tt，1H)；3.25(d，2H)；6.55(s，2H)；6.95(s，1H)；7.00(d，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.40(s，1H)；7.50(d，1H)；7.55(d，1H)；8.00(s，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)379(MH+，5％)，214(10％)，178(20％)，143(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸鹽，1cc，m.p.191-94℃.1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.25(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；3.20-4.40(m，3H)；3.60-3.70(m，2H)；6.90-7.00(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)；7.35-7.45(m，3H)；7.55(d，1H)；8.00(s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z(％)363(MH+，5％)，214(9％)，161(10％)，143(24％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸鹽，1dd，m.p.153-57℃.1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.20(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；3.20-3.40(m，3H)；3.70(d，2H)；6.95(s，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.30-7.40(m，2H)；7.55(d，1H)；7.80(s，1H)；8.00(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)423(MH+，36％)，224(27％)，202(45％)，143(27％)，117(18％).
實施例23-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富馬酸鹽，2a.
將3-(2-溴乙基)-1H-吲哚(1.5g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)、碳酸鉀(1.9g)和碘化鉀(0.1g)的混合物置于甲基異丁基酮(100mL)中，回流16小時，用乙酸乙酯進行一般分離凈化，得到油狀物，該油狀物通過閃式色譜進行純化(洗脫劑庚烷/乙醇/乙酸乙酯/三乙胺15∶2∶2∶1)，富馬酸鹽由乙醇溶液加入富馬酸制得，在乙醇中重結(jié)晶，得到半富馬酸鹽2a(0.9g)。m.p.204-7℃，1HNMR(DMSO-d6)2.60-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.60(s，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(t，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.75(s，1H).MS m/z(％)364(MH+，5％)，233(57％)，218(21％)，190(19％)，144(54％)，70(100％).
1-乙?；?3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1H-吲哚，2b，m.p.
119-20℃.1H NMR(DMSO-d6)1.90(d，1H)；2.20(s，4H)；2.95-3.30(m，11H)；3.40-3.50(m，1H)；3.75-3.85(m，1H)；4.20-4.30(m，4H)；6.45(dd，1H)；6.55(dd，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.20(t，1H)；7.30(d，1H)；8.05(d，1H).MS m/z(％)408(MH+，54％)，233(17％)，178(100％)，119(20％).
實施例33-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富馬酸鹽，3a.
將2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(2.0g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(3.6g)、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(2.4g)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g)的混合物置于干燥四氫呋喃(100mL)中，在室溫和氮氣氣氛下攪拌16h，過濾并用二氯甲烷進行一般分離凈化，得到油狀物，該油狀物通過閃式色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷/甲醇16∶3∶1)，得到油狀的3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-6-氯-1H-吲哚(2.0g)。
將此油溶于四氫呋喃(25mL)，并在室溫下滴加到氫化鋁鋰(0.9g)的干燥四氫呋喃(50mL)懸浮液中，然后回流3h后，用2M氫氧化鈉水溶液終止反應(yīng)，并進行一般分離凈化，得到油狀的3a的游離堿形式(1.9g)，由乙醇溶液加入富馬酸制得3a的半富馬酸鹽(1.0g)。m.p.215-16℃，1H NMR(DMSO-d6)2.60-2.85(m，6H)；2.85-2.95(m，2H)；2.95-3.10(m，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；7.0(dd，1H)；7.25(d， 1H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，10％)，234(13％)，233(100％)，178(12％).
以下化合物類似地進行制備3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富馬酸鹽，3b，m.p.210-12℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.55-2.75(m，6H)；2.80-3.00(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.80(d，1H)；6.95(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(d，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.70(s，1H).MS m/z(％)；410(MH+，18％)，281(32％)，279(100％)，144(39％).
6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富馬酸鹽，3c，m.p.130-32℃，1H NMR(DMSO-d6)1.25(s，6H)；2.55-2.70(m，6H)；2.85(t，2H)；3.00-3.20(m，4H)；4.25(s，2H)；6.60(s，1H)；6.65(s，1H)；6.85(s，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.90(s，1H).MS m/z(％)446(8％)，444(MH+，11％)，281(34％)，280(16％)，279(100％)，178(15％).
6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚富馬酸鹽，3d，m.p.224-25℃，1H NMR(DMSO-d6)1.30(s，6H)；1.70(t，2H)；2.60-2.75(m，8H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.70(d，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)458 (MH+，11％)，295(32％)，293(100％)，259(11％)，178(14％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚富馬酸鹽，3e，m.p.167-65℃，1H NMR(DMS0-d6)1.40(s，6H)；2.65-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；2.95(s，2H)；3.00-3.20(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.70(t，1H)；6.75(d，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H).MS m/z(％)410(MH+，6％)，245(67％)，209(39％)，178(8％)，127(51％)，45(100％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚草酸鹽，3f，m.p.234-35℃.1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；2.95-3.15(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.40(t，2H)；6.45-6.55(m，3H)；6.70(t，1H)；7.05(d，1H)；7.45(d，1H)；7.55(d，1H)；7.70(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，45％)，218(100％)，178(50％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸鹽，3g，m.p.
234-35℃.1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；2.95-3.15(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.70(t，1H)；7.15(d，1H)；7.50(s，1H)；7.55-7.65(m，2H).MS m/z(％)398(MH+；44％)，218(100％)，178(62％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸鹽，3h，m.p.230-31℃.1H NMR(DMSO-d6)2.90(s，4H)；2.95-3.20(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，2H)；7.30(d，1H)；7.50(s，1H)；7.50-7.55(m，1H).MS m/z(％)382(MH+，？)，218(63％)，162(100％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，3i，m.p.225-29，1HNMR(DMSO-d6)2.95(s，4H)；3.05-3.20(m，6H)；4.10-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.40(s，1H)；7.55(t，2H).MS m/z(％)364 (MH+，100％)，218(85％)，146(80％).
1-[2-[4-(2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，3j，m.p.223-26℃.1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；3.00(t，2H)；3.05-3.20(m，6H)；4.40(t，2H)；4.50(t，2H)；6.45(d，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；7.00(t，1H)；7.15(t，1H)；7.40(d，1H)；7.55(dd，2H)，MS m/z(％)；348(MH+，38％)，231(50％)，201(100％)，174(25％)，162(41％)，146(98％).
實施例43-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1H-吲哚倍半草酸鹽，4a.
在室溫下，分批將硼氫化鈉(2×2.9g，間隔1.5h)與2a(16g)三氟乙酸(200mL)溶液作用，然后在室溫下攪拌2.5h，將反應(yīng)混合物澆到冰中，用氫氧化鈉水溶液堿化，再進行一般分離凈化，得到的油狀物通過閃式色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺15∶2∶2∶1)，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物堿，標(biāo)題化合物草酸鹽由游離堿(1.4g)在乙醇中加入草酸獲得其結(jié)晶物(0.9g)，m.p.145-50℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.05-2.15(m，1H)；2.95-3.30(m，12H)；3.60(t，1H)；4.20(d，4H)；6.50(d，2H)；6.60(d，2H)；6.75(t，1H)；6.95(t，1H)；7.10(d，1H).MSm/z(％)366(MH+，10％)，221(10％)，178(14％)，150(20％)，118(100％).
以下化合物類似地進行制備3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-5-氟-1H-吲哚半草酸鹽，4b，m.p.201-5℃1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.80(m，1H)；1.95-2.10(m，1H)；2.60-3.30(m，12H)；3.35(t，1H)；4.20(d，4H)；6.35-6.55(m，3H)；6.15-6.25(m，2H)；6.90(d，1H).MS m/z(％)384(MH+，32％)，178(28％)，150(12％)，136(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚草酸鹽，4c，mp 153-57℃.1H NMR(DMSO-d6)1.70-1.85(m，1H)； 2.05-2.20(m，1H)；2.85-3.05(m，2H)；3.05-3.35(m，10H)；3.60(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45-6.60(m，3H)；6.75(t，1H)；6.95(dd，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)400(MH+，39％)，178(39％)，152(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-2，3-二氫-1H-吲哚草酸鹽，4d，mp 185-88℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.00-2.10(m，1H)；2.90-3.30(m，12H)；3.60(t，1H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(s，1H)；6.50(d，1H)；6.55(t，2H)；6.75(t，1H)；7.05(d，1H).MS m/z(％)400(MH+，14％)，221(52％)，180(22％)，152(100％).
實施例53-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-丁基-1H-吲哚草酸鹽，5a.
在室溫下，將2a(1.0g)的干燥四氫呋喃(50mL)溶液滴加到氫化鈉(60％于礦物油中，0.14g)的四氫呋喃(25mL)溶液中，攪拌30min后，滴加1-溴丁烷(0.85g)的干燥四氫呋喃(10mL)溶液，攪拌1h后以乙酸乙酯進行-般分離凈化，得到的油狀物通過閃式色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯/三乙胺15∶3∶2)，得到的油狀物在丙酮中加入草酸，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題草酸鹽(0.7g)，m.p.168-74℃，1H NMR(DMSO-d6)0.90(t，3H)；1.25(qv，2H)；1.70(qv，2H)；3.05(t，2H)；3.15-3.40(m，8H)；4.10(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.55(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(t，1H)；7.25(s，1H)；7.45(d，1H)；7.60(d，1H).MS m/z(％)420(MH+，33％)，233(39％)，200(100％)，158(36％).
以下化合物類似地進行制備1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，5b，m.p.187-90℃1H NMR(DMSO-d6)3.05(t，2H)；3.10-3.40(m，10H)；4.20(d，4H)； 4.75(d，2H)；5.05(d，1H)；5.15(d，1H)；5.90-6.05(m，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(1，1H)；7.05(t，1H)；7.15(t，1H)；7.25(s，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H).MS m/z(％)404(MH+，38％)，233(38％)，184(43％)，120(29％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-炔丙基-1H-吲哚草酸鹽，5c，m.p.
168-72℃.1H NMR(DMSO-d6)3.00-3.30(m，12H)；3.40(t，1H)；4.25(d，4H)；5.05(d，2H)；6.50(d，2H)；6.55(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20(t，1H)；7.30(s，1H)；7.50(d，1H)；7.65(d，1H).MS m/z(％)402(MH+，52％)，233(50％)，182(57％)，167(100％).
實施例63-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-吲哚草酸鹽，6a.
在室溫下，將4a(1.5g)的干燥四氫呋喃(50mL)溶液滴加到氫化鈉(60％于礦物油中，0.21g)的四氫呋喃(25mL)溶液中，攪拌30min后，滴加碘甲烷(0.75g)的干燥四氫呋喃(25mL)溶液，攪拌1h后以乙酸乙酯進行一般分離凈化，得到的油狀物通過閃式色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯/三乙胺15∶3∶2)，得到的油狀物在丙酮中加入草酸，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題草酸鹽(0.3g)，m.p.155-65℃，1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.05-2.15(m，1H)；2.70(s，3H)；2.90-3.25(m，12H)；3.40(t，1H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45-6.55(m，3H)；6.65(t，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)380(MH+，4％)，178(4％)，132(53％).
以下化合物類似地進行制備3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-芐基-2，3-二氫-1H-吲哚草酸鹽，6b，m.p.158-65℃1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.10-2.20(m，1H)；2.90-3.30(m，12H)；3.45(t，1H)；4.15-4.25(m，5H)；4.35(d，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.65-6.70(m，2H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(t，1H)；7.35(s，4H).MS m/z(％)456(MH+，19％)，236(25％)，178(100％)，130(11％).
1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氫-1H-吲哚草酸鹽，6c，mp 133-36℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.10-2.20(m，1H)；2.95-3.35(m，12H)；3.50(t，1H)；3.65(dd，1H)；3.75(dd，1H)；4.25(d，4H)；5.15(d，1H)；5.30(d，1H)；5.85-5.95(m，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，2H)；6.65(t，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)406(MH+，15％)，178(178％)，158(24％)，130(31％)，117(20％).
實施例71-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸鹽，7a.
將2a(2.0g)、硫酸氫四丁銨(0.21g)、氫氧化鈉(1.0g)和二氯甲烷(40mL)的混合物攪拌10min，隨后在室溫下滴加乙酰氯(0.97g)的二氯甲烷溶液，攪拌1h后加入水，并進行一般分離凈化，得到的油狀物通過閃式色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺17∶1∶1)，得到的黃色油狀物在丙酮中加入草酸，轉(zhuǎn)化為標(biāo)題草酸鹽(0.75g)，m.p.199-202℃，1H NMR(DMSO-d6)2.65(s，3H)；3.05(t，2H)；3.15(s，10H)；4.20(d，2H)；4.25(d，2H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.35(d，1H)，MS m/z(％)406(MH+，28％)，233(44％)，218(39％)，144(100％).
藥理學(xué)試驗本發(fā)明化合物對5-HT1A受體的親和力是通過測量對放射性配體結(jié)合5-HT1A受體的抑制作用而進行測定的，如以下試驗所述對3H-5-CT結(jié)合人5-HT1A受體的抑制作用按照這一方法，在體外測定藥物對5-HT1A激動劑3H-5-甲酰氨基色胺(3H-5-CT)與以轉(zhuǎn)染的Hela細(xì)胞(HA7)穩(wěn)定表達的克隆人5-HT1A受體結(jié)合的抑制作用(Fargin，A.等人，J.Biol.Chem.，1989，264，14848)。按照Harrington，M.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1089所述方法的改型進行測定。在3H-5-CT的存在下，將人5-HT1A受體(40μg細(xì)胞組織勻漿)于37℃在pH為7.7的50mM三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖液孵育15分鐘，將10μMmetergoline計入在內(nèi)而測定非特異性結(jié)合。用Tomtec細(xì)胞收集器(Tomtec Cell Harvester)上的Unifilter GF/B濾器迅速過濾，終止反應(yīng)，濾器在Pakard Top計數(shù)器(Pakard Top Counter)上進行計數(shù)，所得結(jié)果見于表1

表1*參照化合物在以下試驗中還測定了本發(fā)明化合物對5-羥色胺再攝取的影響對鼠腦突觸體攝取3H-5-HT的抑制作用采用該方法，在體外測定藥物對3H-5-HT在整個鼠腦突觸體積累的抑制能力。按Hyttel，J.，Psychopharmcology.，1978，60，13所述方法進行測定，所得結(jié)果見于表2

表2*參照化合物對于以轉(zhuǎn)染的海拉細(xì)胞(HA7)穩(wěn)定表達的克隆的5-HT1A受體，本發(fā)明一些化合物的5-HT1A拮抗活性已進行了體外測定，在測定方法中，通過測量化合物拮抗5-HT誘導(dǎo)的，對于forskolin引起環(huán)腺苷酸(cAMP)積累的能力的抑制，確定其5-HT1A拮抗活性，按照Pauwels，P.J.等人，Biochem.Pharmacol.，1993，45，375所述方法的改型進行測定。所得結(jié)果見于表3

表3*參照化合物按照Sanchez，C.等人，Eur.J.Pharmacol.，1996，315，pp245所述的測定方法，還對本發(fā)明一些化合物的5-HT1A受體的作用進行了體內(nèi)測定。在該方法中，通過測量對5-MeO-DMT誘導(dǎo)的5-HT綜合征的抑制能力，確定試驗化合物的拮抗作用。
本發(fā)明化合物具有有價值的5-羥色胺再攝取抑制劑活性以及對5-HT1A受體的拮抗活性。因此本發(fā)明化合物可用于治療對5-羥色胺再攝取抑制作用或5-HT1A受體拮抗作用敏感的疾病或功能失調(diào)。對5-羥色胺再攝取抑制作用敏感的疾病是本領(lǐng)域所熟知的，包括情感性精神疾病，如抑郁癥，精神病，焦慮性疾病包括一般性焦慮癥、恐慌癥和強迫性癥狀等等。
如上所闡述，本發(fā)明化合物的5-HT1A受體拮抗活性可以通過5-羥色胺再攝取抑制作用來抵消負(fù)反饋機制，本發(fā)明化合物的5-羥色胺再攝取抑制作用的修果可望由此得到改善。
因此，要求保護的化合物特別適用于作為治療抑郁癥的快速起作用藥物，這些化合物還可以用于治療對現(xiàn)用SSRI不敏感的抑郁癥。
藥物制劑本發(fā)明的藥物制劑可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備，例如片劑的制備可將活性成分與常用的佐劑和/或稀釋劑混合，然后在一般的制片機上將混合物壓制成片。佐劑或稀釋劑舉例包括玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。通常用于著色、調(diào)味、防腐等目的其它佐劑或添加劑也可以使用，只要它們與活性成分是相容的。
注射溶液的制備可以就活性成分和允許的添加劑溶劑于一份注射溶劑(優(yōu)選無菌水)中，調(diào)節(jié)溶液至所需要的體積，將溶液消毒并充入適當(dāng)?shù)陌碴郴蛐∑恐?。本領(lǐng)域常用的任何適當(dāng)添加劑均可加入。如增強劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明的藥用組合物或那些按本發(fā)明制備的藥物組合物可以任何合適的途徑給藥，如以片劑，膠囊，粉末，糖漿等口服，或以溶劑形式注射而胃腸外給藥。為制備這些組合物，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，和本領(lǐng)域通常采用的藥用載體，稀釋劑，賦形劑或其它添加劑。
本發(fā)明化合物簡單地以含所述化合物量約0.01-1000mg的單位劑量形式給藥，本發(fā)明活性化合物的全天劑量通常為0.05-500mg，且最優(yōu)選0.1-50mg。
權(quán)利要求
1.具有式(I)的吲哚或2，3-二氫吲哚衍生物、它的對映異構(gòu)體或其混合物、或它們的酸加成鹽， 其中X是-O-、-S-；Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；Z是-O-或-S-；W是C或CH；A是選自式(II)和(IV)表示的基團 其中的虛線是指一個任選的鍵；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立地選自氫和烷基；以及R11選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、和?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-S-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是式(II)基團。
5根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是式(IV)基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A是式(II)基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A是式(IV)基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A是式(II)基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A是式(IV)基團。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9選自氫或甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，是3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，或它們的酸加成鹽。
12.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-11的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
13.權(quán)利要求1-11的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備藥物的用途，所述藥物適于治療對5-羥色胺再攝取抑制作用或5-HT1A受體拮抗作用敏感的功能失調(diào)或疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物用途，所述藥物適于治療情感性精神疾患，包括抑郁，精神病，焦慮性疾病包括一般性焦慮癥、恐慌癥和強迫性癥狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的吲哚和2，3－二氫吲哚衍生物、它的對映異構(gòu)體或其混合物、或它們的酸加成鹽，其中A、R
文檔編號C07D405/12GK1515568SQ0310600
公開日2004年7月28日 申請日期1998年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月25日
發(fā)明者E·K·莫爾特岑, J·K·珀雷加爾德, I·米克爾森, G·P·史密斯, E K 莫爾特岑, 史密斯, 珀雷加爾德, 碩 申請人:H.隆德貝克有限公司