設(shè)有微孔和金屬網(wǎng)的導(dǎo)管球囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包括設(shè)有微孔和金屬網(wǎng)的導(dǎo)管球囊的球囊導(dǎo)管并且尤其是用于 心臟病學(xué)領(lǐng)域以減少或預(yù)防再狹窄的球囊導(dǎo)管。通過微孔活性物質(zhì)溶液可如在注射導(dǎo)管中 那樣被施用，活性物質(zhì)溶液優(yōu)選也同時(shí)用于擴(kuò)張導(dǎo)管球囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 為了在擴(kuò)張的脈管、尤其是血管時(shí)減少或預(yù)防再狹窄，在現(xiàn)有技術(shù)中主要使用血 管支撐件、即所謂的支架。
[0003] 至今仍不知需要多高的支架徑向強(qiáng)度來使狹窄部擴(kuò)張的血管保持張開。
[0004] 推測(cè)為此只需極小的力，因?yàn)闆]有（大的）外力作用于冠狀血管并且內(nèi)部本來就 存在過壓（血壓）。在許多情況下（升高的）血壓導(dǎo)致動(dòng)脈瘤或血管壁的裂開。
[0005]當(dāng)像常見的那樣存在具有硬質(zhì)鈣化的單側(cè)狹窄（無軟質(zhì)沉積物）時(shí)，在純球囊擴(kuò) 張時(shí)血管不能均勻地徑向打開，而是不對(duì)稱地拉伸并且常常是過度拉伸。在最壞的情況下， 鈣化的血管側(cè)根本不能拉伸并且相對(duì)置的血管側(cè)被過度拉伸甚至破裂、即血管壁撕裂或產(chǎn) 生裂口。
[0006] 過度拉伸（撕裂）或受損的血管壁傾向于加劇的增生并且因此傾向于常見的再閉 合、即再狹窄。冠狀血管的純球囊擴(kuò)張（無支架）因此導(dǎo)致再狹窄率提高約30%。
[0007] 出于該原因，球囊擴(kuò)張優(yōu)選利用支架進(jìn)行、即在導(dǎo)管球囊上安裝、即壓縮支架，該 支架在球囊擴(kuò)張時(shí)一同擴(kuò)張并且在導(dǎo)管球囊收縮時(shí)保留在血管中。
[0008] 為了進(jìn)一步降低再狹窄率，常常通過導(dǎo)管球囊施用抗炎、細(xì)胞抑制、細(xì)胞毒性、抗 增生、抗微管、抗血管生成、抗腫瘤、抗迀移、抗栓塞或抗血栓形成劑作為抗再狹窄劑。為此 導(dǎo)管球囊涂有活性物質(zhì)或含活性物質(zhì)的涂層或活性物質(zhì)溶液通過導(dǎo)管球囊或從導(dǎo)管球囊 腔中被釋放。
[0009] 具有涂層的導(dǎo)管球囊的涂層球囊導(dǎo)管在現(xiàn)有技術(shù)中被稱為注射導(dǎo)管。例如W0 2010024871A1公開了一種用于由構(gòu)造在球囊罩中的儲(chǔ)存腔施用治療活性物質(zhì)的注射針導(dǎo) 管。歐洲專利EP2269664B1保護(hù)具有檸檬酸鹽和紫杉醇涂層的導(dǎo)管球囊。
[0010] 根據(jù)臨床研究，同時(shí)釋放預(yù)防血管增生或利于愈合過程的藥物、如紫杉醇可決定 性地改善純球囊擴(kuò)張。
[0011]目前有一系列經(jīng)過批準(zhǔn)的球囊導(dǎo)管，其在外側(cè)涂有藥物（涂層的球囊導(dǎo)管）。在球 囊完全打開的很短的時(shí)間中（30-120秒或更短并且打開兩次），一定劑量的藥物擴(kuò)散到血 管壁中并且在那里發(fā)揮作用幾天/幾周。
[0012] 問題在于藥物釋放（計(jì)量）的精確測(cè)定和控制。在通過血管向狹窄部位推進(jìn)球囊 導(dǎo)管時(shí)，部分涂層就已經(jīng)由于擴(kuò)散或甚至脫落而丟失。只有位于球囊褶皺中的藥物才被可 靠地運(yùn)送到狹窄部位。最終有多少藥物實(shí)際擴(kuò)散到血管壁中還取決于擴(kuò)張的持續(xù)時(shí)間和狹 窄血管區(qū)段的特征/吸收能力（鈣化等）。
[0013] 在一種用于能更好地計(jì)量藥物釋放的球囊導(dǎo)管的變型方案中，一個(gè)內(nèi)部球囊被一 個(gè)外部球囊包圍。藥物溶液處于中間空間中，所述藥物溶液在內(nèi)部球囊擴(kuò)張時(shí)被擠出外部 球囊，該外部球囊具有相對(duì)大的孔。
[0014]也已知這樣的導(dǎo)管球囊，其覆蓋有金屬網(wǎng)。TriRemeMedical公司銷售商標(biāo)為Choco丨ate?的具有導(dǎo)管球囊的球囊導(dǎo)管，該導(dǎo)管球囊覆蓋有金屬網(wǎng)。
[0015] 此外，W0 9955285A2公開了一種所謂的積分球囊（Scoring-Ballon)，其在導(dǎo)管球 囊上具有作為覆蓋物的網(wǎng)。該網(wǎng)狀柵格一方面也可用于釋放活性物質(zhì)并且另一方面應(yīng)適合 用于在鈣化的狹窄部位引起微裂紋，由此可降低血管損傷以及血管彈回。
[0016] 現(xiàn)有技術(shù)還分成三種類型的擴(kuò)張球囊、即所謂的"順應(yīng)性"球囊、"半順應(yīng)性"球囊 和"非順應(yīng)性"球囊。
[0017]"非順應(yīng)性"球囊由固體（剛性）材料制成，該材料即使在高壓時(shí)也不繼續(xù)拉伸或 僅以很小的程度拉伸。非順應(yīng)性球囊具有預(yù)先規(guī)定的最終直徑并且用于嚴(yán)重鈣化的血管狹 窄部位，這種狹窄部位需要很大的力或高壓來擴(kuò)張。當(dāng)狹窄部位破裂并且血管張開時(shí)，可避 免血管的過度拉伸。
[0018] "半順應(yīng)性"球囊從確定的壓力起（如從6MPa至lOMPa范圍內(nèi)的壓力起）具有輕 微的可拉伸性。心臟病專家因此可通過選擇壓力使球囊匹配血管直徑。但在硬化的狹窄部 位中不確保球囊在狹窄血管的長(zhǎng)度上均勻地?cái)U(kuò)張到最終直徑。
[0019]"順應(yīng)性"球囊是指根據(jù)壓力幾乎可任意拉伸的球囊。這種球囊通常不用于血管擴(kuò) 張，因?yàn)闊o法控制球囊在其長(zhǎng)度上的拉伸。有時(shí)這種球囊僅在狹窄部位前面和后面擴(kuò)張并 且在那里過度拉伸血管。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 現(xiàn)在，本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種用于活性物質(zhì)施用的球囊導(dǎo)管，該球囊導(dǎo)管均 勻地打開尤其是鈣化的狹窄部位并且在此避免過度擴(kuò)張血管的未鈣化部分并且還能夠釋 放確定量的抗再狹窄劑。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，該任務(wù)通過獨(dú)立權(quán)利要求的技術(shù)教導(dǎo)來解決。本發(fā)明的其它有利方 案由從屬權(quán)利要求、說明書和附圖以及示例給出。
[0022] 因此，本發(fā)明涉及一種具有導(dǎo)管球囊的球囊導(dǎo)管，所述導(dǎo)管球囊具有微孔并且覆 蓋有金屬網(wǎng)并且導(dǎo)管球囊構(gòu)造用于容納活性物質(zhì)溶液，該活性物質(zhì)溶液可通過微孔施用。
[0023]換言之，本發(fā)明涉及一種具有導(dǎo)管球囊的球囊導(dǎo)管，所述導(dǎo)管球囊具有微孔并且 導(dǎo)管球囊用金屬網(wǎng)覆蓋，并且導(dǎo)管球囊能填充以活性物質(zhì)溶液，能通過微孔施用所述活性 物質(zhì)溶液。
[0024]根據(jù)本發(fā)明球囊導(dǎo)管具有導(dǎo)管球囊，在此導(dǎo)管球囊具有微孔并且導(dǎo)管球囊覆蓋有 金屬網(wǎng)并且導(dǎo)管球囊可被填充活性物質(zhì)溶液并且可被擴(kuò)張，在擴(kuò)張期間通過微孔釋放預(yù)定 體積的活性物質(zhì)溶液。
[0025]球囊導(dǎo)管優(yōu)選是擴(kuò)張導(dǎo)管、PTCA導(dǎo)管（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)的導(dǎo)管）、PTA導(dǎo) 管、輸注導(dǎo)管、注射導(dǎo)管或尤其是用于血管并且優(yōu)選用于冠狀血管的血管成形術(shù)導(dǎo)管。
[0026]另外根據(jù)本發(fā)明導(dǎo)管球囊是"半順應(yīng)性"或"非順應(yīng)性"導(dǎo)管球囊，但也可與目前 的臨床應(yīng)用相反是"順應(yīng)性"導(dǎo)管球囊。
[0027]導(dǎo)管球囊的特征在于：球囊在壓縮或收縮狀態(tài)中優(yōu)選是折疊的并且最初具有盡可 能小的直徑（參見圖1)。在擴(kuò)張時(shí)在導(dǎo)管球囊內(nèi)部建立壓力并且通過展開導(dǎo)管球囊的直徑 增大。
[0028] 在"半順應(yīng)性"導(dǎo)管球囊中，球囊罩首先并不拉伸。只有在完全展開并且達(dá)到在足 以完全展開導(dǎo)管球囊的壓力（即所謂的標(biāo)稱壓力）下存在的直徑后，在壓力進(jìn)一步升高時(shí)， 導(dǎo)管球囊才有限地繼續(xù)擴(kuò)張，因?yàn)榍蚰艺挚稍陬A(yù)先規(guī)定的范圍內(nèi)拉伸。
[0029] "半順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊因此將其折疊的、優(yōu)選為0. 7-0. 9_的初始直徑在標(biāo)稱 壓力下通過展開增加約2. 5倍至約6. 0倍到約1. 5至5_。在完全展開后直徑可在高于標(biāo) 稱壓力的壓力下基于球囊罩的拉伸繼續(xù)增大通常10%至20% (相對(duì)于完全展開狀態(tài)中的 直徑）。
[0030] 直徑是指外直徑，即在如圖1所示的理想化圓形中從導(dǎo)管球囊的一個(gè)表面到導(dǎo)管 球囊相對(duì)置的表面。
[0031] 因此需要特定壓力來完全展開導(dǎo)管球囊。為了實(shí)現(xiàn)完全展開所需的最小壓力又稱 為標(biāo)稱壓力。通過將壓力升高超過標(biāo)稱壓力來使直徑進(jìn)一步增大超過完全展開時(shí)存在的直 徑。
[0032] 通常需要5MPa_8MPa的壓力來完全展開"半順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊。在超過 5MPa-8MPa壓力時(shí)，球囊罩開始如氣球那樣進(jìn)一步拉伸并且導(dǎo)管球囊的直徑在一定范圍內(nèi) 繼續(xù)增大，因?yàn)檫@是半順應(yīng)性"導(dǎo)管球囊，而非"順應(yīng)性"導(dǎo)管球囊，順應(yīng)性導(dǎo)管球囊的直徑 在壓力進(jìn)一步升高時(shí)繼續(xù)增大直至其破裂。
[0033] "順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊在現(xiàn)有技術(shù)中大多不用于血管擴(kuò)張，因?yàn)槠淝蚰艺挚扇我?并且不受控制地拉伸，通常拉伸至標(biāo)稱直徑的100 %以及拉伸至500 %。順應(yīng)性球囊由橡膠 狀的、可尚度拉伸的材料制成并且僅具有極小的、最尚2巴的標(biāo)稱壓力。
[0034] "順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊將其折疊的、優(yōu)選為0. 7至0. 9mm的初始直徑在標(biāo)稱壓力 下通過展開增加約2. 5倍至約6. 0倍到約1. 5至5_。但由于壓力升高直徑基于球囊罩的 拉伸進(jìn)一步增大直至導(dǎo)管球囊的破裂壓力，因此在實(shí)踐中不使用"順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊。 然而根據(jù)本發(fā)明可使用順應(yīng)性導(dǎo)管球囊，因?yàn)榻饘倬W(wǎng)只允許有限的、通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)預(yù)先規(guī) 定的最大拉伸。這里金屬網(wǎng)必須是如此細(xì)網(wǎng)眼的，以致球囊罩不會(huì)墊狀地在網(wǎng)格撐條之間 被擠出并且突出于網(wǎng)格撐條。球囊壓力可顯著地提高直至"半順應(yīng)性"球囊的值。在此金 屬網(wǎng)的網(wǎng)眼越細(xì)，可選擇的球囊壓力就越高。
[0035] 就是說，在標(biāo)稱壓力下"順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊完全展開并且包圍其的金屬網(wǎng)引 起均勻的展開，因此即使是鈣化的狹窄部位也在未鈣化的血管區(qū)段未過度擴(kuò)張的情況下得 到均勻擴(kuò)張。包圍的金屬網(wǎng)在標(biāo)稱壓力下完全或幾乎完全擴(kuò)張并且導(dǎo)管球囊內(nèi)的壓力進(jìn)一 步升高引起球囊罩的輕微拉伸，但該拉伸受到最大擴(kuò)張的金屬網(wǎng)的限制，金屬網(wǎng)是如此細(xì) 網(wǎng)眼的，以致球囊罩不能被擠壓通過網(wǎng)眼。因此進(jìn)一步的壓力升高不再引起球囊罩進(jìn)一步 的、理論上可能、但卻被金屬網(wǎng)阻擋的拉伸，但壓力的進(jìn)一步升高有針對(duì)性地用于通過微孔 施用活性物質(zhì)溶液，如下面進(jìn)一步闡述的。
[0036] 如根據(jù)本發(fā)明使用"非順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊，則球囊罩不發(fā)生拉伸或僅發(fā)生最小 程度的拉伸。導(dǎo)管球囊在壓力下擴(kuò)張并且在該過程中展開直至其在標(biāo)稱壓力下達(dá)到最大直 徑。在標(biāo)稱壓力下優(yōu)選金屬網(wǎng)也完全擴(kuò)張并且引起鈣化狹窄部位的均勻擴(kuò)張。根據(jù)本發(fā)明 的球囊導(dǎo)管尤其適合用于擴(kuò)張鈣化以及嚴(yán)重鈣化的狹窄部位，因?yàn)檫@種球囊導(dǎo)管在不過度 拉伸狹窄部位中未鈣化的血管區(qū)域的情況下使得鈣化并且狹窄的血管區(qū)段均勻擴(kuò)張。超過 標(biāo)稱壓力的進(jìn)一步壓力升高在"非順應(yīng)性"PTCA導(dǎo)管球囊中不會(huì)導(dǎo)致直徑進(jìn)一步增大、即使 是輕微的增大，而是僅引起導(dǎo)管球囊內(nèi)壓力的升高。但進(jìn)一步的壓力升高可有針對(duì)性地用 于通過微孔施用活性物質(zhì)溶液，如下面進(jìn)一步闡述的。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明，導(dǎo)管球囊設(shè)有微孔，所述微孔既包括貫通微孔也可包括微盲孔。貫 通微孔是球囊罩中的實(shí)際的微開口，而微盲孔是不完全貫穿球囊罩的微孔。貫通微孔因此 貫穿球囊罩并且在低壓下就已允許活性物質(zhì)溶液流動(dòng)通過，而微盲孔是球囊罩中這樣的開 口，其底部朝向球囊內(nèi)腔定向并且借助薄膜封閉，該薄膜在達(dá)到一定壓力時(shí)才破裂，由此形 成貫通微孔，其允許活性物質(zhì)溶液流出。
[0038] 因此根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，導(dǎo)管球囊設(shè)有貫通微孔，它們具有這樣的直徑，以致 在未達(dá)到優(yōu)選相當(dāng)于標(biāo)稱壓力的最小壓力之前沒有或僅少量液體能夠從這些貫通微孔流 出。這意味著，再達(dá)到特定壓力之前沒有或僅少量液體或溶液能夠通過貫通微孔從導(dǎo)管球 囊流出并且從特定壓力起液體或溶液才能通過貫通微孔。下面詳細(xì)說明本發(fā)明的這一重要 方面。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，導(dǎo)管球囊的球囊罩設(shè)有微孔，所述微孔優(yōu)選垂直于導(dǎo)管球囊的縱軸 線延伸穿過球囊罩并且允許液體通過微孔從導(dǎo)管球囊內(nèi)部向外流出?；钚晕镔|(zhì)溶液通過微 孔從球囊內(nèi)部向外流出在貫通微孔的情況下理論上可一直進(jìn)行，而在微盲孔的情況下只有 在微盲孔底部上的膜破裂之后才能進(jìn)行。
[0040] 微孔是指借助激光器制出并且優(yōu)選具有圓形形狀的確定的孔。但微孔不是多孔球 囊材料中的通道以及球囊罩中其它非直線延伸的通道。另外，各個(gè)微孔彼此不連接形成三 維通道網(wǎng)絡(luò)。重要的是，微孔具有確定且可再現(xiàn)的形狀，這種形狀是事后于球囊罩的材料中 制出的并且不是在制造球囊罩時(shí)產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)、如多孔結(jié)構(gòu)或缺陷。
[0041] 為了制出微孔，優(yōu)選使用超短脈沖激光器（UKP激光器）并且可選地使用準(zhǔn)分子激 光器。只有借助這些新型的激光器才能在球囊罩中這樣制出小孔。所述激光器具有