專利名稱：：氫醌衍生物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式I化合物的合成,<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>
背景技術(shù)：
：WO95/23780描述了用于抑制表皮黑色素細胞的黑色素體中酪氨酸酶的化合物及其作為亮膚組合物的用途。這些化合物中的兩種以熊果普和脫氧熊果苷(4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧代]酚)。在上述WO95/23780中記載了所述化合物及其用于制備化妝品或藥物組合物的應(yīng)用，通過引用并入本文。這些化合物、尤其是脫氧熊果苷的合成更詳細地記載于US5,585,525中，通過引用并入本文。所述合成基于兩步法。在第一步中，通過在酸存在下用烯醇醚偶合氫醌衍生物來制備受保護的中間體。文獻中提及將二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷及其混合物作為合適的溶劑，優(yōu)選二氯曱烷。然后從例如己烷中重結(jié)晶產(chǎn)物。所述溶劑是有害溶劑，按比例增加時成問題。第二步包括脫除羥基保護基，通常使用肼。已知水合肼是致癌的。用作化妝品或藥品，絕對有必要避免甚至痕量的水合肼存在于最終產(chǎn)品中。因此，仍需開發(fā)一種避免現(xiàn)有技術(shù)難點和缺點的改進的方法。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供一種用于合成下列通式化合物的方法，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R表示獨立地選自H、F、Cl、Br、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺的取代基，R'獨立地選自H、F、Cl、Br、HO、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺，n選自1、2或3，所述方法包括如下步驟a)在酸存在下使式(II)化合物與式(m)化合物在少于50wt。/。溶劑存在下反應(yīng):其中，X是羥基保護基<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(II)R如上所限定，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(m)其中，R，和n如上所限定；b)脫除羥基保護基。雖然現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)使用大量溶劑(總的反應(yīng)物濃度被描述為5~50wt%)，但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可顯著地降低溶劑的量或可完全避免溶劑。在優(yōu)選實施方案中，溶劑的量少于30wt%，優(yōu)選少于10wt%,更優(yōu)選少于5wt%。尤其優(yōu)選溶劑的量少于lwt。/n或不使用溶劑。以化合物ii和ni的重量為重量基準(zhǔn)計算溶劑的量。在合成中優(yōu)選使用的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲苯磺酸、甲磺酸和檸檬酸。千基、取代的節(jié)基或烯丙基作為羥基保護基是特別合適的。在一個優(yōu)選實施方案中，化合物m的熔點低于5o'c。在另一個優(yōu)選實施方案中，羥基保護基是爺基或取代的節(jié)基，并且隨后利用氫脫除。通過使用較少或極少量的溶劑或者不使用溶劑，可顯著地減少按比例放大帶來的問題。尤其是，當(dāng)化合物m作為溶劑時，可避免有害溶劑的量。如果不能完全避免，可加入相對沒有問題的溶劑，例如異丙醇、甲基叔丁基醚等。在第二實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于合成通式(i)化合物的方<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>法，R表示獨立地選自H、F、Cl、Br、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺的取代基，R'獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺，n選自1、2或3,所述方法包括如下步驟a)在酸存在下使式(II)化合物與式(m)化合物反應(yīng)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)其中，X是羥基保護基，R如上所限定，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R'和n如上所限定；b)在溶劑和堿存在下，用氫和催化劑脫除羥基保護基，所述堿在20'C下、在溶劑中的溶解度小于5wt%。觀察到在氫化過程中所述產(chǎn)物經(jīng)歷吡喃或呋喃基的部分裂解。驚人地，這可以通過加入僅微溶于所述溶劑的堿來預(yù)防。通常地，所述堿的溶解度應(yīng)小于以所述溶劑重量計的5wt%,優(yōu)選小于以所述溶劑重量計的3wt%，更優(yōu)選小于以所述溶劑重量計的lwt%。合適的堿例如是堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如CaC03、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03。合適的溶劑是對氫化呈惰性的溶劑，例如醇、醚和酯，其可以是支化的、非支化的或環(huán)狀的。特別合適的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、四氫吹喃、二乙醚、甲基叔丁基醚(methyltetrabutylether)、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。在催化劑存在下完成氫化。優(yōu)選的催化劑基于貴金屬，最優(yōu)選的催化劑是在碳或其它載體例如二氧化硅或氧化鋁上的鈀。在優(yōu)選實施方案中，所述合成利用本發(fā)明的兩個實施方案，即在第一步中避免或減少溶劑的量并在第二步中在堿存在下使用氫和催化劑。在本發(fā)明的非常優(yōu)選的實施方案中，可應(yīng)用于R是H、所有R'是H且11=2的化合物，因此所得的產(chǎn)物為脫氧熊果苷。具體實施例方式通過下列實施例更詳細地解釋本發(fā)明。實施例1:步驟l將濃鹽酸(0.05ml)加入到4-(節(jié)氧基)酚(20g，O.lmol)和3,4-二氫吡喃(23.5g，0.28mol)的攪拌溶液(沒有溶劑)中。反應(yīng)混合物在20。C下攪拌4小時。TLC分析顯示只有痕量的初始原料。加入lM的NaOH溶液(20ml),以中和混合物，使溫度保持在20~30。C。攪拌混合物10分鐘，加入異丙醇，并再攪拌10分鐘。最后，過濾產(chǎn)物并用水(2x22ml)清洗。將固體懸浮在水(60ml)、異丙醇(25.5ml)和1MNaOH(2.5ml)中，并攪拌15分鐘。過濾懸浮液并用水(10ml)清洗。在40。C下真空干燥固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為76%，HPLC純度(面積)為99.5%。實施例2:步驟2將鈀碳(3.6g)加入到產(chǎn)物(30g，0.105mol)、碳酸釣(2.79g，0.027mol)和乙酸乙酯(120ml)的攪拌溶液中。在環(huán)境溫度、氫壓力下攪拌混合物，直到氫的吸收停止。過濾混合物并用乙酸乙酯清洗。溶劑在真空下被蒸出。將蒸發(fā)殘留物溶于乙醇(36ml)中，并通過加入水(144ml)使產(chǎn)物沉淀。將漿冷卻到0。C,并劇烈攪拌2小時。過濾沉淀的產(chǎn)物并用水清洗，在真空下干燥，得到80%的純度為99.8%(HPLC，面積)的脫氧熊果苷。根據(jù)該過程，測試了幾種其它堿(見下表)。<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>對比實施例1將5%負載在具有50。/。水含量的炭上的鈀(0.6g)加入到實施例1的產(chǎn)物(5g，0.017mol)和乙醇(50ml)的攪拌懸浮液中。在60。C、氫氣氣氛下攪拌混合物2小時。TLC顯示有副產(chǎn)物。將其冷卻到20。C并通過小的硅藻土床過濾，用醇清洗。在40。C下真空蒸出溶劑。將油溶于乙醇(5ml)中并加熱到80°C。在30分鐘時間內(nèi)將水(30ml)加入到該混合物中，并攪拌混合物25分鐘。將混合物冷卻到20。C并劇烈攪拌6小時。過濾沉淀的產(chǎn)物并用水清洗，在40。C下真空干燥，得到0.4g固體。通過HPLC未檢測到產(chǎn)物。權(quán)利要求1.一種用于合成通式(I)化合物的方法，其中R表示獨立地選自H、F、Cl、Br、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺的取代基，R′獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺，n選自1、2或3，所述方法包括如下步驟a)在酸存在下使式(II)化合物與式(III)化合物連同少于50wt％的溶劑一起反應(yīng)其中，X是羥基保護基，R如上所限定，其中，R′和n如上所限定；b)脫除所述羥基保護基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲苯磺酸、甲磺酸和檸檬酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述羥基保護基是爺基、取代的千基，或烯丙基。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的方法，其中所述溶劑少于30wt。/。，優(yōu)選少于10wt"/。，更優(yōu)選少于5wt。/。。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶劑少于lwt%。6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的方法，其中所述羥基保護基是千基或取代的芐基，并利用氫脫除。7.根據(jù)權(quán)利要求i~6中任一項所述的方法，其中化合物m的熔點低于50。C。8.—種用于合成通式(I)化合物的方法，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其中R表示獨立地選自H、F、Cl、Br、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺的取代基，R'獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺，n選自1、2或3，所述方法包括如下步驟a)在酸存在下使式(II)化合物與式(m)化合物反應(yīng)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中，X是羥基保護基，R如上所限定，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R'和n如上所限定；b)在溶劑和堿存在下，用氫和催化劑脫除所述羥基保護基，所述堿在20'C下、在溶劑中的溶解度小于5wt%。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所M選自堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，優(yōu)選CaC03、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03。10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述溶劑選自醇、醚和酯。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二乙醚、曱基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求8~11中任一項所述的方法，其中所述催化劑選自貴金屬，優(yōu)選為Pd/C。13.—種用于合成通式(I)化合物的方法，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R表示獨立地選自H、F、Cl、Br、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺的取代基，R'獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺，n選自1、2或3，所述方法包括如下步驟a)在酸存在下使式(II)化合物與式(m)化合物連同少于50wt。/。的溶劑<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中，X是羥基保護基，R如上所限定，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)其中，R'和n如上所限定；b)在溶劑和堿存在下，用氫和催化劑脫除所述羥基保護基，所述堿在20'C下、在溶劑中的溶解度小于5wt。/0。全文摘要一種用于合成通式(I)化合物的方法，其中R表示獨立地選自H、F、Cl、Br、NO₂、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺的取代基，R′獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、NO₂、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺，n選自1、2或3。文檔編號C07D309/04GK101198600SQ200680021452公開日2008年6月11日申請日期2006年6月14日優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日發(fā)明者斯特凡·克萊內(nèi)貝克爾,斯特凡·澤克,納西爾·哈亞特,阿爾弗雷德·奧爾布里希申請人:集潤德斯股份公司