條重疊、尤其是撐條不均勻地分布在周邊上（貼壁不良） 并且部分撐條斷裂。不能確保均勻的圓形血管擴(kuò)張。
[0151] 然而，在生物可吸收的支架"自由"擴(kuò)張（在空氣中）時(shí)，該支架表現(xiàn)出均勻的無 斷裂擴(kuò)張。
[0152] 同樣，生物可吸收的支架可在預(yù)拉伸（預(yù)擴(kuò)張）的血管中在沒有大力的情況下自 由且均勻地展開并且均勻地施加所需要的較小的支撐力。
[0153] 由于藥物已經(jīng)通過鉆有微孔的導(dǎo)管球囊施用，因此生物可吸收的支架不需要活性 物質(zhì)涂層，這大大簡(jiǎn)化了產(chǎn)品審批。
[0154] 生物可吸收材料到目前為止具有較小的強(qiáng)度并且因此具有較大的撐條厚度，這種 支架在壓褶狀態(tài)中具有大的直徑（"輪廓"）。因此生物可吸收的支架只能推入相對(duì)大的脈 口或具有大內(nèi)腔的狹窄部位中。對(duì)于借助本發(fā)明的球囊導(dǎo)管預(yù)擴(kuò)張的血管而言沒有限制。
[0155] 因此，本發(fā)明也涉及一種用于通過使用具有微孔和金屬網(wǎng)的導(dǎo)管球囊來施用抗再 狹窄劑或抗狹窄劑的方法，所述導(dǎo)管球囊借助含有抗再狹窄劑或抗狹窄劑的造影劑溶液膨 脹并且在導(dǎo)管球囊內(nèi)部壓力上升時(shí)首先展開折疊的導(dǎo)管球囊并且在完全展開后在壓力進(jìn) 一步升高時(shí)拉伸球囊罩，由此微孔打開并且含有抗再狹窄劑或抗狹窄劑的造影劑溶液通過 微孔流出，在此球囊罩的拉伸通過金屬網(wǎng)限制。由此確定量的抗再狹窄劑或抗狹窄劑可被 施用到球囊擴(kuò)張部位并且優(yōu)選直接注射到血管壁中。
[0156] 本發(fā)明還涉及一種用于施用活性物質(zhì)溶液優(yōu)選含有活性物質(zhì)溶液的造影劑溶液 或含有活性物質(zhì)的造影劑溶液的方法，包括下述步驟：
[0157] A)用導(dǎo)管球囊制備球囊導(dǎo)管，所述導(dǎo)管球囊具有微孔并且覆蓋有金屬網(wǎng)并且導(dǎo)管 球囊構(gòu)造成用于容納活性物質(zhì)溶液，該活性物質(zhì)溶液可通過微孔施用；
[0158] B)借助活性物質(zhì)溶液擴(kuò)張導(dǎo)管球囊直至這樣的壓力，該壓力使微孔打開以便施用 預(yù)定體積的活性物質(zhì)溶液；
[0159] C)維持該壓力直至預(yù)定體積的活性物質(zhì)溶液被施用。
【附圖說明】
[0160] 圖1 :示出處于壓縮或擴(kuò)張狀態(tài)的導(dǎo)管球囊，該導(dǎo)管球囊被折疊。圍繞壓縮或收縮 導(dǎo)管球囊的圓表示理想化的導(dǎo)管球囊圓形形狀以便確定直徑；
[0161] 圖2 :非順應(yīng)性球囊的液體釋放：圖2關(guān)于非順應(yīng)性球囊示出30秒內(nèi)直徑為 2. 0μπι±0. 5μπι的200、400和600個(gè)孔的水流量；
[0162] 圖3 :半順應(yīng)性球囊的液體釋放：圖3關(guān)于半順應(yīng)性球囊示出30秒內(nèi)直徑為 2. 0μm±0. 5μm的200和600個(gè)孔的水流量。
【具體實(shí)施方式】
[0163] 例1 :具有貫通微孔的導(dǎo)管球囊的制造和液體釋放
[0164] 導(dǎo)管球囊例如借助氮?dú)鈹U(kuò)張并且借助超短脈沖激光器（UKP激光器）在球 囊罩中制出貫通微孔。微孔垂直于導(dǎo)管球囊縱軸線方向延伸穿過球囊罩。微孔具有 2. 0μm±0. 5μm的直徑。
[0165] 非順應(yīng)性和半順應(yīng)性球囊的液體釋放根據(jù)孔的數(shù)量和液體壓力來測(cè)量。
[0166] 例2 :具有微盲孔的導(dǎo)管球囊的制造和液體釋放
[0167] 導(dǎo)管球囊例如借助氮?dú)鈹U(kuò)張并且首先以小于1μπι的測(cè)量精度一次測(cè)量球囊壁 厚。球囊壁厚對(duì)于激光燒蝕過程的設(shè)定或球囊內(nèi)側(cè)上剩余的膜壁厚至關(guān)重要。
[0168] 加工借助超短脈沖激光器來進(jìn)行。激光束焦點(diǎn)中的激光束直徑通過光學(xué)元件被調(diào) 節(jié)為10μm的直徑。借助每個(gè)激光脈沖依次去除球囊壁厚的小的確定的層，使得產(chǎn)生直徑 為10μm的圓柱形孔。激光脈沖數(shù)量決定了微盲孔的深度或孔底的剩余壁厚（膜）。根據(jù) 之前測(cè)得的球囊壁厚這樣選擇激光脈沖數(shù)量，使得在球囊內(nèi)側(cè)剩余3-4μπι的膜壁厚。
[0169] 從4-5巴（4_5MPa)的液體內(nèi)部壓力起膜破裂，以致導(dǎo)管球囊釋放液體。
[0170] 例3 :確定擴(kuò)張溶液的施用體積
[0171] 為了確定擴(kuò)張溶液的施用體積，研究了分別具有200、400和600個(gè)貫通微孔 的非順應(yīng)性球囊和分別具有200和600個(gè)貫通微孔的半順應(yīng)性球囊。微孔分別具有 2. 0μm±0. 5μm的直徑。作為擴(kuò)張溶液使用本文所描述的活性物質(zhì)溶液或優(yōu)選含有活性物 質(zhì)的造影劑溶液。在例3中出于實(shí)踐理性使用凈化水（蒸餾水）。
[0172] 所使用的本發(fā)明導(dǎo)管球囊為此用作為擴(kuò)張溶液的水逐步擴(kuò)張直至8巴（8MPa)。 分別在 1 巴（IMPa)、2 巴（2MPa)、3 巴（3MPa)、4 巴（4MPa)、5 巴（5MPa)、6 巴（6MPa)、7 巴 (7MPa)和8巴（8MPa)下在30秒的時(shí)間段中確定施用的擴(kuò)張溶液體積。該試驗(yàn)重復(fù)三次。 結(jié)果在圖2和3中不出。
[0173] 由關(guān)于非順應(yīng)性球囊的圖2可看出，在8巴（8MPa)時(shí)在30秒的擴(kuò)張時(shí)間內(nèi)在每 個(gè)球囊的微孔總數(shù)為200個(gè)時(shí)施用78毫克的擴(kuò)張溶液。貫通微孔具有1. 5μm-2. 5μm范 圍的直徑。在每個(gè)球囊有400個(gè)微孔的情況下，已釋放283毫克，而在每個(gè)球囊有600個(gè)微 孔的情況下釋放656毫克擴(kuò)張溶液（參見圖2)。關(guān)于半順應(yīng)性球囊的相應(yīng)值在圖3中示 出。
[0174] 比較圖2和3可觀察到Y(jié)軸（流量）的不同尺度。半順應(yīng)性球囊比非順應(yīng)性球囊 絲釋放明顯更多的液體，因?yàn)榭自趬毫ο赂嗟財(cái)U(kuò)張。半順應(yīng)性球囊因此必須設(shè)有數(shù)量相 應(yīng)較少的貫通微孔或適合用于釋放較多的液體或活性物質(zhì)、如用于釋放抗狹窄劑，其必須 以較多量被釋放才有效。
[0175] 例4:本發(fā)明的球囊導(dǎo)管的應(yīng)用
[0176] 使用市售的常規(guī)PTCA球囊導(dǎo)管。該導(dǎo)管球囊未涂層并且由聚酰胺（商品名：尼 龍）或PET制成。這是一種"非順應(yīng)性"導(dǎo)管球囊，其實(shí)際上沒有彈性。該"非順應(yīng)性"導(dǎo) 管球囊直徑的增大基于導(dǎo)管球囊的展開，且在此導(dǎo)管球囊罩的材料拉伸沒有影響。在完全 展開后，通過導(dǎo)管球囊內(nèi)部壓力的進(jìn)一步升高可實(shí)現(xiàn)的導(dǎo)管球囊直徑的增大極小。
[0177] 例如借助氮?dú)鈹U(kuò)張導(dǎo)管球囊（Φ3.OX20mm)并且借助UKP激光器來在球囊罩中制 出貫通微孔。微孔垂直于導(dǎo)管球囊縱軸線方向延伸穿過球囊罩。微孔具有1. 7μπι±0. 3μπι 的直徑。完全擴(kuò)張的導(dǎo)管球囊每平方毫米表面具有1. 5個(gè)微孔。
[0178] 如此加工的導(dǎo)管球囊隨后在完全收縮的狀態(tài)中被覆蓋緊密貼靠的、由鎳鈦合金 (如樣欽諾⑧）制成的金屬網(wǎng)，該金屬網(wǎng)在導(dǎo)管球囊的遠(yuǎn)端和近端上與導(dǎo)管球囊固定連 接，其方式是，金屬網(wǎng)的一個(gè)圈環(huán)固定纏繞球囊遠(yuǎn)端，而金屬網(wǎng)的另一個(gè)圈環(huán)固定纏繞球囊 近端。在導(dǎo)管球囊的遠(yuǎn)端和近端之間的區(qū)域中金屬網(wǎng)如支架那樣構(gòu)造有網(wǎng)狀撐條，因此該 區(qū)域可在導(dǎo)管球囊膨脹時(shí)擴(kuò)張。
[0179]例如由樣欽諾?制成的金屬網(wǎng)僅略微增大了完全收縮并且折疊的導(dǎo)管球囊的 直徑。完全收縮并且折疊的導(dǎo)管球囊在沒有金屬網(wǎng)的情況下具有〇. 8_的直徑，具有金屬 網(wǎng)的完全收縮并且折疊的導(dǎo)管球囊具有1. 〇_的直徑。
[0180] 如常見的那樣，導(dǎo)管球囊通過導(dǎo)絲經(jīng)腹股溝被推進(jìn)至患者心臟區(qū)并且放置到狹窄 和鈣化的血管區(qū)段中?，F(xiàn)在通過將造影劑碘普胺的造影劑水溶液栗入導(dǎo)管球囊內(nèi)部使導(dǎo)管 球囊擴(kuò)張。造影劑溶液可以商品名Ultravist⑧在市場(chǎng)上購(gòu)得。向造影劑溶液中添加濃度 為每毫升〇. 5-2.ομg的活性物質(zhì)紫杉醇。
[0181] 借助導(dǎo)管球囊內(nèi)部空間中上升的壓力，導(dǎo)管球囊開始展開，在此微孔仍封閉，以致 含有紫杉醇的造影劑溶液并未顯著流出。在壓力進(jìn)一步升高時(shí)，導(dǎo)管球囊通過包圍其的鎳 鈦諾網(wǎng)均勻地增大其直徑，鎳鈦諾網(wǎng)以與導(dǎo)管球囊相同的程度擴(kuò)張。由此鈣化的狹窄部位 有效地破裂并且避免了未鈣化血管區(qū)域的過度拉伸。在6.OMPa的壓力下，導(dǎo)管球囊完全展 開（標(biāo)稱壓力）?，F(xiàn)在導(dǎo)管球囊的內(nèi)部壓力上升至8MPa。這導(dǎo)致含有紫杉醇的造影劑溶液 在壓力下流出貫通微孔并且符合規(guī)定地注入血管壁中。另外，在該壓力下金屬網(wǎng)最大程度 擴(kuò)張并且機(jī)械限制球囊罩材料的進(jìn)一步拉伸，如導(dǎo)管球囊中壓力仍將進(jìn)一步上升，則導(dǎo)管 球囊的直徑不能在進(jìn)一步增大。在20秒的時(shí)間段中每毫米血管壁長(zhǎng)度約有2至10μg紫 杉醇藥物劑量被注入血管壁中（相應(yīng)于每平方毫米血管壁表面〇. 20至1μg)。
[0182] 此后，使球囊中的壓力下降到0.5MPa，稍微移動(dòng)導(dǎo)管球囊并且使其重新擴(kuò)張直至 達(dá)到8MPa的壓力。在接下來的20秒時(shí)間段中再次為每毫米血管壁長(zhǎng)度施用約2至10μg 紫杉醇藥物劑量。
[0183] 在第二次擴(kuò)張后，導(dǎo)管球囊中的壓力再次排出。隨著壓力下降導(dǎo)管球囊也開始再 次縮小并且折疊。包圍其的金屬網(wǎng)基于回復(fù)力也再次收縮并且繼續(xù)貼靠在導(dǎo)管球囊的表面 上。導(dǎo)管球囊盡可能大的收縮最終通過在導(dǎo)管球囊的內(nèi)部產(chǎn)生負(fù)壓來實(shí)現(xiàn)。由于金屬網(wǎng)通 過熱處理步驟被賦予初始緊貼在完全折疊并且壓縮的導(dǎo)管球囊上的形狀，因此金屬網(wǎng)傾向 于在導(dǎo)管球囊內(nèi)部壓力消失時(shí)回復(fù)到初始形狀并且再次基本上緊貼在收縮的導(dǎo)管球囊上， 并且因此可簡(jiǎn)單地與導(dǎo)管球囊一起再次被取出患者體內(nèi)。
[0184] 另外，如應(yīng)為同一患者治療多個(gè)狹窄的血管區(qū)段，則這甚至可通過使用同一導(dǎo)管 球囊來實(shí)現(xiàn)并且通過在血管系統(tǒng)的不同部位上經(jīng)由微孔有針對(duì)性地釋放藥物來進(jìn)行。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包括導(dǎo)管球囊的球囊導(dǎo)管，其中，所述導(dǎo)管球囊具有微孔并用金屬網(wǎng)覆蓋，并且導(dǎo)管 球囊構(gòu)造成用于容納活性物質(zhì)溶液，能通過微孔施用所述活性物質(zhì)溶液。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述導(dǎo)管球囊是非順應(yīng)性導(dǎo)管球囊或半 順應(yīng)性導(dǎo)管球囊或順應(yīng)性導(dǎo)管球囊。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述金屬網(wǎng)由超彈性金屬或超彈性金 屬合金制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述金屬網(wǎng)由鎳鈦合金制成。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述金屬網(wǎng)能從初始的第一內(nèi)徑 隨著導(dǎo)管球囊的膨脹擴(kuò)張至最大的第二內(nèi)徑并且在導(dǎo)管球囊收縮時(shí)能再次縮小到第一內(nèi) 徑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述金屬網(wǎng)在最大程度擴(kuò)張后在 內(nèi)部壓力進(jìn)一步升高時(shí)防止導(dǎo)管球囊繼續(xù)膨脹。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述導(dǎo)管球囊每平方毫米的表面 具有0.2至10個(gè)微孔。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述微孔是貫通微孔或微盲孔。9. 根據(jù)權(quán)利要求8的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述貫通微孔具有0. 5μm-5. 0μm的直 徑，而所述微盲孔具有2. 0μm-20. 0μm的直徑。10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述導(dǎo)管球囊每平方毫米的表面具 有0. 2至6個(gè)微盲孔或1至10個(gè)貫通微孔。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10之一的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述導(dǎo)管球囊中的微孔借助激 光加工制出。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11之一的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述導(dǎo)管球囊中的微孔適于在 球囊內(nèi)部壓力為2至15MPa時(shí)施用活性物質(zhì)溶液。13. 根據(jù)權(quán)利要求12的球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述活性物質(zhì)溶液是指抗狹窄劑或者 抗增生、抗血管生成或抗再狹窄劑的溶液。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包括設(shè)有微孔和金屬網(wǎng)的導(dǎo)管球囊的球囊導(dǎo)管，并且尤其是涉及用于心臟病學(xué)領(lǐng)域的球囊導(dǎo)管，用于減少或預(yù)防再狹窄。能通過微孔如在注射導(dǎo)管中那樣施用活性物質(zhì)溶液。
【IPC分類】A61L29/14, A61L29/16
【公開號(hào)】CN105263538
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480032756
【發(fā)明人】E·伊森多爾夫
【申請(qǐng)人】Ip金字塔有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2014年4月10日
【公告號(hào)】EP2789354A1, EP2874675A1, US20160045717, WO2014167050A1