用于將支架安裝至球囊導(dǎo)管的方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2011年4月13日、申請?zhí)枮?200880127543. 2"、發(fā)明名稱為 "用于將支架安裝至球囊導(dǎo)管的方法"的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/ US2011/032283的中國國家階段申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及藥物洗出醫(yī)療裝置；更特別地，本發(fā)明涉及用于將聚合物支架卷曲 (crimp)至遞送球囊（balloon)的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 本領(lǐng)域認(rèn)識到，有多種因素影響聚合物支架在經(jīng)受外部負(fù)荷（例如卷曲和球囊膨 脹力）時保持其結(jié)構(gòu)完整性的能力。這些相互作用錯綜復(fù)雜并且作用機理還未完全理解。 根據(jù)本領(lǐng)域，通過塑性形變膨脹至展開狀態(tài)的聚合物生物可吸收支架類型與相似功能的金 屬支架之間的區(qū)別特征有許多且十分顯著。事實上，若干公認(rèn)用于預(yù)測金屬支架行為的分 析性或經(jīng)驗性方法/模型作為可靠且一致地預(yù)測聚合物承載支架的高度非線性行為的方 法/模型時，如果不是不適用，也通常不可靠。通常，所述模型不能夠提供為了在體內(nèi)植入 支架或者預(yù)測/預(yù)計經(jīng)驗數(shù)據(jù)所需的可接受確定性程度。
[0004] 此外，人們認(rèn)識到，關(guān)于聚合物材料在通過以支柱相互連接的環(huán)網(wǎng)絡(luò)的塑性形變 而在生物體內(nèi)用于支撐管腔時如何起作用，醫(yī)療裝置相關(guān)球囊制造（例如用于支架展開和 /或血管形成術(shù)的非順應(yīng)性球囊（non-compliant balloon))的現(xiàn)有技術(shù)水平提供的信息 十分有限。簡言之，設(shè)計了改善膨脹的薄壁球囊結(jié)構(gòu)的機械特性（與當(dāng)球囊膨脹并支撐管 腔時預(yù)負(fù)荷膜的機械性能最為類似）的方法，所提供的關(guān)于展開后聚合物支架的行為的見 解即便有，也十分有限。例如，一種差異是支架中形成斷裂或破裂的傾向。因此，本領(lǐng)域認(rèn) 識到，盡管在材料類別上具有相似性，但是機械問題由于差異太大而不能提供有用的見解。 充其量，球囊制造領(lǐng)域僅向試圖改善球囊膨脹式生物可吸收聚合物支架之特征的人提供了 一般性的指導(dǎo)。
[0005] 可以通過以以下方式中的一些與用于形成支架的金屬材料比較，描述考慮用作聚 合物支架的聚合物材料，例如PLLA或PLGA。合適聚合物的強度重量比低，這意味著需要更 多材料以提供與金屬性能相等的機械性能。因此，必須將支柱做得更厚且更寬以具有所需 強度。所述支架還易碎或者斷裂韌性有限。在與聚合物尤其是生物可吸收聚合物（例如 PLLA或PLGA) -起工作時，材料固有的各向異性和速率依賴性非彈性特性（即，材料的強度 /剛度根據(jù)材料形變的速率而改變）甚至使這種復(fù)雜性更為麻煩。
[0006] 由于在相似負(fù)荷條件下聚合物機械性能的非線性（有時不可預(yù)知）特性，因此，對 通常不引起材料平均機械特性意外變化的問題或者不需要小心注意所述變化的金屬支架 所做的加工步驟和設(shè)計變化也不能應(yīng)用于聚合物。有時是這樣的情況：在甚至可更一般地 預(yù)測某一特定狀況是由于一個因素還是另一個（例如，由制造過程中的一步或更多個步驟 造成的缺陷，還是由于在支架制造之后發(fā)生的過程中的一步或更多個步驟（例如卷曲？）） 之前，人們需要進(jìn)行廣泛的驗證。因此，一般而言，與使用金屬材料來代替聚合物相比，必須 更徹底地研究制造過程、制造后過程中的變化（甚至支架模式設(shè)計相對微小的變化）。因 此，出現(xiàn)了這樣的結(jié)果：與對金屬支架做變化相比，在為改善聚合物支架而在不同聚合物支 架設(shè)計中進(jìn)行選擇時，發(fā)現(xiàn)可用作引導(dǎo)人們清除非生產(chǎn)性途徑和通往生產(chǎn)性更高的改善途 徑的工具的推論、理論、或系統(tǒng)性方法要少得多。
[0007] 因此，人們認(rèn)識到，雖然本領(lǐng)域之前有公認(rèn)的使用各向同性及延展性金屬材料時 的支架驗證或可行性的推論，但是這些推論不適合于聚合物支架。改變支架模式不僅可影 響支架在其支撐管腔的展開狀態(tài)下的剛度或管腔覆蓋度，還可影響當(dāng)支架被卷曲或展開時 形成斷裂的傾向。這意味著，與金屬支架相比，關(guān)于改變的支架模式是否可不產(chǎn)生不良后果 或者需要對加工步驟（例如，管形成、激光切割、卷曲等）進(jìn)行重大改變，通常無法進(jìn)行推 測。簡言之，金屬使得支架制造過程簡化的高度有利的固有特性（通常就形變速率或負(fù)荷 方向而言不變的應(yīng)力/應(yīng)變特性，以及金屬的延展性）使得在支架模式和/或加工步驟的 改變與用新模式可靠地制造支架并且在植入活體內(nèi)時沒有缺陷的能力之間更容易獲得推 論。
[0008] 遺憾的是，塑性形變（當(dāng)聚合物支架被卷曲時，以及當(dāng)稍后通過球囊被展開時）時 聚合物支架的支柱和環(huán)模式改變的影響并不像金屬支架一樣容易預(yù)測。事實上，人們認(rèn)識 到，在支架制造過程中可由于模式改變而出現(xiàn)意想不到的問題，而如果由金屬管形成模式， 則不需要任何改變。與改變金屬支架模式相比，改變聚合物支架模式可能需要在制造步驟 或制造后加工（例如卷曲和滅菌）中進(jìn)行其它修改。
[0009] 聚合物支架遇到的一個問題是當(dāng)被卷曲至球囊時支架易于破損。在卷曲過程中施 加的非均勻力可引起聚合物支架支柱的不規(guī)則形變，從而可引起破裂形成和強度損失。仍 然需要改進(jìn)用于聚合物支架的卷曲方法或預(yù)卷曲程序，以減少破裂形成或產(chǎn)生不規(guī)則支柱 形變的情況。
[0010] 使用球囊遞送至身體部位的支架經(jīng)常遇到的另一個問題是在支架穿過彎曲的身 體結(jié)構(gòu)時將其牢固地保持在球囊上。如果支架沒有以足夠的力固定在球囊上，其可在運送 至目標(biāo)部位的過程中從球囊上滑落。對于金屬支架，提出了多種途徑以提高運送至目標(biāo)部 位過程中金屬支架在球囊上的保持。但是，迄今為止，所提出的用于將聚合物支架保持在球 囊上的方法需要改進(jìn)。
[0011] 鑒于上述問題，需要提高聚合物支架在球囊上的保持，同時避免對支架被完全展 開以支撐管腔時的機械特性產(chǎn)生不利影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供了一種用于將支架或聚合物支架卷曲至球裳的方法。通過支架的塑性 形變使支架膨脹，從而放置于身體管腔內(nèi)。在一個實施方案中，用于將支架放置在球囊上的 卷曲過程包括預(yù)卷曲和最終卷曲步驟。
[0013] 根據(jù)本公開內(nèi)容的第一方面，確定了更精確的卷曲溫度控制有助于聚合物支架在 球囊上的保持。由生物可吸收材料制成的球囊膨脹式聚合物支架會得益于本文所公開的方 法。聚合物（例如PLLA和PLGA)具有半晶體結(jié)構(gòu)。根據(jù)這些材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)， 將其溫度控制在特定范圍內(nèi)，可以提高在球囊上的保持力，而不對聚合物支架隨后通過球 囊膨脹時的強度和剛度特性產(chǎn)生不利影響。
[0014] 人們知道，對于聚合物支架，其基質(zhì)材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)必須比生理溫度 (37°C )高，以在其植入后維持足夠的徑向強度。PLLA材料的Tg為約55-60°C。當(dāng)在室溫 下卷曲PLLA支架時，自由的聚合物鏈的移動幾乎不可發(fā)生。因此，在生理條件下或低于生 理條件下，難以將支架由相對大的初始直徑卷曲成指定的最終卷曲直徑。所提出的一種解 決該問題的方法是用較高卷曲力來卷曲支架。但是，這種解決方案很可能在支架展開時或 者在其被卷曲時導(dǎo)致更多破裂。卷曲得更慢可減少破裂數(shù)。但是，形變必須以過慢而無法 用于實際生產(chǎn)的速率進(jìn)行。
[0015] 本發(fā)明提供了一種包含卷曲至球囊的聚合物支架的醫(yī)療裝置。本發(fā)明還提供了一 種將聚合物支架卷曲至球囊的方法（對于本公開內(nèi)容，除非另有說明，否則"支架"與"聚合 物支架"意思相同）。通過支架的塑性形變使支架膨脹，從而放置于身體管腔內(nèi)。在一個實 施方案中，用于將支架放置在球囊上的卷曲方法包括預(yù)卷曲和最終卷曲步驟。這些步驟包 括將支架加熱至這樣的溫度，所述溫度能夠使支架形變成減小的卷曲直徑，而不對其隨后 在管腔內(nèi)形變時的聚合物材料的機械性能造成有害影響。加熱步驟還可提高醫(yī)療裝置被遞 送通過彎曲的身體構(gòu)造時在球囊上的保持力或?qū)σ苿拥牡挚沽Α?br>[0016] 使用加熱卷曲機以使支架直徑從切割直徑減小至最終范圍。使用熱以升高支架溫 度使其形變而不損壞并且使其保持最終形狀。在優(yōu)選實施方案中，進(jìn)行該過程的溫度在狹 窄的范圍內(nèi)以實現(xiàn)期望結(jié)果。對于由PLLA材料制成的支架，發(fā)現(xiàn)當(dāng)其在室溫附近被卷曲 時，支架在球囊上的保持并不理想。另一方面，當(dāng)支架在較高溫度（55°C及以上）被卷曲時， 展開之后其形成更多破裂，這影響了支架的展開強度。
[0017] 在本發(fā)明的一個方面中，有一種用于將球囊膨脹式支架卷曲至球囊的方法，包括 以下步驟：提供包含PLLA的管，所述PLLA的特征在于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍下限為約55°C ; 徑向或雙軸向膨脹所述管以增加其徑向強度；由所述徑向或雙軸向膨脹的管形成支架，包 括成形的步驟；以及當(dāng)支架溫度在48°C至54°C之間，或者約48°C至54°C之間時，將支架卷 曲至球囊。在另一些實施方案中，溫度范圍為48-50 °C，或者約48-50 °C ;或者溫度為48 °C， 或者約48°C。
[0018] 在本發(fā)明的另一方面，一種用于將球囊膨脹式支架卷曲至球囊的方法包括以下步 驟：提供包含聚合物的管，所述聚合物的特征在于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍下限為Tg-low ;徑 向膨脹所述管以增加其徑向強度；由徑向膨脹的管形成支架；以及當(dāng)支架溫度在約Tg-low 至Tg-low以下15°C之間時將支架卷曲至球囊。聚合物可以是PLLA或PLGA。溫度范圍可 在約Tg-low至Tg-low以下10°C之間。溫度范圍可在約Tg-low至Tg-low以下5°C之間。 支架具有圓周的一系列W形封閉室以及連結(jié)W形室的線性連接支柱。球囊可以是PEBAX球 囊。卷曲可將支架大小由第一直徑減小至比管直徑小至少2. 5倍的第二直徑。
[0019] 在本發(fā)明的另一方面，一種醫(yī)療裝置包含卷曲至球囊的聚合物支架；其中所述聚 合物支架以至少約l.oibs的保持力保持至球囊；其中所述聚合物支架能夠通過球囊在身 體管腔內(nèi)塑性膨脹并且向身體管腔提供治療益處（包括徑向支撐管腔），塑性膨脹的聚合 物支架的外徑是卷曲至球囊的聚合物支架外徑的至少約2. 5倍；并且其中聚合物支架在塑 性膨脹之后具有連結(jié)環(huán)元件的支柱網(wǎng)絡(luò)，其中所述支架包含圓周的一系列W形封閉室和連 結(jié)W形室的線性連接支柱。
[0020] 在本發(fā)明的另一方面，一種醫(yī)療裝置包括卷曲至球囊的聚合物支架；其中所述聚 合物支架以至少約l.Olbs的保持力保持至球囊；其中所述聚合物支架能夠通過球囊在身 體管腔內(nèi)塑性膨脹并且向身體管腔提供治療益處（包括徑向支撐管腔），塑性膨脹的聚合 物支架的外徑是卷曲至球囊的聚合物支架外徑的至少約2. 5倍；并且其中聚