一種吡喃葡萄糖基衍生物及其制備方法和用圖【專利摘要】本發(fā)明涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物類化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，或含有該化合物的藥物組合物和它們作為治療糖尿病和糖尿病相關(guān)疾病的藥物的用途。本發(fā)明所提供的化合物的制備方法操作簡單，所得產(chǎn)物光學(xué)純度高，收率高，后處理簡便，純化容易，適于工業(yè)化生產(chǎn)?！緦＠f明】一種吡喃葡萄糖基衍生物及其制備方法和用途發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT)抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物類化合物及其制備方法。[0002]發(fā)明背景[0003]糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的慢性疾病，糖尿病的發(fā)生伴隨著外周組織的胰島素抵抗、體內(nèi)胰島素分泌減少以及肝臟糖異生作用的增加。當(dāng)通過飲食和運動無法有效地控制病癥時，需要另外使用胰島素或者口服降血糖藥來治療。目前降血糖藥包括雙胍類、磺酰脲類、胰島素增敏劑、格列奈類、葡萄糖苷酶抑制劑以及DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制劑等。然而，目前這些降血糖藥都存在欠缺，雙胍類會引起乳酸中毒，磺酰脲類會引起嚴(yán)重的低血糖，格列奈類使用不當(dāng)也會引起低血糖，胰島素增敏劑會造成水腫、心臟衰竭和體重增加，α-葡萄糖苷酶抑制劑會造成腹部脹氣和下痢，DPP-IV抑制劑需要和二甲雙胍聯(lián)合用藥才能達(dá)到理想的降糖效果。因此，迫切需要開發(fā)更安全有效的新型降血糖藥。[0004]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白是一類鑲嵌在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，葡萄糖必須借助葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白才能通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白分兩大類，一類是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-dependentglucosetransporters，SGLTs);另一類是葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucosetransporters,GLUTs)jGLTs的兩個主要家族成員為SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小腸、腎臟、心臟和氣管中，主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎近曲小管較遠(yuǎn)的S3階段中，少量表達(dá)于心臟和氣管，以鈉-葡萄糖2:1的比率轉(zhuǎn)運葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在腎臟中，主要表達(dá)于腎近曲小管較遠(yuǎn)的S1節(jié)段中，以鈉-葡萄糖1:1的比率轉(zhuǎn)運葡萄糖。在生物體里，SGLTs以主動方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖，同時消耗能量，而GLUTs以易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖，其轉(zhuǎn)運過程不消耗能量。研究表明，血漿葡萄糖通常在腎臟的腎小球中過濾并有90%的葡萄糖在腎小管近端S1段被SGLT-2主動轉(zhuǎn)運至上皮細(xì)胞中，10%的葡萄糖在腎小管遠(yuǎn)端33段被361^-1主動轉(zhuǎn)運至上皮細(xì)胞中，又被上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的GLUT轉(zhuǎn)運至周圍毛細(xì)管網(wǎng)中，完成了腎小管對葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是調(diào)控細(xì)胞糖代謝的第一道關(guān)卡，也是能有效治療糖尿病的理想靶點。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，這為通過抑制SGLT-2活性減少葡萄糖的吸收進(jìn)而治療糖尿病提供事實依據(jù)。所以抑制SGLTs轉(zhuǎn)運蛋白活性，可以阻斷腎小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，從而使血漿中葡萄糖濃度正?；M(jìn)而控制糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的病情。抑制SGLTs不會影響正常葡萄糖反調(diào)節(jié)機(jī)制，造成低血糖風(fēng)險；同時通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，能促使肥胖癥患者的體重下降。研究還發(fā)現(xiàn)，SGLTs抑制劑作用機(jī)制不依賴于胰島β-細(xì)胞功能異?；蛘咭葝u素抵抗的程度，因此，其效果不會隨著β-細(xì)胞的功能衰竭或者嚴(yán)重胰島素抵抗而下降。它可以單獨使用，也可以和其他的降血糖藥聯(lián)合治療。因此，SGLTs抑制劑是理想的新型降血糖藥。[0005]此外，研究還發(fā)現(xiàn)SGLTs抑制劑可以用于糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的治療。如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血癥、高血脂、肥胖等。同時SGLTs抑制劑亦可與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了患者對治療的順應(yīng)性。[0006]本【申請人】于2014年09月26日提交的申請PCT/CN2014/087587(W02015043511)描述了一類吡喃葡萄糖基衍生物，以及其作為SGLTs抑制劑的應(yīng)用，經(jīng)試驗證明，其中公開的實施例1化合物（11?，25,35,41?，55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-1-(1-羥乙基)-6，8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇對SGLTs的抑制作用明顯，因此將其整個內(nèi)容作為本發(fā)明的參考文獻(xiàn)。[0007]本發(fā)明合成了PCT/CN2014/087587中化合物（lR，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-1-(l-羥乙基)-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇的（R)-型異構(gòu)體（11?，23,33,41?，53)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(110-1-羥乙基]-6，8_二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇，并通過對(R，S)-非對映體混合物的拆分得到了（S)-型異構(gòu)體（11?，23,33,41?，53)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(13)-1-羥乙基]-6,8_二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷_2,3,4_三醇。通過生物活性測試，證明了兩種不同的非對映異構(gòu)體生物活性有明顯差異，其中，上述的(R)-型異構(gòu)體的體內(nèi)藥效活性顯著優(yōu)于其(S)-型異構(gòu)體和(R，S)_非對映體混合物。此外，（R)-型異構(gòu)體還具有更加優(yōu)良的藥代動力學(xué)性質(zhì)，口服給藥吸收良好，半衰期理想，生物利用度較高，具有更好的開發(fā)前景。[0008]本發(fā)明還提供了兩種如式（I)所示化合物的立體選擇性合成方法，一是通過烷基鋅試劑對醛基的不對稱加成反應(yīng)，得到高ee值的產(chǎn)物;二是，通過對羰基的立體選擇性還原，得到產(chǎn)物。本發(fā)明所提供的制備方法操作簡單，所得產(chǎn)物光學(xué)純度高，收率高，后處理簡便，純化容易，適于工業(yè)化生產(chǎn)?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0009]一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)：[0010][0011]或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑合物、氘代物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。[0012]另一方面，本發(fā)明涉及具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法。[0013]首先，參考專利PCT/CN2014/087587(W02015043511)的方法，制備得到如式（III)所示的中間體化合物。[0014]具體方案如下：[0015][0017]制備如式(III)所示的中間體包含以下步驟:首先，將化合物（I-a)在堿性環(huán)境(如N-甲基嗎啉)作用下，與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到化合物（I-b);接著，化合物（I-b)在正丁基鋰的作用下，與溴化物片段（I-c)發(fā)生耦聯(lián)反應(yīng)得到化合物（I-d);然后，化合物（I-d)在酸性條件下與甲醇發(fā)生醚化反應(yīng)，并脫去三甲基硅基保護(hù)基，得到化合物（Ι-e)。在咪唑的作用下，化合物（I-e)中的伯羥基與二甲基叔丁基氯硅烷反應(yīng)得到化合物（I-f);然后，化合物(i-f)中的仲羥基在強(qiáng)堿性條件下，如氫化鈉的作用下，與合適的試劑反應(yīng)(比如溴芐），生成羥基保護(hù)的化合物(I-g);接著，化合物（I-g)在極性溶劑中與四丁基氟化銨反應(yīng)，脫除伯羥基上的硅保護(hù)基得到化合物（I-h);然后，化合物（I-h)中裸露的伯羥基在氧化劑的作用下轉(zhuǎn)化為醛基，從而得到化合物（I-i)。在極性溶劑中，化合物（I-i)在堿的作用下，與甲醛反應(yīng)，得到化合物(I-j);然后，化合物(I-j)在酸性條件下，發(fā)生分子內(nèi)的縮合反應(yīng)，得到化合物（I-k);最后，化合物（I-k)中的伯羥基在氧化劑的作用下，氧化為醛基，就得到中間體(1-1)，也就是式(III)所示的化合物中的一種。[0018]其他合成方法，只要可以制備得到如式(III)所示的化合物，均可以引入到本發(fā)明所述的制備方法中。[0019]在一些實施方案中，得到式（III)所示的化合物之后，本發(fā)明的式（I)化合物的制備通過如下反應(yīng)方案一實現(xiàn)：[0020]步驟(A):中間體化合物(III)，與二甲基鋅發(fā)生加成反應(yīng)，得到式(II)所示的化合物；[0021]步驟(B):脫除式（II)所示的化合物羥基上的保護(hù)基團(tuán)，就得到式（I)所示的化合物；[0022]具體反應(yīng)方案一如下所示：[0023]v;，[0024]其中，PGJG1和PG2各自獨立地為保護(hù)基團(tuán)。[0025]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的制備方法中，步驟(A)通過二甲基鋅試劑對醛基的不對稱加成反應(yīng)，引入新的手性中心，此反應(yīng)通過對手性配體的選擇優(yōu)化可以得到高ee值的產(chǎn)物，經(jīng)簡單的后處理，就可得到光學(xué)純的化合物（II)，并且收率較高。化合物(II)再經(jīng)過簡單的反應(yīng)，脫除羥基上的保護(hù)基團(tuán)就得到光學(xué)純的化合物(I)。[0026]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的制備方法中，步驟(A)所述的加成反應(yīng)還使用雙羥基手性配體、331611配體、金屬-331611配體或（11?，21〇-(+)-1'1，1'1'-二對甲苯磺酰-1，2-環(huán)己二胺作為手性配體。[0027]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的制備方法中，步驟(A)所述的加成反應(yīng)二甲基鋅的用量為1.0~5.0當(dāng)量;在一些實施方案中，優(yōu)選為1.1~2.0當(dāng)量;在一些實施方案中，更優(yōu)選為1.2~1.6當(dāng)量。所使用的二甲基鋅試劑的規(guī)格可以為lmol/L的二甲基鋅的甲苯溶液。[0028]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，步驟(A)所述的加成反應(yīng)使用Salen配體或金屬-Salen配體作為手性配體。其中，所述的金屬-Salen配體可以是Zn-Salen配體、Mn-Salen配體或Cr-Salen配體，優(yōu)選為Cr-Salen配體。其中，在一些實施方案中，Salen配體的用量為0.10~1.0當(dāng)量;在另一些實施方案中，金屬-Salen配體的用量為0.01~0.50當(dāng)量;還在一些實施方案中，Cr-Salen配體的用量為0.01~0.20當(dāng)量;優(yōu)選為0.03~0.15當(dāng)量。該反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯或它們的任意組合。在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C~30°C;優(yōu)選為20°C~30°C。[0029]所述的Salen配體、Zn-Salen配體、Mn-Salen配體和Cr-Salen配體分別優(yōu)選為以下結(jié)構(gòu)：[0030][0031]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的制備方法中，步驟(A)所述的加成反應(yīng)使用雙羥基手性配體;在一些實施方案中，所述的雙羥基手性配體是：TADD0L、（R)-BIN0L或(S)-H8-BIN0L，優(yōu)選為(R)-BINOL。在一些實施方案中，（R)-BINOL的用量為0.1~0.9當(dāng)量。在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯或它們的任意組合。在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C~30°C;優(yōu)選為20°C~30°C。[0032]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，步驟(A)所述的加成反應(yīng)還可以使用（11?，21〇-(+)-^-二對甲苯磺酰-1，2-環(huán)己二胺作為手性配體;在一些實施方案中，該手性配體的用量為〇.1~1.〇當(dāng)量。在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯或它們的任意組合。在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C~30°C;優(yōu)選為20°C~30°C。[0033]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，步驟(A)所得到的反應(yīng)粗產(chǎn)物(II)是經(jīng)打漿的方法純化的，打漿所使用的溶劑為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑;在一些實施方案中，所述混合溶劑為體積比4/1~30/1的石油醚/乙酸乙酯。[0034]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)PGAG1和PG2為芐基時，步驟(B)脫除式(III)所示化合物中的羥基保護(hù)基團(tuán)所使用的試劑:催化劑為鈀碳、氫氧化鈀/碳或氯化鈀;氫源為氫氣;酸為鹽酸或乙酸。[0035]另一方面，得到化合物（III)之后，本發(fā)明的式（I)化合物的制備還可以通過如下反應(yīng)方案二實現(xiàn)：[0036]步驟(1):中間體化合物(III)，與甲基格氏試劑加成反應(yīng)，得到式(IV)所示的化合物；[0037]步驟(2):式(IV)所示的化合物經(jīng)氧化反應(yīng)得到式(V)所示的化合物；[0038]步驟(3):式(V)所示的化合物經(jīng)還原反應(yīng)得到式(II)所示的化合物；[0039]步驟(4):脫除式(II)所示的化合物中的保護(hù)基團(tuán)，得到式(I)所示的化合物。[0040]具體反應(yīng)方案二如下：[0041][0042]其中，PGJG1和PG2各自獨立地為保護(hù)基團(tuán)。[0043]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，首先，通過甲基格氏試劑對羰基的加成反應(yīng)引入甲基;然后，將羥基氧化，利用對羰基的不對稱還原引入手性中心;此反應(yīng)通過對還原反應(yīng)條件的選擇優(yōu)化也可以得到較高ee值的化合物（II)，化合物（II)再經(jīng)過簡單的反應(yīng)，脫除羥基上的保護(hù)基團(tuán)，就得到光學(xué)純的化合物(I)。[0044]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，步驟(2)的氧化反應(yīng)，使用的氧化劑為戴斯馬丁氧化劑、2-碘?；郊姿峄蛩募谆哙さ趸?次氯酸鈉;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷/水的混合溶劑;在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C~20°C。[0045]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，其中，步驟(3)的還原反應(yīng)，使用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鈉/三氯化鋪、三乙酰氧基硼氫化鈉、三叔丁氧基氫化鋁鋰、DIBAL-H或（S)-3-甲基-1，1，1-三苯基丁-2-胺/硼烷;在一些實施方案中，還原劑優(yōu)選為三乙酰氧基硼氫化鈉或DIBAL-H;在一些實施方案中，還原劑的用量為1.0~2.0當(dāng)量。在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯或乙酸乙酯;在一些實施方案中，該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-78°C~30°C。[0046]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在本發(fā)明所述的方法中，保護(hù)基團(tuán)為芐基時，步驟(4)脫除式（II)所示化合物中的保護(hù)基團(tuán)所使用的試劑:催化劑為鈀碳、氫氧化鈀/碳或氯化鈀，氫源為氫氣，酸為鹽酸或醋酸。[0047]還在另一方面，本發(fā)明還提供了一種化合物，其具有如式(II)所示的結(jié)構(gòu)：[0048][0049]其中，PGJG1和PG2各自獨立地為保護(hù)基團(tuán);所述的保護(hù)基團(tuán)各自獨立地為芐基、三苯基甲基、對甲氧基芐基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、甲酸芐酯基、2_(三甲基硅烷基）乙氧甲基、二氫吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲?；?、乙?；虮郊柞；?。[0050]另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的化合物及藥學(xué)上可以接受的輔料。[0051]在一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物更進(jìn)一步地包含附加治療劑，其中所述附加治療劑選自非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。[0052]在一些實施方案中，本發(fā)明所述的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑（過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑）、αΡ2抑制劑(脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白抑制劑）、PPARa/γ雙激活劑(過氧化物酶體增殖物激活受體α/γ雙激活劑）、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)抑制劑、PTP1B抑制劑(蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑）、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合。[0053]在一些實施方案中，本發(fā)明所述的降脂藥物選自MTP抑制劑(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑）、HMGC〇A還原酶抑制劑(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類降血脂藥物、ACAT抑制劑（乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑）、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合。[0054]在另一些實施方案中，本發(fā)明所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。[0055]另一方面，本發(fā)明涉及如本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于抑制SGLT-2。[0056]另一方面，本發(fā)明涉及如本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于升高高密度脂蛋白的水平。[0057]另一方面，本發(fā)明還涉及如本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、尚血糖、尚膜島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升尚、尚脂血癥、肥胖癥、尚甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或者高血壓。[0058]前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。[0059]本發(fā)明的詳細(xì)說明[0060]本發(fā)明提供了一種作為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT)抑制劑的化合物（1R，2S，33,41?，53)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(110-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4_三醇、其制備方法及其組合物和此化合物及其組合物在醫(yī)藥上的應(yīng)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明中。[0061]定義和一般術(shù)語[0062]除非另有說明，本發(fā)明所用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述定義。[0063]現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等），以本申請為準(zhǔn)。[0064]應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。[0065]除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。[0066]除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考〃OrganicChemistry"，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和〃March'sAdvancedOrganicChemistry''byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons，NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。[0067]除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞"一"、"一個(種)"和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。[0068]本發(fā)明所使用的術(shù)語"受試對象"是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物（例如人類，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。[0069]本發(fā)明所使用的術(shù)語"患者"是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，"患者"是指人。[0070]本發(fā)明所使用的術(shù)語"當(dāng)量"數(shù)，是按照化學(xué)反應(yīng)的當(dāng)量關(guān)系，以每步中所用基本原料為基準(zhǔn)(1當(dāng)量），所需要的其他原材料的當(dāng)量用量。[0071]術(shù)語"包含"為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。[0072]"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）、幾何異構(gòu)體(順/反異構(gòu)體）、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。[0073]"手性"是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子;而"非手性"是指與其鏡像可以重疊的分子。[0074]"對映異構(gòu)體"是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。[0075]"非對映異構(gòu)體"或"非對映體"是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。[0076]"構(gòu)型"是指因分子中存在手性中心而產(chǎn)生的異構(gòu)體中的原子或取代基團(tuán)的空間排列關(guān)系。[0077]"差向異構(gòu)體"是指有兩個或多個手性中心，其中只有一個手性碳原子的構(gòu)型不同，其余的構(gòu)型都相同的非對映體叫差向異構(gòu)體。[0078]術(shù)語"藥物組合物"表示一種或多種本文所述化合物或者其生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)上/藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物，以及抗糖尿病試劑、抗高血糖試劑、抗肥胖癥試劑、抗高血壓試劑、抗血小板試劑、抗動脈粥樣硬化試劑或者降脂試劑等附加治療劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對生物體的給藥。[0079]術(shù)語"任選"或者"任選地"意味著隨后所描述的事件或者環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事情或者環(huán)境發(fā)生或者不發(fā)生的場合。例如，"任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)"意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情景和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情景。[0080]術(shù)語"X綜合癥"，也稱作代謝綜合癥的病癥、疾病，其疾患詳述于Johannssonetal.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1997,82,727_734中〇[0081]本發(fā)明所使用的術(shù)語"前藥"，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(CH4)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：Higuchietal.，Pr〇-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.l4，A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987；Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications，NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7，255-270，andHeckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.1Chem.，2008,51,2328-2345。[0082]術(shù)語"代謝產(chǎn)物"是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物是可以通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。[0083]本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hi11DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，"StereochemistryofOrganicCompounds"，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。[0084]許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和1或(+)和（-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。[0085]-種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。一種具體的立體異構(gòu)體是非對應(yīng)異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作非對映體混合物。[0086]本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)_、（S)_或(R，S)_構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或（S)-構(gòu)型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。[0087]所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，例如，通過色譜法、打漿、結(jié)晶、蒸餾或升華等方法被分離為個別非對映異構(gòu)體。[0088]可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques，etal·，Enantiomers，RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；ffilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,ffiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,ffeinheim,Germany,2007)〇[0089]術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子迀移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-稀醇異構(gòu)化和亞胺-稀胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)_酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。[0090]術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"是指一個取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時候，通常用來阻斷或保護(hù)的特殊的功能性基團(tuán)。例如，"氨基的保護(hù)基團(tuán)"是指一個取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?，三氟乙?；宥⊙豸驶?B0C，Boc)，芐氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，"羥基保護(hù)基團(tuán)"是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括芐基（Bn)、芐氧羰基(Cbz)、三苯基甲基、對甲氧基芐基(PMB)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三甲基硅基(TMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三乙基硅基(TES)、三異丙基硅基(DIPS)、2-(三甲硅烷基）乙氧甲基、二氫吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲?；取?羧基保護(hù)基團(tuán)"是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括_CH2CH2S02Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基）乙基，2-(三甲基硅烷基）乙氧基甲基，2-(對甲苯磺酰基）乙基，2-(對硝基苯磺酰基）乙基，2-(二苯基膦基）乙基，硝基乙基，等等。對于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文南犬：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Johnffiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.KocienskiprotectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.[0091]本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽，包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽，包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+Ki-G烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽，包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)摹o毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，磺酸化物和芳香磺酸化物。[0092]如本發(fā)明所使用的術(shù)語"治療"任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展）。在另一些實施方案中，"治療"指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，"治療"指從身體上（例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，"治療"指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。[0093]本發(fā)明公開化合物可含有不對稱或手性中心，因此可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明旨在使式（I)所示化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發(fā)明的組成部分。[0094]在本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)任意特定的手性原子的立體化學(xué)未指明時，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當(dāng)立體化學(xué)被表示特定構(gòu)型的實楔形線（so1idwedge)或虛線指明時，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。[0095]式（I)所示化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這些互變異構(gòu)體，如權(quán)利要求書所述的，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。[0096]式（I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一些實施方案中，所述鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。在另一些實施方案中，所述鹽不一定是藥學(xué)上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式（I)所示化合物和/或用于分離本式（I)所示化合物的對映體的中間體。[0097]可藥用的酸加成鹽可與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。[0098]可以由其衍生得到鹽的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。[0099]可以由其衍生得到鹽的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。[0100]可藥用堿加成鹽可與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成。[0101]可以由其衍生得到鹽的無機(jī)堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅;特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。[0102]可以由其衍生得到鹽的有機(jī)堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機(jī)胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽（cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。[0103]本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如"Remington7sPharmaceuticalSciences"，第20版，MackPublishingCompany,Easton，Pa·，（1985);和"藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用（HandbookofPharmaceuticalSaltsproperties,Selection,andUse)''，Stahlandffermuth(ffiley-VCH,ffeinheim,Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。[0104]另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMS0,等等）的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水）固有地或通過設(shè)計形成溶劑合物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。[0105]本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、nC、13C、14C、15N、170、180、18F、31P、32P、35S、36C1和1251。[0106]另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動力學(xué)研究（使用例如2H或3H)、檢測或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測定的單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式（I)所示化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來使用過的未標(biāo)記試劑來制備。[0107]此外，較重同位素特別是氘（即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點，這些優(yōu)點是由代謝穩(wěn)定性更高帶來的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來的。[0108]術(shù)語"氘代物"指化合物中的任一位置的氫被氘（即，2H或D)替代后所得到的化合物。本發(fā)明中的氘被看作式（I)所示化合物的取代基?？梢杂猛凰馗患蜃觼矶x該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語"同位素富集因子"是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入）、至少4000(60%的氘摻入）、至少4500(67.5%的氘摻入），至少5000(75%的氘摻入），至少5500(82.5%的氘摻入）、至少6000(90%的氘摻入）、至少6333·3(95%的氘摻入）、至少6466·7(97%的氘摻入）、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D20、丙酮_d6、DMS〇-d6的那些溶劑化物。[0109]包含本發(fā)明化合物的藥物組合物[0110]本發(fā)明的藥物組合物包括(I)所示結(jié)構(gòu)化合物，本發(fā)明所列出的化合物，或?qū)嵤├械幕衔铮蚱淞Ⅲw異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑合物、氘代物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。本發(fā)明的藥物組合物中化合物的量能有效地可探測地抑制生物標(biāo)本或患者體內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-dependentglucosetransporters，SGLTs)的活性。[0111]本發(fā)明的化合物存在自由形態(tài)，或合適的、作為藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受的衍生物包括，但并不限于，藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、酯、酯類的鹽，或能直接或間接地根據(jù)患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發(fā)明其他方面所描述的化合物，其代謝產(chǎn)物或其殘留物。[0112]像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的輔料，這些像本發(fā)明所應(yīng)用的輔料，包括任何溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散劑或懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體粘合劑或潤滑劑等，適合于特定的目標(biāo)劑型。如以下文獻(xiàn)所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy，21stedition，2005，ed.D.B.Troy，LippincottWilliams&ffilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan，1988_1999，MarcelDekker，NewYork，綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容，表明不同的輔料可應(yīng)用于藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的輔料與本發(fā)明的化合物不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與藥學(xué)上可接受的藥物組合物的任何其他組分以有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍。[0113]可作為藥學(xué)上可接受輔料的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁、硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖;填充劑，淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素;樹膠粉;麥芽；明膠;滑石粉;油如花生油、棉子油、紅花油、麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;瓊脂;緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海藻酸;無熱原的水;等滲鹽;林格(氏）溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，粘合劑，稀釋劑，賦形劑，防腐劑和抗氧化劑。[0114]本發(fā)明的化合物可以以僅有的藥學(xué)試劑或結(jié)合一個或多個其他附加治療（藥學(xué)的）劑來給藥，其中聯(lián)合用藥引起可接受的不良反應(yīng)，這對于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥以及其它相關(guān)疾病的治療具有特殊的意義，所述的這些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升尚、尚脂血癥、肥胖癥、尚甘油二酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓等。本發(fā)明所使用的"附加治療劑"包括已知的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物或者消炎劑，或其組合。[0115]其中，本發(fā)明所述的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病試劑包括，但并不限于雙胍類藥物（例如苯乙雙胍、二甲雙胍(metformin))、磺酰脲類藥物（例如醋磺環(huán)已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,優(yōu)降糖）、格列吡嗪(glipizide，吡磺環(huán)已脲）、格列齊特(gliclazide，達(dá)美康）、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(區(qū)11卩1^(1〇116)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(1116〖1；[1：；[111(16))、格列奈類藥物(例如瑞格列奈及那格列奈）、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑（例如酯解素、卡格列波糖（camiglibose)、乙格列酯（emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖（voglibose)、普那米星（pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激動劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮((^找1；^320116)、恩格列酮(61^1；^320116)、伊沙列酮（丨8381；^320116)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)及曲格列酮（troglitazone))、PPARa/γ雙激活齊丨J(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、ΜΚ-0767及SB-219994)、DPP_IV抑制劑（西格列?。╯itagliptin)、維格列汀（vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀（linagliptin)及沙格列?。╯axagliptin))、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑(乙先素-3(exendin-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制劑（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang，S.等人，現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)，12(9/10)，373-381(2007)所公開的化合物）、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡萄糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑;αΡ2抑制劑、乙?；?CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)l或2抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運載體4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑。[0116]其中，本發(fā)明所述的抗高血糖試劑包括，但并不限于雙胍類藥物(例如苯乙雙胍、二甲雙胍(metformin))、磺酰脲類藥物(例如醋磺環(huán)已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,優(yōu)降糖）、格列吡嗪(glipizide,吡磺環(huán)已脲）、格列齊特(gliclazide，達(dá)美康）、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈類藥物(例如瑞格列奈及那格列奈）、α_葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如酯解素、卡格列波糖（camiglibose)、乙格列酯（emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素（salbostatin))、PPAR激動劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮（isaglitazone)、吡格列酮（pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮（troglitazone))、PPARa/γ雙激活劑（例如CLX-〇940、GW-1536、6￥-1929、6￥-2433、1(1^-297、1^-796449、1^-90、]\?(-0767及58-219994)、二肽基肽酶1￥(DPP-IV)(例如西格列?。╯itagliptin)、維格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀（5^1&81丨口1:;[11))、胰高血糖素樣肽-1(61^-1)激動劑（乙先素-3(61611(1;[11-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-IB(PTPIB)抑制劑（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang，S.等人，現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)，12(9/10)，373-381(2007)所公開的化合物）、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡萄糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑;αΡ2抑制劑、乙?；?CoA羧化酶-2(ACC_2抑制劑）、磷酸二酯酶（PDE)-IO抑制劑、二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶（DGAT)l或2抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運載體4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑。[0117]其中，本發(fā)明所述的降脂試劑包括，但并不限于MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類降血脂藥物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、膽汁酸螯合物或者煙酸以及其衍生物。其中一些實施例是，所述的降脂試劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者羅素他汀。其中，所述的抗肥胖癥試劑選自CB-1詰抗劑（例如利莫那班（rimοnabant)、泰倫那班（taranabant)、溴乙那班(surinabant)、奧特那班(otenabant)、SLV319與AVE1625)、腸-選擇性MTP抑制劑(例如地洛他派((1；[1'10丨3。丨(16)、米曲他匹德(111；[1：瓜丨3。丨(16)及英普他派（；[11^|1；^3。丨(16))、(]〇^激動劑、5HT2c激動劑（例如氯卡色林（lorcaserin))、MCR4激動劑、脂肪酶抑制劑（例如替麗斯特(Cetilistat))、PYY3-36、類阿片詰抗劑（例如納曲酮(naltrexone))、油?；?雌酮、奧尼匹肽(obinepitide)、普拉林肽(pramlintide)、特索芬辛（tesofensine)、勒帕前堿、利拉魯肽(1;[抑81111:丨(16)、溴麥角環(huán)肽、奧利司他(01'1丨8七31:)、艾塞那肽(6161^1:丨(16)、400-9604及西布曲明（sibutramide)0[0118]其中，本發(fā)明所述的適當(dāng)消炎劑包括生殖道/尿道感染預(yù)防與治療藥品，例如酸果蔓(Vacciniummacrocarpon)與酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黃酮醇類。此外，其他的適當(dāng)消炎劑還包括，但并不限于阿司匹林、非類固醇消炎藥、糖皮質(zhì)類固醇、柳氮磺啦啶和環(huán)氧酶Π選擇抑制劑等。[0119]本發(fā)明的藥物組合物可以是口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經(jīng)直腸給藥，經(jīng)鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術(shù)語"注射給藥"包括皮下的，靜脈的，肌內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑膜(腔）內(nèi)的，胸骨內(nèi)的，膜內(nèi)的，眼內(nèi)的，肝內(nèi)的，病灶內(nèi)的，和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的藥物組合物為口服給藥，向腹膜內(nèi)給藥或靜脈注射。本發(fā)明的藥物組合物無菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方制造。無菌注射劑可以是無菌注射液或懸浮液，是注射無毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1，3_丁二醇溶液。這些可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。更進(jìn)一步地，無菌的非揮發(fā)性的油按照慣例可以作為溶劑或懸浮介質(zhì)。[0120]以此為目的，任何溫和的非揮發(fā)性的油可以是合成的單或二葡萄糖基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射劑的制備，作為天然的藥學(xué)上可接受的油脂，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯衍生物。這些油溶液或懸浮液可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或相似分散劑，一般用于藥學(xué)上可接受劑型的藥物制劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑，如吐溫類，司盤類和其他乳化劑或生物藥效率的強(qiáng)化劑，一般用于藥學(xué)上可接受的固體、液體，或其他劑型，并可以應(yīng)用于目標(biāo)藥物制劑的制備。[0121]本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途[0122]本發(fā)明的化合物或藥物組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)的活性，尤其是SGLT-2的活性。SGLT-2負(fù)責(zé)重吸收來自腎臟的腎小球濾液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖濃度。因此，本發(fā)明的化合物將應(yīng)用于糖尿病和相關(guān)疾病的預(yù)防、治療或者改善這些疾病的癥狀。[0123]本發(fā)明的化合物將應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物的有效量對患者給藥來預(yù)防或治療患者糖尿病和相關(guān)疾病，或者減輕糖尿病和相關(guān)疾病癥狀，或者延緩糖尿病和相關(guān)疾病的發(fā)展或發(fā)作或用于增加高密度脂蛋白的水平。這樣的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓。[0124]此外，本發(fā)明化合物或藥物組合物還適于預(yù)防和治療糖尿病性后期損傷，例如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、以及心肌梗塞、外周動脈閉合疾病、血栓形成、動脈硬化、炎癥、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、牛皮癬、阿爾茨海默氏癥、精神分裂癥和感染性疾病。[0125]本發(fā)明的化合物除了對人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動物和農(nóng)場的動物，包括哺乳動物，嚙齒類動物等等。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。[0126]本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的藥物組合物的"有效量"、"有效治療量"或"有效劑量"是指處理或減輕一個或多個本發(fā)明所提到病癥的嚴(yán)重度的有效量。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的藥物組合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，每天服用的劑量約在0.lmg~lOOOmg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。根據(jù)本發(fā)明的方法、化合物和藥物組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用于處理或減輕疾病的嚴(yán)重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴(yán)重程度，特殊的因素，給藥方式等。本發(fā)明的化合物或藥物組合物可以和一個或多個其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的?！靖綀D說明】[0127]圖1:為苯甲醛二甲縮醛保護(hù)的化合物（I)，即化合物（I-n)的H-HN0ESY譜圖[0128][0129]-般合成和檢測方法[0130]在本說明書中，如果在化學(xué)名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)間存在任何差異，以結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。[0131]所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到:本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多與本發(fā)明所述的化合物相似的化合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改也可以實現(xiàn)本發(fā)明，這些常規(guī)的制備方法修改也應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是屬于本發(fā)明的范圍。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于其他與本發(fā)明所述的化合物相似的化合物的制備。[0132]-般地，本發(fā)明所描述的方法能制備得到本發(fā)明如式（I)所示的化合物。下面的實施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。[0133]0，幻-非對映體混合物（11?，25,35,41?，55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-(1-羥乙基）-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇參照？(：1'/^似014/087587(W02015043511)所述方法制備，因此將該公開內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)。[0134]化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(h-NMR、13C-NMR)來確定的。1H-NMR、13C-NMR化學(xué)位移（δ)以百萬分之一（ppm)的單位給出。iH-MVIR^C-MVIR的測定是用BrukerUltrashield-400核磁共振譜儀和BrukerAvanceIIIHD600核磁共振譜儀，測定溶劑為氖代氯仿(CDC13)、氘代甲醇（CD30D)或者氘代DMS0(DMS0-d6)，用TMS(Oppm)或氘代氯仿（7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰），d(doublet，雙峰），t(triplet，三重峰），m(multiplet，多重峰），br(broadened，寬峰），dd(doubletofdoublets，四重峰），dt(doubletoftriplets，雙三重峰），ddd(doubletofdoubletofdoublets，雙雙二重峰），ddt(doubletofdoubletoftriplets，雙雙三重峰），td(tripletofdoublets，三雙重峰），brs(broadenedsinglet，寬單峰）。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。[0135]其中，中間體化合物（I-m)中與橋頭碳連接的手性碳的的絕對構(gòu)型是通過Mosher法進(jìn)行確認(rèn)的：[0136]將化合物（I-m)分別與(R)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酸，SP(R)-MTPA和(S)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酸，即（S)-MTPA反應(yīng)制備得到Mosher酯，即（R)-MTPA酯和（S)-MTPA酯，用BrukerUltrashield-400核磁共振譜儀分別測定兩種Mosher酯的1H-NMR，溶劑為DMS〇-d6,并計算得到該手性碳上的羥基的β-Η的位移差值（Λδ=Λδ5-Λδκ)，根據(jù)β-Η位移差值的正負(fù)就可以得出化合物(I-m)中與橋頭碳連接的手性碳的絕對構(gòu)型。[0137]化合物（I)中與橋頭碳連接的手性碳的絕對構(gòu)型可以通過H-HN0ESY法確定，將化合物（I)與苯甲醛二甲縮醛反應(yīng)，得到化合物（I-n)，使用BrukerAvanceIIIHD600核磁共振譜儀測定該化合物的H-HN0ESY譜圖，溶劑為DMS〇-d6,根據(jù)H-HN0ESY譜圖中的Ν0Ε信號情況可以得出該化合物分子立體結(jié)構(gòu)中各個氫原子的空間位置關(guān)聯(lián)，進(jìn)而可以判斷出與橋頭碳連接的手性碳的絕對構(gòu)型。[0138]MS的測定用Agilen-6120QuadrupoleLC/MS質(zhì)譜儀；[0139]薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254硅膠板。[0140]柱層析一般使用青島海洋化工200目~300目或300目~400目硅膠為載體。[0141]本發(fā)明的起始原料是已知的，并且可以在市場上購買到得，購買自上海韶遠(yuǎn)公司(ShanghaiAccelaCompany)、安耐吉公司(EnergyCompany)、百靈威公司（J&K)、成都艾爾泰公司（ChengduAiertaiCompany)、天津阿法埃莎公司(AlfaCompany)等公司，或者按照本領(lǐng)域已知的方法來合成。[0142]實施例中無特殊說明的，反應(yīng)均在氮氣氛下進(jìn)行；[0143]氮氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球或鋼釜；[0144]氫氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球或者是一個約1L容積的不銹鋼高壓反應(yīng)釜；[0145]實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。[0146]實施例中無特殊說明，反應(yīng)溫度為室溫；[0147]室溫是指20Γ~30Γ。[0148]實施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測采用薄層色譜法(TLC)，反應(yīng)所使用的展開劑體系有：二氯甲烷和甲醇體系，二氯甲烷和乙酸乙酯體系，石油醚(或正己烷、環(huán)己烷或正庚烷等)和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)。[0149]柱層析的洗脫劑的體系包括:A:石油醚（或正己烷、環(huán)己烷或正庚烷等）和乙酸乙酯體系，B:二氯甲烷和乙酸乙酯體系，C:二氯甲烷和甲醇體系。溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的氨水或醋酸等進(jìn)行調(diào)節(jié)。[0150]HPLC是指高效液相色譜；[0151]HPLC的測定使用安捷倫1200高壓液相色譜儀(ZorbaxEclipsePlusC18150X4.6mm色譜柱）；[0152]HPLC測試條件：運行時間：30min柱溫：35°CPDA:210nm，254nm[0153]流動相:A相:H20B相：乙腈流速：1.0mL/min[0154]下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：Bn芐基TMSH三甲基氯硅烷TBSC1叔丁基二甲基氣硅烷0155TBAI四丁基碘化銨TBAF四丁基氟化銨c.q.當(dāng)'量.[0156]生物測試試驗中的分析用的LC/MS/MS系統(tǒng)包括Agi1ent1200系列真空脫氣爐，二元注射栗，孔板自動采樣器，柱恒溫箱，帶電噴霧電離(ESI)源的AgilentG6430三級四級桿質(zhì)譜儀。定量分析在MRM模式下進(jìn)行，MRM轉(zhuǎn)換的參數(shù)如表A所示：[0157]表A[0158][0159]分析使用AgilentXDB-C18，2·1X30mm，3·5μΜ柱，注入5yL樣品。分析條件:流動相為0.1%的甲酸水溶液(A)和0.1%的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min。流動相梯度如表B所示：[0160]表B[0161][0162]此外，用于分析的還有Agilent6330系列LC/MS/MS光譜儀，配備有G1312A二元注射栗，G1367A自動采樣器和G1314CUV檢測器;LC/MS/MS光譜儀采用ESI放射源。使用標(biāo)準(zhǔn)液對每一個分析物進(jìn)行合適的陽離子模型處理和MRM轉(zhuǎn)換進(jìn)行最佳的分析。在分析期間使用CapcellMP-C18柱，規(guī)格為：100X4·6mmI·D·，5yM(Phenomenex，Torrance，California，USA)。流動相是：5mM醋酸銨/0.1%甲醇水溶液(A)和5mM醋酸銨/0.1%甲醇乙腈溶液(B);(70:30，v/v);流速為0.6mL/min;柱溫保持在室溫;注入20yL樣品?！揪唧w實施方式】[0163]本發(fā)明實施例公開了制備光學(xué)純的（11?，25,35,41?，55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，或者適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)來實現(xiàn)本發(fā)明的內(nèi)容。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的范圍中。本發(fā)明的方法已經(jīng)通過實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本【
發(fā)明內(nèi)容】和范圍內(nèi)對本文所述的方法進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)。[0164]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。[0165]實施例[0166]實施例丨[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-甲醛(1-1)[0167][0168]步驟1(3尺，45,5!^61〇-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基）甲基]-四氫吡喃-2-酮（I-b)[0169]在0°C下，將三甲基氯硅烷（213mL，1.68mo1)在2小時內(nèi)，緩慢滴入到N-甲基嗎啉(246.8!1^，2.24111〇1)與（31?，43,53,61〇-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基）四氫吡喃-2-酮1-&(508，0.28mo1，購自阿拉丁)的無水四氫咲喃(500mL)溶液中，室溫攪拌8小時。向混合物中加入1L水淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用飽和磷酸氫二鉀（100mLX3)和飽和食鹽水洗滌（100mLX3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/V)=40/1]，得到標(biāo)題化合物1^3(125.28，無色油狀物），產(chǎn)率：100%。1!1匪1?(40010^，0)(：13)5(ppm):4.17(m,lH),3.99(d,lH),3.89(t,lH),3.81(m,3H),0.18(s,9H),0.17(s,9H),0.15(s,9H),0.11(s,9H).[0170]步驟2(25,31?，45,51^61〇-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基）四氫吡喃-2-醇（I-d)[0171]在-78°C下，氮氣氛中，將正丁基鋰的正己烷溶液(40.311^，96.7臟〇1，2.41〇滴加到2-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基-4-溴-1-氯苯1-〇(3(^，92.11]11]1〇1，購買于上海金賽醫(yī)藥公司）的無水四氫呋喃(250mL)溶液中，在-78°C下繼續(xù)攪拌40分鐘后，將(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基）甲基]-四氫吡喃-2-酮I-b(47.3g，101.3mmol)的無水四氫呋喃(50mL)溶液滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢，在-78°C下繼續(xù)攪拌5小時，然后保持-78°C，并緩慢加入lOOmL飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，升溫至室溫，減壓濃縮除去大部分溶劑。殘余物加入150mL水，乙酸乙酯萃?。?50mLX3)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(200mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物I_d(69.7g，淡黃色油狀物），產(chǎn)率：100%。粗產(chǎn)物直接用于下一步。[0172]步驟3(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇（I-e)[0173]在室溫下，將一水合對甲苯磺酸(8·76g，46·06mmo1)加入到（2S，3R，4S，5R，6R)ΙΕ4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基）四氫吡喃-2-醇I-d(65.7g，92.13mmol)的甲醇（300mL)溶液中，室溫攪拌12小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至溶液pH=7,減壓濃縮除去大部分溶劑。殘余物加入lOOmL水，用乙酸乙酯萃取（200mLX3)，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水（200mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)重結(jié)晶[甲苯/正己烷(v/v)=1/1]，得到標(biāo)題化合物I-e(29.0g，白色網(wǎng)狀固體），產(chǎn)率:71.6%。[0174]4NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):7.52(s，lH)，7.39(m，2H)，7.08(m，2H)，6.83(m，2H),4.96(d,lH),4.73(m,2H),4.52(t,lH),4.09-3.94(m,4H),3.76-3.72(m,lH),3.61-3.51(m,2H),3.38(m,lH),3.23(m,lH),2.92(s,3H),2.89(m,lH),1.29(t,3H).[0175]步驟4(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇（I-f)[0176]在室溫下，將咪唑（25·5g，374·7mmol)加入到（2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6-(羥甲基）-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇I-e(82.2g，187.4mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液中，將得到的混合物降溫至0°C后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(56.7g，374.7mmol)，在0°C下繼續(xù)攪拌2小時。保持0°C下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至反應(yīng)液pH=7，分液，有機(jī)相用水洗（100mLX2)，飽和食鹽水洗滌（100mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物I_f(119g，黃色油狀物），產(chǎn)率:100%。粗產(chǎn)物直接用于下一步。[0177]4MMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.37(m，2H)，7·30(ι?，1H)，6.08(m，2H)，6·80(ι?，2H)，4.02-3.88(m，7H)，3.67(m，2H)，3.22(m，lH)，3.08(s，3H)，1.40(t，3H)，0.90(s，9H)，0.12(s,3H),0.09(s,3H).[0178]步驟5叔丁基-二甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]硅烷(I-g)[0179]在0°C下，將(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-2-甲氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇I-f(150g，0.271mol)的無水四氫呋喃(800mL)溶液滴加到60%氫化鈉(65.48，1.627111〇1)的無水四氫呋喃（10〇1^)溶液中，保持〇°C下攪拌1小時。升至室溫，依次加入芐溴（113mL，951.84mmo1)，四丁基碘化銨(3.91g，10.6mmo1)后，升溫至40°C攪拌12小時。在0°C下滴加50mL水淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去大部分溶劑，向殘余物中加入200mL水，乙酸乙酯萃?。?50mLX3)，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(200mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯（？八）=20/1]，得到標(biāo)題化合物1-8(978，黃色油狀物），產(chǎn)率：43.5%,Η匪R(400MHz，CDCl3)S(ppm):7·46(ι?，1H)，7·35(ι?，12H)，7.20(m，3H)，7·04(ι?，4H)，6.74(m，2H)，4.90(m，3H)，4.72(d，lH)，4.50(d，lH)，4.15(t，lH)，4.05(d，lH)，3.97(m，3H)，3.80(m，3H)，3.75(m，lH)，3.65(m，lH)，3.29(d，lH)，3.05(s，3H)，1.38(t，3H)，0.90(s,9H),0.11(s,3H),0.08(s,3H).[0180]步驟6[(2匕31^45,51^65)-3,4,5-芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇（I-h)[0181]在室溫下，將四丁基氟化銨(53·4g，204·2mmol)加入到叔丁基-二甲基-[[(2R，3R，43,51?，63)-3,4,5-三芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲氧基]硅烷I-g(84.lg，102.lmmol)的四氫呋喃(400mL)溶液中，室溫攪拌2小時。用100mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分液，保留有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?00mLX3)，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(200mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1]，得到標(biāo)題化合物I-h(56.3g，黃色油狀物），產(chǎn)率:77.8%。[0182]4NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.34(m，13H)，7.25(m，3H)，7.04(m，2H)，6.99(m，2H),6.77(m,2H),4.90(m,3H),4.69(d,lH),4.49(d,lH),4.16(t,lH),4.10(d,lH),4.00(m,2H),3.98(m,2H),3.81(m,lH),3.70(m,lH),3.68(m,lH),3.66(m,lH),3.29(d,lH),3.06(s,3H),1.75(brs,lH),1.38(t,3H).[0183]步驟7(25,35,45,5!^65)-3,4,5-芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛(I-i)[0184]在室溫下，將2-碘?；郊姿幔?·83g，24·39mmol)加入到[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4,5-芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇I-h(8.65g，12.19mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，加熱至45°C回流攪拌36小時。加150mL水淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌（150mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物I-i(7.57g，黃色油狀物），產(chǎn)率:87.8%。粗產(chǎn)物直接用于下一步。[0185]4MMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):9.74(d，lH),7.39-7·19(ι?，16H)，7·03-7·00(ι?，4H)，6.76(m，2H)，4.90(m，3H)，4.70((1,lH)，4.48(d，lH)，4.23(t，lH),4.15-4.07(m，2H)，3·99-3·75(m，5H)，3·31(d，1H)，3·07(s，3H)，1·38(t，3H)·[0186]步驟8[(35,45,5!?，65)-3,4,5-三芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇（I-j)[0187]在室溫下，將氫氧化鈉（l·22g，30·56mmol)分批加入到（2S，3S，4S，5R，6S)-3,4,5-芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛I-i(13.5g，19.lmmol)的異丙醇/二氧六環(huán)（95mL，v/v=18/1)的混合溶液中，再加入37%甲醛溶液(38.7mL，477.5mmol)，室溫攪拌48小時。用飽和氯化銨水溶液調(diào)節(jié)至溶液pH=7，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機(jī)相用水洗(25mLX2)，飽和食鹽水洗滌(25mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯（v/v)=5/l]，得到標(biāo)題化合物I-j(4.63g，黃色油狀物），產(chǎn)率:32.8%。[0188]4Mffi(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.37(m，6H)，7.22(m，10H)，7.05(m，2H)，7.02(m，2H),6.79(m,2H),4.95(m,3H),4.69(d,2H),4.38(m,1H),4.09(m,2H),4.04-3.96(m,4H),3.83(m,3H),3.66(m,lH),3.25(m,lH),3.06(s,3H),1.72(t,lH),1.39(t,3H).[0189]步驟9[(15,25,35,4!^55)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6，8_二氧雙環(huán)[3·2·1]辛燒-1-基]甲酉學(xué)(I_k)[0190]在室溫下，將一水合對甲苯磺酸(0·32g，1·69mmol)加入到[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三芐氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇I-j(2.49g，3.37mmo1)的二氯甲烷(300mL)溶液中，室溫攪拌1小時。用30mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲燒萃取(20mLX2)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(20mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/V)=7/1]，得到標(biāo)題化合物I_k(1.06g，淺黃色油狀物），產(chǎn)率:44.5%。[0191]4MMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.45((1,1H)，7·40(ι?，12H)，7.30(m，3H)，7·09(ι?，2H),6.91(m，2H)，6.78(m，2H)，4.88(m，3H)，4.78(d，lH)，4.29(m，2H),4.11-3.96(m，6H)，3·88(d，1H)，3·80(m，2H)，3·71(m，2H)，1·85(t，1H)，1·41(t，3H)·[0192]步驟10[(15,25,35,41?，55)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-甲醛1-1[0193]在室溫下，將[(13,23,33,41?，53)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1-1^(100.(^，141.4111111〇1)溶于二氯甲烷(800mL)溶液中降溫至3°C后，依次加入溴化鉀（10.1g，84.9mmo1)、2,2,6,6_四甲基哌啶氮氧化物（2.238，14.1111111〇1)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25001^，2000111111〇1)，加完攪拌1分鐘后，加入次氯酸鈉溶液(210mL，368mmol，d=1.25g/m3)，繼續(xù)攪拌15分鐘。靜置分液，將有機(jī)層用飽和食鹽水（100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物1-1(99.78，紅色油狀物），產(chǎn)率:100%。[0194]4NMR(600MHz，CDCl3)S(ppm):9.63(s，lH)，7.36(m，12H)，7.20(m，4H)，7.08((1,2H),6.89(d,2H),6.77(d,2H),4.95(m,lH),4.87(m,2H),4.76(d,lH),4.51(d,lH),4.26(m,lH),4.03(m,7H),3.86(d,lH),3.72(d,lH),1.41(t,3H).[0195]實施例2(11〇-1-[(11?，23,33,41?，53)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-卜基]乙醇I-m[0196][0197]在室溫下，將手性配體〇-3&1611(11.(^，17.4111111〇1，0.15當(dāng)量)加入到[(13,23,33，4R，5S)_2,3，4_二節(jié)氧基_5_[4_氣_3_[(4_乙氧苯基）甲基]苯基]_6，8_二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-甲醛I-1(82.Og，116mmo1，1.0當(dāng)量)的甲苯(600mL)溶液中。反應(yīng)液在氮氣保護(hù)下，室溫攪拌30分鐘后，降溫至-10°C，在1小時內(nèi)緩慢加入二甲基鋅的正己烷溶液（150.8mL，150.8mmol，1.3當(dāng)量，1.0M)，室溫反應(yīng)20小時。在-10°C下，用50mL水淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯萃?。╨OOmLX2)，合并有機(jī)相，水洗(500mLX2)，飽和食鹽水洗滌(500mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物I_m(115g，紅棕色油狀物）。[0198]純化:將115g紅棕色油狀物用石油醚/乙酸乙酯(v/v=4/l，100mL)打漿，室溫攪拌10小時，過濾，用石油醚/乙酸乙酯（v/v=30/1，40mL)洗滌濾餅，收集濾餅，真空干燥，得到純化后的目標(biāo)產(chǎn)物I-m(46.0g,黃色固體，HPLC:90.8%,ee:96.7%)，產(chǎn)率:53.0%。[0199]ΧΗNMR(600MHz,DMSO-de)δ(ppm):7.48(dd,2H),7.41(dd,1H),7.37-7.32(m,2H),7.32-7.24(m,8H),7.24-7.16(m,3H),7.05(d,2H),6.85(d,2H),6.75(d,2H),5.04(s,1H),4.79(m,4H),4.26(d,lH),4.12(d,lH),4.00(dd,2H),3.96-3.84(m,5H),3.79(d,lH),3.73(dd,2H),1.29(t,3H),1.15(d,3H).[0200]絕對構(gòu)型的確認(rèn)：[0201]根據(jù)前述Mosher法，計算得到與橋頭碳連接的手性碳上的羥基的β-Η位移差值(Λδ=A5S-Λδκ)為正值，g卩Λδ>〇，根據(jù)Mosher法確定構(gòu)型的方法，最終確定化合物（I-m)中與橋頭碳連接的手性碳的絕對構(gòu)型為(R)_型。[0202]化合物(I-m)的合成還可以按照表1的條件進(jìn)行;表1所示的化合物(I-m)的合成條件均參照實施例2中所述的方法實施。[0203]表1:合成化合物(I-m)的試驗條件及結(jié)果[0204][0205]注:反應(yīng)溶劑均為甲苯[0206]Salen配體、Zn-Salen配體、Mn-Salen配體和Cr-Salen配體分別為以下結(jié)構(gòu)：[0207][0208]實施例3(lR，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(lR)-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3·2·l]辛烷-2,3,4-三醇（I)[0209]w.[0210]在室溫下，依次將10%鈀/碳(0.558,5.2!11111〇1)和濃鹽酸（171^，395臟〇1，1210加入(11〇-1-[(11?，23,33,41?，53)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-6，8_二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇111(46.(^，63.7111111〇1)的甲醇/四氫呋喃(￥八=10/1，440mL)溶液中，室溫下，氫氣氛下攪拌反應(yīng)2小時。過濾除去鈀/碳，濾液減壓濃縮，得到的殘留物溶于lOOmL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH=7，飽和食鹽水洗滌（100mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[100%乙酸乙酯]，得到目標(biāo)產(chǎn)物I(22.0g，白色固體，HPLC:92.4%，ee:97.1%)，產(chǎn)率:90.0%。[0211]MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+；[0212]ΧΗNMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):7.41(dd,2H),7.35-7.29(m,lH),7.ll(d,2H),6.84(d,2H),5.30(d,lH),5.01(d,lH),4.92(d,1H),4.64(d,1H),4.03-3.95(m,5H),3.85(m,lH),3.78(d,lH),3.59-3.53(m,lH),3.44(dd,lH),3.38(m,lH),1.30(t,3H),1.18(d,3H).[0213]絕對構(gòu)型的確認(rèn)：[0214]將化合物(I)與苯甲醛二甲縮醛反應(yīng)，得到其衍生物化合物(I-n)。測定化合物(I-n)的H-HN0ESY譜(如圖1所示），將化合物的各個位置的氫原子如式(I-n)中所示進(jìn)行編號，根據(jù)H-HN0ESY譜圖中的Ν0Ε信號情況，譜圖解析結(jié)果如下表2所示：[0215][0216]表2化合物（I-n)H-HN0ESY譜圖中主要氫的相關(guān)Ν0Ε數(shù)據(jù)表[0217][0218]根據(jù)上表可以判斷出化合物(I)中與橋頭碳連接的手性碳的絕對構(gòu)型為(R)_型。，[0219]化合物（I)即（R)-型異構(gòu)體，還可以通過如下實施例4的制備方法得到，具體的方法如下所示：[0220]實施例4(1R，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(lR)-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3·2·l]辛烷-2,3,4-三醇（I)[0221][0222]步驟11-[(1匕25,35,41^55)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]_6,8_二氧雙環(huán)[3·2·1]辛燒_1]_乙酉學(xué)I_r[0223]在-10°C下，氮氣氛中，將甲基溴化鎂乙醚溶液(2.1311^，6.39111111〇1，31〇在5分鐘內(nèi)加入到[(lS，2S，3S，4R，5S)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-甲醛I-l(3.02g，4.26mmOl)的四氫呋喃(40mL)溶液中，升至室溫攪拌16小時。用5mL水淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯萃?。?OmLX2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(20mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[EA/PE(v/v)=l/10]，分離純化，得到標(biāo)題化合物I-r(2.0g，淺黃色油狀物），產(chǎn)率:65.0%〇[0224]咕NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ(ppm):7·48(m，2H)，7·45(m，1H)，7·30(m，10H)，7·19(m，3H)，7.05(m，2H)，6.85(m，2H)，6.75(m，2H)，5.04(m，lH)，4.80(m，3H)，4.30(d，lH)，4.11(m,lH)，4.01(m，3H)，3.98(m，5H)，3.79(m，2H)，1.28(t，3H)，1.13(d，3H)。[0225]步驟21-[(1!?，25,35,41^55)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]_6,8_二氧雙環(huán)[3·2·1]辛火完_1_基]乙酉同I_s[0226]在0°C下，依次將飽和碳酸氫鈉溶液（7·4mL，6·9mmo1)、溴化鉀（50mg，0·42mmo1)、2,2,6,6_四甲基哌啶氮氧化物（10mg，64mmol)加入到1-[(1R，2S，3S，4R，5S)_2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇1寸(0.5g，0.69mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液中，將次氯酸鈉溶液（1.5mL，1.8mmo1，活性氯的含量為3.28%)滴加到該體系中，在0°C下攪拌反應(yīng)0.5小時。分液，保留有機(jī)相，水相用二氯甲燒萃?。?OmLX2)，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌（20mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/l]，得到標(biāo)題化合物I-s(0.25g，白色固體），產(chǎn)率:50.0%。[0227]4Mffi(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.37(m，12H)，7.20(m，4H)，7.08(d，2H)，6.90(d，2H)，6.77(d，2H)，4.86(dd，2H)，4.73((1,1H)，4.62(d，lH),4.51(d，lH)，4.27(d，lH),4.00(m，7H)，3·88(d，1H)，3·73(d，1H)，2·14(s，3H)，1·41(t，3H)。[0228]步驟3(1R)-1_[(1R,2S，3S,4R,5S)-2，3，4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8_二氧雙環(huán)[3·2·1]辛燒-1-基]乙酉學(xué)I_m[0229]在室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.188,0.84臟〇1)加入1-[(11?，23,33,41?，53)-2，3，4_二節(jié)氧基_5_[4_氣_3_[(4_乙氧基苯基）甲基]苯基]_6，8_二氧雙環(huán)[3.2.1]辛燒-1-基]乙酮I-s(0.3g，0.42mmo1)的乙酸乙酯（1OmL)溶液中，反應(yīng)5小時。用lmL水淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相水洗（3mLX2)，飽和食鹽水洗滌（3mLX2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化[石油醚/乙酸乙酯（v/v)=1/2]，得到得到標(biāo)題化合物I-m(〇.17g，黃色固體，粗產(chǎn)物）。[0230]進(jìn)一步純化:將白色固體粗產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯（v/v=4/1，1OmL)打漿，室溫攪拌10小時，抽濾，用石油醚/乙酸乙酯（v/v=30/1，4mL)洗滌濾餅，收集濾餅，重復(fù)前述打漿方法3~5次，然后抽濾，收集濾餅，真空干燥，得到純化后的目標(biāo)產(chǎn)物I-m(白色固體，HPLC:90.8%,ee:96.7%)〇[0231]化合物（I-m)的合成還可以按照表3的條件進(jìn)行;表3所示的化合物（I-m)的合成參照實施例4步驟3中所述的方法實施。[0232]表3:合成化合物(I-m)的方法二的試驗條件及結(jié)果[0233][0235]注:化合物（I-s)用量為1.0當(dāng)量[0236]步驟4(1125,35,41^55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(110-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇I[0237]在室溫下，氮氣氛中，依次將10%鈀/碳（0.558,5.2!11111〇1)和濃鹽酸（1711^，395謹(jǐn)〇1，121〇加入（11〇-1-[(11?，25,35,41?，55)-2,3,4-三芐氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇1-111(46.(^，63.7111111〇1)的甲醇/四氫呋喃(v/V=l〇/l，440mL)溶液中，室溫下氫化反應(yīng)2小時。過濾除去鈀/碳，濾液減壓濃縮，殘留物溶于lOOmL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至溶液pH=7，飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化[100%乙酸乙酯]，得到目標(biāo)產(chǎn)物I(22.0g，白色固體，HPLC:92.4%，ee:97.1%)，產(chǎn)率:90.0%。[0238]MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+；[0239]ΧΗNMR(600MHz,DMS0-d6)5(ppm):7.41(dd,2H),7.35-7.29(m,lH),7.ll(d,2H),6.84(d,2H),5.30(d,lH),5.01(d,lH),4.92(d,1H),4.64(d,1H),4.03-3.95(m,5H),3.85(m,lH),3.78(d,lH),3.59-3.53(m,lH),3.44(dd,lH),3.38(m,lH),1.30(t,3H),1.18(d,3H).[0240]實施例5(11?，25,33,41?，53)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(13)-1-輕乙基]_6,8_二氧雙環(huán)[3.2.1]辛燒_2，3,4_二醇即：（S)_型異構(gòu)體[0241][0242]參照PCT/CN2014/087587(W02015043511)所述方法制備得到（R，S)_非對映體混合物（11?，23,33,41?，53)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-(1-羥乙基)-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2，3，4_三醇，然后使用上海申越試驗器材有限公司的CalesepPUMP250型制備色譜儀和Novasep公司的NovasepLC-50型制備柱，對(R)_型異構(gòu)體和(S)_型異構(gòu)體進(jìn)行拆分。將樣品(R，S)_非對映體混合物以甲醇溶解，經(jīng)0.45μπι孔徑的有機(jī)濾膜過濾后進(jìn)樣。分析條件:流動相為64%甲醇(Β)和36%的水(Α)，流速為85mL/min，[0243]檢測波長為224nm和276nm。按照此方法分離得到光學(xué)純的（S)_型異構(gòu)體。[0244]MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+；[0245]咕Mffi(600MHz，DMS0-d6)S(ppm):7.44-7.36(m，2H)，7.31(d，lH)，7.10(d，2H)，6.83(d，2H)，5.15(d，lH)，4.99(d，lH)，4.94(d，lH)，4.57(d，lH)，4.06(d，lH)，3.97(m，4H)，3.87-3.79(m，lH)，3.77(dd，lH)，3.50(d，lH)，3.44(dd，lH)，3.38(d，lH)，1.29(t，3H),1.11(d,3H).[0246]測試?yán)齕0247]-.SGLT-2和SGLT-1抑制活性測定[0248]試驗?zāi)康模篬0249]下面的方法是用來測定本發(fā)明化合物（I)及其(S)_型異構(gòu)體、（R，S)_非對映體混合物對SGLT-1和SGLT-2的抑制活性。[0250]受試化合物：[0251]化合物（I)即（R)-型異構(gòu)體：（11?，25,35,41?，55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]_1_[(1R)_1_輕乙基]_6，8-一氧雙環(huán)[3.2.1]辛燒-2，3，4-二醇[0252](S)-型異構(gòu)體：（1R，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(lS)-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3·2·l]辛烷-2,3,4-三醇[0253](R，S)_非對映體混合物：（11?，25,35,41?，55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（即專利冊2015043511中的實施例1化合物）[0254]試驗材料：[0255]14C-AMG溶液購于PerkinElmer，Cat·No·NEZ080001MC;[0256]<1-甲基葡萄糖戒購于51區(qū)1]1&，〇&1:.1'1〇.]\19376-1006;[0257]N-甲基-D-葡萄糖胺購于Sigma，Cat·No.M2004-100G;[0258]根皮甙購于Sigma，Cat·No·P3449-1G;[0259]96孔細(xì)胞培養(yǎng)板購于Corning，Cat·No·3903。[0260]試驗方法：[0261]將3X104個Mock-轉(zhuǎn)染的FIP-inCH0細(xì)胞(轉(zhuǎn)染陰性對照）和表達(dá)人SGLT1/SGLT2基因的CH0細(xì)胞分別接種至96孔細(xì)胞培養(yǎng)板;培養(yǎng)12小時后，每孔加入150yL無鈉緩沖液洗滌細(xì)胞1次;洗滌后，每孔加入50此含有不同濃度受試化合物的含鈉緩沖液和0.5yM[14C]_AMG，并在37°C的C02培養(yǎng)箱中進(jìn)行孵育，1小時后每孔加入150yL的預(yù)冷的無鈉緩沖液以終止反應(yīng);然后用無鈉緩沖液洗滌細(xì)胞3次并清除孔內(nèi)殘留液體;繼而，每孔加入20yL預(yù)冷的100mMNaOH，并在900rpm下震蕩5分鐘；最后每孔加入80yL閃爍液，并在600rpm下震蕩5分鐘后，用液閃儀讀板，結(jié)果如表4所示：[0262]表4:化合物（I)及其(S)-型異構(gòu)體和(R，S)_非對映體混合物的SGLT-2和SGLT1抑制試驗結(jié)果[0263][0264]試驗結(jié)果顯示:本發(fā)明化合物（I)對SGLT-2有非常好的抑制作用;相對于其(S)-型異構(gòu)體和(R，S)-非對映體混合物，化合物(I)對SGLT-2具有更好的抑制活性。[0265]二.口服葡萄糖耐量試驗和促尿糖排泄試驗[0266]試驗?zāi)康模篬0267]下面的方法是用來測定在不同動物體內(nèi)，本發(fā)明化合物（I)及其立體異構(gòu)體對改善口服葡萄糖耐量及促進(jìn)尿糖排泄的作用。[0268]受試化合物：[0269]達(dá)格列凈[0270]化合物（I)即（R)-型異構(gòu)體：（11?，25,35,41?，55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]_1_[(1R)_1_輕乙基]_6，8-一氧雙環(huán)[3.2.1]辛燒-2，3，4-二醇[0271](S)-型異構(gòu)體：（1R，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(lS)-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3·2·l]辛烷-2,3,4-三醇[0272]試驗材料：[0273]葡萄糖:成都市科龍化工試劑廠[0274]尿糖檢測用的是羅氏生化儀[0275]血糖檢測用的是羅氏卓越型血糖檢測儀[0276]試驗方法：[0277]將試驗動物食蟹猴和C57BL/6小鼠隔夜禁食15小時后稱重、檢測空腹血糖含量，根據(jù)體重及空腹血糖進(jìn)行隨機(jī)分組，然后各給藥組分別單次灌胃給予相應(yīng)受試化合物(劑量：5mg/kg)，空白對照組給予溶媒。在給藥15miη后檢測血糖值（即0時血糖），檢測0時血糖后各組動物立即單次灌胃給予葡萄糖(2.5g/kg)，然后在給糖后15min、30min、60min、120mir^lJ用靜脈取血，血糖儀連續(xù)檢測動物血糖含量；計算糖負(fù)荷后120min內(nèi)血糖曲線下面積(AUCgiu〇-i2〇min)的下降率。檢測完120min血糖后將每組動物分別放入一個代謝籠中，以代謝籠為單位收集給藥后〇~24小時、24~48小時的尿液，并記錄每個時間點尿量，并利用全自動生化儀檢測試驗動物的尿糖含量，尿液收集過程中自由飲食、飲水。其結(jié)果如表5和表6所示：[0278]表5:化合物(I)及其(S)-型異構(gòu)體對小鼠的促尿糖排泄試驗結(jié)果[0279][0280]試驗結(jié)果顯示:本發(fā)明化合物（I)在改善小鼠口服葡萄糖耐量及促進(jìn)尿糖排泄方面作用明顯;并且在促進(jìn)尿糖排泄方面的效果明顯優(yōu)于其(S)_型異構(gòu)體。[0281]表6:化合物(I)及其(S)-型異構(gòu)體對食蟹猴的促尿糖排泄試驗結(jié)果[0282][0283]試驗結(jié)果顯示:本發(fā)明化合物（I)在改善食蟹猴口服葡萄糖耐量及促進(jìn)尿糖排泄方面作用明顯;并且在促進(jìn)尿糖排泄方面的效果明顯優(yōu)于其(S)_型異構(gòu)體。[0284]三.靜脈注射和口服定量本發(fā)明化合物后的的藥代動力學(xué)評價[0285]測定目的：[0286]下面的方法是用來測定本發(fā)明化合物（I)及其立體異構(gòu)體在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)進(jìn)行評價。[0287]受試化合物：[0288]化合物（I)SP(R)-型異構(gòu)體：（11?，25,35,41?，55)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]_1_[(1R)_1_輕乙基]_6，8-一氧雙環(huán)[3.2.1]辛燒-2，3，4-二醇[0289](S)-型異構(gòu)體：（lR，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基）甲基]苯基]-1-[(lS)-1-羥乙基]-6,8-二氧雙環(huán)[3·2·l]辛烷-2,3,4-三醇[0290]試驗方法：[0291]將雄性SD大鼠，隔夜禁食15小時后稱重、檢測空腹血糖含量，根據(jù)體重及空腹血糖進(jìn)行隨機(jī)分組，受試化合物以5%0130+5%3〇1111:〇1+90%331;[116溶液形式進(jìn)行給藥。對于靜脈注射給藥的試驗組，對試驗動物給予2mg/kg的劑量;對于口服給藥的試驗組，對試驗動物給予5mg/kg的劑量。然后，在時間點為0、0.083(僅靜脈注射組）、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時取靜脈血(約0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在1lOOOrpm離心2分鐘，收集血漿，并于-20°C或-70°C下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析。[0292]測定各時間點血漿中藥物濃度，根據(jù)藥物濃度-時間曲線計算藥動學(xué)參數(shù)。其結(jié)果如表7和表8所不：[0293]表7:口服給藥化合物(I)在大鼠體內(nèi)的藥代特征試驗結(jié)果[0294][0295]表8:靜脈注射給藥化合物(I)在大鼠體內(nèi)的藥代特征試驗結(jié)果[0296][0297]試驗結(jié)果顯示，將本發(fā)明提供的化合物(I)靜脈注射給藥或口服給藥時，其表現(xiàn)出優(yōu)良的藥代動力學(xué)性質(zhì)，包括較好的吸收，理想的半衰期(T1/2)和非常好的口服生物利用度(F);并且相對于其（S)-型異構(gòu)體，化合物（I)吸收更好，半衰期更理想，暴露量(AUClast)更高，藥代動力學(xué)性質(zhì)更佳。[0298]在本說明書的描述中，參考術(shù)語"一個實施例"、"一些實施例"、"示例"、"具體示例"、或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。[0299]盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。本發(fā)明所引用的所有出版物或?qū)＠紝⒆鳛楸景l(fā)明的參考文獻(xiàn)。【主權(quán)項】1.一種化合物，其具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑合物、気代物、代謝產(chǎn)物W及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。2.-種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其包含W下步驟：步驟(A):將式（III)所示化合物，與二甲基鋒進(jìn)行加成反應(yīng)，得到式（II)所示的化合物，步驟(B):脫除式(II)所示化合物中徑基上的保護(hù)基團(tuán)，得到式(I)所示的化合物，其中，PG、PG哺PG2各自獨立地為保護(hù)基團(tuán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟(A)所述的加成反應(yīng)還使用雙徑基手性配體、Salen配體、金屬-Salen配體或（lR,2R)-(+)-N,N'-二對甲苯橫酷-l,2-環(huán)己二胺作為手性配體。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟(A)所得到的反應(yīng)粗產(chǎn)物（II)是經(jīng)打漿的方法純化的，打漿所使用的溶劑為石油酸和乙酸乙醋的混合溶劑，所述混合溶劑為體積比4/1~30/1的石油酸/乙酸乙醋。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟(A)中的二甲基鋒的用量為1.0~5.0當(dāng)量，優(yōu)選為1.1~2.0當(dāng)量。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，步驟(A)的反應(yīng)溶劑為甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯或它們的任意組合;反應(yīng)溫度為-20°C~30°C。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)PG、PGi和PG2為芐基時，步驟(B)脫除式（II)所示化合物中的保護(hù)基團(tuán)所使用的試劑:催化劑為鈕碳、氨氧化鈕/碳或氯化鈕；氨源為氨氣;酸為鹽酸或乙酸。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述的金屬-Salen配體為化-Salen配體，Mn-Salen配體或化-Salen配體;所述的金屬-Salen配體用量為0.01~0.50當(dāng)量;其中，所述的雙徑基手性配體為：TADDOL、（R)-BINOL或（S)-H8-BIN0U其中，（R)-BINOL的用量為0.1~0.9當(dāng)量。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，所述的Cr-Salen配體用量為0.01~0.20當(dāng)量，優(yōu)選為0.03~0.15當(dāng)量。10.-種如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其包含W下步驟：步驟（1):將式(III)所示化合物，與甲基格氏試劑進(jìn)行加成反應(yīng)，得到式(IV)所示的化合物，步驟(4):脫除式(II)所示的化合物中的保護(hù)基團(tuán)，得到式(I)所示的化合物；其中，PG、PGi和PG2各自獨立地為保護(hù)基團(tuán)。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，步驟(2)的氧化反應(yīng)，使用的氧化劑為戴斯馬下氧化劑、2-艦酷基苯甲酸或四甲基贓晚氮氧化物/次氯酸鋼;反應(yīng)溶劑為二氯甲燒或二氯甲燒和水的混合溶劑。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，步驟(3)的還原反應(yīng)，使用的還原劑為棚氨化鋼、棚氨化鋼/Ξ氯化姉、Ξ乙酷氧基棚氨化鋼、Ξ叔下氧基氨化侶裡、DIBAレH或（S)-3-甲基-1,1，1-Ξ苯基下-2-胺/棚燒;所選溶劑為甲醇、乙醇、四氨巧喃、甲苯或乙酸乙醋；該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-78°C~30°C。13.-種化合物，其具有如式(II)所示的結(jié)構(gòu)：其中，PG、PGi和PG2各自獨立地為保護(hù)基團(tuán)；所述的保護(hù)基團(tuán)各自獨立地為芐基、Ξ苯基甲基、對甲氧基芐基、叔下基二甲基娃基、Ξ甲基娃基、叔下基二苯基娃基、Ξ乙基娃基、Ξ異丙基娃基、節(jié)氧幾基、2-(Ξ甲基娃烷基）乙氧甲基、二氨化喃基、漠丙締基、乙醋甲酯基、乙酷基或苯甲酯基。14.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物及藥學(xué)上可W接受的輔料。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含附加治療劑，其中所述附加治療劑選自非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物獨立地選自雙脈類藥物、橫酷脈類藥物、葡萄糖巧酶抑制劑、PPAR激動劑、αΡ2抑制劑、PPARa/γ雙激活劑、二膚基膚酶IV(DPP-IV)抑制劑、格列奈類藥物、膜島素、膜高血糖素樣膚-1(化P-1)抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原憐酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-憐酸酶抑制劑或其組合;其中所述降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角整締合成酶抑制劑、貝特類降血脂藥物、ACA巧審制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鋼離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、U)L受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸馨合物或其組合;或其中所述降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氣伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。17.權(quán)利要求1所述的化合物或權(quán)利要求14~16任意一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于抑制SGLT-2;或用于升高高密度脂蛋白的水平;或用于預(yù)防或治療疾病、減輕所述疾病癥狀或者延緩所述疾病的發(fā)展或發(fā)作，其中所述疾病是糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、膜島素抗性、高血糖、高膜島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油Ξ醋血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或者高血壓?！疚臋n編號】A61P13/12GK106083943SQ201610273956【公開日】2016年11月9日【申請日】2016年4月28日公開號201610273956.8,CN106083943A,CN106083943A,CN201610273956,CN-A-106083943,CN106083943A,CN106083943A,CN201610273956,CN201610273956.8【發(fā)明人】顧崢,溫甲平,伍武勇,張宗遠(yuǎn),曲桐,唐萬軍,覃浩雄,王孟科,王偉華,鄧炳初【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司