脈絡寧二氫蒽及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，提供了一種具有治療心血管疾病的二氫蒽類新化合物——脈絡寧二氫蒽，化學名：2，3，6，7-四羥基-9，10-二甲基-9，10-二氫蒽(2,3,6,7-tetrahydroxy-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracene)，結(jié)構(gòu)式如下：。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法及其該化合物對DPPH自由基、·OH自由基和O2-·自由基的清除作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)脈絡寧二氫蒽具有很好的抗炎活性，在1μM脈絡寧二氫蒽劑量組抑制率分別達到68.43％、64.24％和61.19％，可用于制備治療心血管疾病的藥物。
【專利說明】脈絡寧二氫蒽及其制備方法和用途
一、【技術領域】:[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，是一種具有治療心血管疾病的新化合物一脈絡寧二氫蒽，化學名:2,3,6,7-四羥基-9,10- 二甲基-9,10- 二氫蒽(2, 3, 6, 7-tetrahydroxy-9,10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene)的制備方法和在醫(yī)藥領域中的治療心血管疾病的用途。具體涉及從脈絡寧注射液中提取分離得到的一種新化合物，該化合物具有對DPPH自由基、.0H自由基和O2-.自由基的清除作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)脈絡寧二氫蒽具有很好的抗炎活性，在I μ M脈絡寧二氫蒽劑量組抑制率分別達到68.43%,64.24%和61.19%，可用于制備治療心血管疾病的藥物。
二、技術背景:
[0002]中藥復方制劑脈絡寧注射液是在著名醫(yī)方“四妙勇安湯”臨床應用的基礎上研究開發(fā)出來的、具有自立知識產(chǎn)權(quán)的，并于1985年正式批準生產(chǎn)的中藥復方靜脈注射劑，由中藥石斛、玄參、牛膝、金銀花、山銀花經(jīng)科學提取精制而成。具有活血化淤、行氣止痛、養(yǎng)陰通絡和補益肝腎的功效，主要用于治療缺血性中風急性期、血栓閉塞性脈管炎、下肢深靜脈血栓形成、動脈硬化性閉塞癥、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死、血液循環(huán)障礙及其后遺癥等疾病，總有效率可達94.5%，與同類藥品比較具有見效快、療效高、療程短、價格低廉、副作用少、安全性高等優(yōu)點。
[0003]越來越多的科學研究證實自由基是人體疾病和衰老的直接制造者，人壽命的長短與自由基的產(chǎn)生及人體內(nèi)抗氧化劑的濃度有著密切的關聯(lián)，許多報道指出，增加抗氧化劑的攝入量可有效降低癌癥及冠心病高發(fā)人群的發(fā)病率。然而研究發(fā)現(xiàn)，合成的抗氧化劑對人體具有潛在的威脅，因此，研究開發(fā)廣譜、高效、安全的天然抗氧化劑已成為當今研究的熱點之一。
三、
【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0004]本發(fā)明提供一種具有顯著抑制自由基的新化合物——脈絡寧二氫蒽的制備方法和在醫(yī)藥領域中治療心血管疾病的用途。
[0005]本發(fā)明公開了該化合物的結(jié)構(gòu)式(見摘要附圖)
[0006]分子式為:C16H16O4,不飽和度為9。分子量:272。
[0007]命名為:脈絡寧二氫蒽，化學名:2，3，6，7-四羥基-9，10-二甲基-9，10-二氫蒽(2,3,6, 7-tetrahydroxy-9, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene)。
[0008]本發(fā)明中上述化合物的制備方法如下:
[0009]其特征在于以脈絡寧注射液為原料，經(jīng)反復通過硅膠或球形硅膠、SephadexLH-20(Sep.)凝膠柱層析、反相材料ODS中的一種或幾種柱層析和重結(jié)晶等手段分離純化得到該化合物。
[0010]本發(fā)明的新化合物及其衍生物與醫(yī)學上可接受的藥用輔料組成藥物制劑用于治療心血管疾病。可制備的劑型有:片劑、膠囊劑、顆粒劑和注射劑。四、【專利附圖】

【附圖說明】:
[0011]以下圖可作為附件材料上報。
[0012]圖1、化合物的1H-NMR譜圖2、化合物的13C-NMR譜
[0013]圖3、化合物的DEPT譜圖4、化合物的1H-1H COSY的譜
[0014]圖5、化合物的HSQC譜圖6、化合物的HMBC譜
[0015]圖7、化合物的ROESY譜圖8、化合物的ES1-MS譜
五、【具體實施方式】:
[0016]結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅僅限于所列舉的實施方式。
[0017]實施例1.從脈絡寧注射液中分離和鑒定該新化合物
[0018]開啟脈絡寧注射液700支約7000mL，經(jīng)S印hadex LH-20柱(7.5X120em)，50%乙醇洗脫，共收集10個流份，流份1、2色素重，流份7、8分別反復經(jīng)硅膠柱、Sephadex LH-20柱、反相柱層析從脈絡寧注射液中得到該單體化合物，通過理化性質(zhì)、波譜方法鑒定為脈絡寧二氫蒽，經(jīng)文獻檢索該化合物是新化合物。
[0019]該化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振譜鑒定如下:
[0020]無色針狀結(jié)晶，易溶于甲醇、丙酮等有機溶劑。用TLC法顯示在254nm紫外燈光下有暗斑，噴濃硫酸-香草醛顯色劑并加熱后顯鮮紅色。ES1-MS (m / z):273([M+H]+)得出其分子量為272?；衔锏奶?、氫譜信號較少，結(jié)合分子量推測該化合物為結(jié)構(gòu)對稱的化合物，算出化合物分子式為C16H16O4，不飽和度為9。
[0021]1H-NMR譜(300MHz，DMS0_d6)中的δ 8.59 (2Η，s)為苯環(huán)上酚羥基氫質(zhì)子信號；化學位移為6.60(2H，s)是苯環(huán)上的氫質(zhì)子信號，而且為單峰，所以可以推出兩個H原子位于苯環(huán)的對位；δ 3.66(lH，q，Ja=7.1Hz)的氫原子說明化合物中含有連接甲基的叔碳原子，而且從COSY譜中的δ 3.66和δ 1.31 (3Η，d，J=7.1Hz)相關可以進一步證實。
[0022]13C-NMR(300MHz)譜的 δ 143.4、δ 131.7、δ 114.4 為苯環(huán)碳原子化學位移，δ 38.7和δ 29.0是側(cè)鏈碳原子，結(jié)合DEPT譜可以看出化合物中沒有亞甲基，5 29.0(q)為甲基碳原子，δ 114.4(d)和δ 38.7(d)是叔碳原子信號；δ 143.4(s)、δ 131.7(s)是季碳原子信號。
[0023]HSQC譜可以得出δ 8.59的氫原子和δ 114.4的碳原子相連，δ 3.66的氫原子和δ 38.7的碳原子相連，δ 1.31的氫原子和δ 29.0的碳原子相連。
[0024]從HMBC譜可以看出:δ 6.60的氫與δ 38.7、131.7和143.4的碳原子均有相關信
號，說明連有甲基的叔碳原子與苯環(huán)直接相連。ROESY譜圖顯示的苯環(huán)氫原子和叔碳氫原子、甲基氫原子、羥基氫原子均有相關。
[0025]綜合以上信息，考慮到化合物為對稱結(jié)構(gòu)，推斷化合物的結(jié)構(gòu)(見摘要附圖)。將化合物結(jié)構(gòu)輸入Science Finder進行檢索,發(fā)現(xiàn)這是一個新化合物?；瘜W名:2,3,6,7-四羥基-9,10- 二甲基-9,10- 二氫蒽(2, 3, 6, 7-tetrahydroxy-9, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene)。將其中文名命名為:脈絡寧二氫蒽(mailuoning dihydroanthracene)。
[0026]該化合物的1H-NMR(SOOMHz)，13C-NMR(75MHz)的信號全歸屬及相互間相關關系[0027]
【權(quán)利要求】
1.一種新的二氫蒽類化合物及其制備方法和用途，其特征在于該化合物——脈絡寧二氫蒽，化學名:2，3，6，7-四羥基 _9，10- 二甲基-9，10- 二氫蒽(2，3，6，7-tetrahydroxy-9,10-dimethyl-9，10-dihydroanthracene)，化學結(jié)構(gòu)式為:
2.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于以金陵藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的脈絡寧注射液為原料，通過多次硅膠柱層析，經(jīng)石油醚-乙酸乙酯-丙酮溶劑系統(tǒng)或者氯仿-甲醇分離，再經(jīng)Sephadex LH-20或ODS反相柱層析，甲醇、乙醇或者甲醇-水、乙醇-水不同比例的溶液洗脫而得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的柱層析用擔體選自硅膠、凝膠、反相硅膠中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求1所述的化合物與醫(yī)學上可接受的藥用輔料組成藥物制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑劑型是片劑、膠囊劑、顆粒劑和注射劑。
6.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療心腦血管疾病藥物方面的用途。
【文檔編號】A61P31/00GK103641688SQ201310724768
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月25日
【發(fā)明者】王奇志, 湯衛(wèi)國, 馮煦, 徐向陽, 印敏, 單宇, 陳雨, 王鳴, 管福琴, 趙友誼, 張建華 申請人:江蘇省中國科學院植物研究所