專利名稱：復(fù)方貫眾阿司匹林片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療人體感冒及流感的內(nèi)服中西藥復(fù)方制劑——復(fù)方貫眾阿司匹林片及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)今對(duì)治療感冒及流感的藥物品種比較繁多，治療范圍比較單一，多以解熱鎮(zhèn)痛藥及緩解癥狀藥配伍，由于多數(shù)感冒特別流感均為病毒引起，所以多數(shù)感冒藥的療效并不十分理想。
目前，含有阿司匹林成分用于治療感冒及抗感的中西藥復(fù)方制劑，均采用混合制粒后壓片的方法制得的片劑，由于阿司匹林性質(zhì)不穩(wěn)定，加之中藥成分的影響，會(huì)加速阿司匹林的水解，生成副產(chǎn)物，影響藥品療效，增加藥品的毒副反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種對(duì)人體感冒及流感有顯著療效的中西藥組合物復(fù)方貫眾阿司匹林片。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種可以較好地解決該藥物在貯存過程中阿司匹林穩(wěn)定性問題的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為本發(fā)明藥物選擇綿馬貫眾、板藍(lán)根、野菊花、山豆根、阿司匹林、馬來酸氯苯那敏進(jìn)行組合的，將這些藥物組合使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能夠有效治療感冒及流感。方中以綿馬貫眾為君藥有清熱解毒之功效，對(duì)流感病毒有很強(qiáng)的抑制作用；板藍(lán)根、野菊花、山豆根均有清熱解毒、清咽利喉之功效，協(xié)同君藥加強(qiáng)清熱解毒之作用，共為臣藥。其中綿馬貫眾的主要成分為綿馬素、三叉厥酚、綠原酸等雞胚試驗(yàn)可強(qiáng)烈抑制流感病毒，并有一定的抗菌作用；板藍(lán)根主含靛藍(lán)、靛玉紅、青黛酮等，對(duì)多種細(xì)菌有作用，且具有解毒作用，低劑量時(shí)即表現(xiàn)有明顯的解熱作用；野菊花含揮發(fā)油，以樟腦為主要成分，并含α-蒎烯、野菊花內(nèi)酯、葛縷酮等，對(duì)溶血性金黃色葡萄球菌、白喉?xiàng)U菌、痢疾桿菌及綠膿桿菌均有抑制作用；山豆根主含生物堿及黃酮化合物，生物堿有槐果堿、苦參堿、氧化苦參堿、山豆根堿等，黃酮包括柔枝槐酮、柔枝槐素等，可抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)，血清IgM和IgG抗體也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，其所含苦參總堿對(duì)結(jié)核桿菌、霍亂弧菌、麻風(fēng)桿菌、鉤端螺旋體等有抑制與殺滅作用；阿司匹林為水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，可使發(fā)熱病人的體溫降低至正常，但對(duì)正常體溫?zé)o影響，能夠抑制PG合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，無成癮性故廣泛用于臨床；馬來酸氯苯那敏是組胺H1受體拮抗劑，其特點(diǎn)是抗組胺作用較強(qiáng)，用量小，中樞抑制作用弱，與阿司匹林配伍用于感冒早期治療，可減輕感冒的早期癥狀。
本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過大量摸索總結(jié)得出的，各組分百分比含量為綿馬貫眾30-42％、板藍(lán)根20-30％、野菊花20-3-％、山豆根8-16％、阿司匹林1-4％、馬來酸氯苯那敏0.01-0.1％。
優(yōu)選為綿馬貫眾750g、板藍(lán)根500g、野菊花500g、山豆根250g、阿司匹林50g、馬來酸氯苯那敏1g。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。例如顆粒沖劑、膠囊劑等，但是為了使該藥物的各原料更好地發(fā)揮藥效，尤其是為了解決該藥物在貯存過程中阿司匹林穩(wěn)定性問題，優(yōu)選夾心片劑。但是這些不能用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明藥物可以通過下述方法得到夾心片劑①按所述百分比用量稱取綿馬貫眾、板藍(lán)根、野菊花、山豆根并分別粉碎成粗粉；②取野菊花、山豆根用80％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；③取綿馬貫眾、板藍(lán)根用60％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；④合并滲漉液，回收乙醇，并將藥液溫度在60-70℃、真空度0.02-0.04Mpa下減壓濃縮成稠膏，噴霧干燥，粉碎，制成顆粒；⑤取阿司匹林粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏混勻，制成顆粒，壓成芯片；⑥將浸膏顆粒與芯片壓制成夾心片，包薄膜衣，得成品。
本發(fā)明藥物是中西藥有機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物，其中西藥成分解熱鎮(zhèn)痛，緩解癥狀；中藥成分殺滅病毒，針對(duì)病因。中西藥協(xié)同作用，標(biāo)本兼治，相得益彰。治療效果顯著，具有口服方便、療程短、見效快、未見明顯毒副反應(yīng)、臨床使用安全可靠之優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明藥物采取夾心片劑制備工藝有效防止阿司匹林在貯存過程中的水解現(xiàn)象。
以下通過試驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些試驗(yàn)例包括本發(fā)明藥物的一種劑型夾心片劑(以下稱復(fù)方貫眾阿司匹林片)的動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)、藥效學(xué)試驗(yàn)、臨床療效觀察試驗(yàn)以及夾心片劑中阿司匹林穩(wěn)定性加速試驗(yàn)。
試驗(yàn)例一復(fù)方貫眾阿司匹林片動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)材料與方法動(dòng)物昆明種小鼠，體重為19.90±1.06，雌雄各半。從衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所購進(jìn)。
藥品復(fù)方貫眾阿司匹林片，由蘭州佛慈制藥股份有限公司提供。用蒸餾水配制。
動(dòng)物試驗(yàn)室合格證號(hào)甘肅省試驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)普004-01。
(一)小鼠LD50測(cè)定小鼠60只，隨機(jī)分組為6組，每組10只，用灌胃法給藥，給藥量與濃度詳見表8-1，劑距1∶3，一次給藥后小鼠正常，連續(xù)觀察7天，小鼠全部存活，無法測(cè)得LD50。
復(fù)方貫眾阿司匹林片按0.5g/ml(最大混懸濃度)，無法測(cè)出LD50值，故按《新藥審批辦法》再做最大耐受試驗(yàn)。
(二)最大耐受量試驗(yàn)取小鼠20只，觀察三天后進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)前一天禁食不禁水，在室溫20±2℃的條件下，灌胃一次，藥液濃度為0.5g/ml(最大混懸濃度)，給藥量為1ml/20g(最大體積)，一日內(nèi)給藥累計(jì)為25g/kg，給藥后，飼養(yǎng)觀察二周。
結(jié)果在給藥后觀察期間，小鼠飲食、糞便、皮毛正常，未見小鼠外觀行為改變和出現(xiàn)中毒癥狀，生長(zhǎng)活動(dòng)情況良好，無一動(dòng)物死亡，肉眼剖檢，主要臟器未見異常。
表1-1復(fù)方貫眾阿司匹林片LD50測(cè)定組別 動(dòng)物數(shù) 藥物濃度 給藥劑量 給藥體積相當(dāng)臨床劑量 小鼠死亡數(shù)存活小鼠情況1 10 0.16 4.00 0.5 66.7 0 正常2 10 0.20 5.00 0.5 83.3 0 正常3 10 0.27 6.00 0.5 100.0 0 正常4 10 0.32 8.00 0.5 133.3 0 正常5 10 0.40 10.000.5 166.7 0 正常6 10 0.50 12.500.5 208.3 0 正常討論與小結(jié)在探索復(fù)方貫眾阿司匹林片的LD50給藥劑量時(shí)，按12.5kg/kg灌胃給藥，無法測(cè)出LD50，故根據(jù)新藥毒理研究補(bǔ)充要求，在小鼠能夠接受的最大濃度下的最大體積進(jìn)行急性毒性測(cè)定，主要觀察給藥二周內(nèi)的不良反應(yīng)。結(jié)果當(dāng)小鼠給藥量為25kg/kg，即為相應(yīng)臨床劑量416.6倍，觀察期間未見小鼠有不良反應(yīng)，尸檢肉眼亦未見主要臟器有異常變化，結(jié)果提示該藥基本無毒性，臨床使用安全。注試驗(yàn)中給藥劑量均是指相當(dāng)于片劑重量。
試驗(yàn)例二復(fù)方貫眾阿司匹林片藥效學(xué)試驗(yàn)1.試驗(yàn)材料1.1藥品復(fù)方貫眾阿司匹林片。每片含中藥相當(dāng)于2g生藥，含西藥0.051g；西藥成分片劑(以下簡(jiǎn)稱西藥成分)，含西藥0.051g；以上片劑均由蘭州佛慈制藥股份有限公司生產(chǎn)。1.2試驗(yàn)動(dòng)物KM種小鼠，雌雄兼用，體重14-22g，由蘭州生物制品研究所提供，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字14-001號(hào)。Wistar種大鼠，雌雄兼用，體重180-200g。由蘭州醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供，合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字14-006號(hào)。2.試驗(yàn)方法及結(jié)果2.1對(duì)流感病毒感染小鼠肺重量的影響取14-16g的小鼠55只，按體重隨機(jī)分為4組，下常結(jié)照組10只，其余各組均為15只，自感染前一天起給藥，其中2組分別灌胃復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1g/kg及西藥成分0.1g/kg。每天上下午各給藥1次，共給藥5天。正常對(duì)照組和病毒對(duì)照組均灌胃等容生理鹽水。第二天給藥后，除正常對(duì)照組外，其余各組小鼠在乙醚輕度麻醉下，以流感病毒鼠肺適應(yīng)株FM1滴鼻15LD50感染，正常對(duì)照組在同一條件下用理鹽水代替病毒液滴鼻。于末次給藥后各組小鼠禁食禁水12小時(shí)，稱體重后將小鼠固定，剪開胸部皮膚，切斷左側(cè)腋下動(dòng)脈放血處死，打開胸腔，取出全肺用清水洗滌2次，摘除氣管及淋巴結(jié)等組織，用濾紙吸干水分，精密天平稱重，按下式計(jì)算肺指數(shù)和抑制率。結(jié)果見表2-1 表2-1復(fù)方貫眾阿司匹林片對(duì)流感病毒感染小鼠肺指數(shù)的影響組別 劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)肺指數(shù)(％) 肺指數(shù)抑制率(％)正常對(duì)照組等容量100.82±0.09**病毒對(duì)照組等容量111.57±0.29復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1 151.16±0.15**26.11西藥成分 0.1 141.29±0.18*# 21.70注與病毒對(duì)照組比較**P＜0.01，*P＜0.05，與復(fù)方貫眾阿司匹林片比較#P＜0.052.2對(duì)流感病毒感染小鼠死亡的保護(hù)作用取11-16g的小鼠70只，隨機(jī)分為4組，正常對(duì)照組10只，其余各組均為20只，感染前一天起灌胃給藥，其中3組分別灌胃復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1g/kg西藥成分0.1g/kg，每天上下午各給藥一次，共給藥5天。正常對(duì)照組和病毒對(duì)照組均灌胃等容量生理鹽水，第二天給藥后，除正常對(duì)照組外，其余各組小鼠在乙醚輕度麻醉下，以流感病毒肺適應(yīng)株FM1滴鼻2LD50感染，正常對(duì)照組在同一條件下用生理鹽水代替病毒滴鼻。自感染當(dāng)天起觀察14天，記錄各組小鼠死亡時(shí)間及死亡數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果見表2-2表2-2每方貫眾阿司匹林片對(duì)流感病毒感染小鼠死亡的保護(hù)作用組別藥物劑量 感染量 動(dòng)物數(shù) 死亡數(shù) 死亡率 死亡保護(hù)率 平均存活天數(shù)(g/kg)(10-6) (只)(只)(％)(％)(d)正常對(duì)照等容量10 0 0 ＞14病毒對(duì)照等容量0.0520 18 90 6.5復(fù)方貫眾阿 4.1 0.0520 14**# 70 30 9.8**#司匹林片西藥成分0.1 0.0520 17 85 15 7.2注與病霉對(duì)照組比較**P＜0.01與復(fù)方貫眾阿司匹林片比較#P＜0.052.3對(duì)酵母引起發(fā)熱大鼠的解熱作用取干酵母10g，置于研缽中，加蒸餾水研磨成均勻的懸漿，于50mL容量瓶中定容為50ml(20％)，取大鼠30只，隨機(jī)分為3組，試驗(yàn)前3天每天用體溫計(jì)測(cè)試以使大鼠適應(yīng)。試驗(yàn)當(dāng)天用數(shù)字式體溫計(jì)(OMRON，MC——3型)測(cè)2次肛溫(間隔1小時(shí))，取2次平均值作為給藥前正常體溫。各組大鼠分別灌胃復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1g/kg、西藥成分0.1g/kg及等容量生理鹽水。給藥后各鼠立即于背部皮下注射20％酵母懸液10ml/kg，然后于2、4、6及8小時(shí)各測(cè)體溫一次，試驗(yàn)結(jié)束后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見表2-3
表2-3復(fù)方貫眾阿司匹林片對(duì)酵母所致發(fā)熱大鼠體溫的影響組別劑量 大鼠體溫(g/kg)給藥前 2h 4h 6h 8h正常對(duì)照等容量 37.84±0.20 37.73±0.23 38.27±0.1338.16±0.1838.45±0.34復(fù)方貫眾阿 4.1 37.81±0.23 37.58±0.19 37.58±0.19**37.99±0.20**38.11±0.22*司匹林片西藥成分0.1 37.76±0.23 37.64±0.22 37.83±0.23**38.01±0.24**38.31±0.23注與正常對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.012.4對(duì)二甲苯所致小鼠皮膚通透性的影響取體重18-20g小鼠30只，隨機(jī)分為3組，將小鼠腹部用脫毛劑脫毛，第二天各組小鼠分別灌胃復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1g/kg、西藥成分0.1g/kg及等容量的生理鹽水。給藥后1小時(shí)各組小鼠尾靜脈注射0.5％伊文氏藍(lán)生理鹽水0.1ml/10g，隨即于小鼠腹部脫毛部位滴加二甲苯0.03ml/只，20min后將小鼠頸椎脫臼處死，剪下腹部藍(lán)染皮膚，剪碎后放入加丙酮-硫酸鈉溶液10ml的試管中，加塞置于暗處放置，72h后2000rpm離心10min，取上清液于590nm處測(cè)定OD值(7220型分光光度計(jì))，以丙酮-硫酸鈉溶液校零。結(jié)果見表2-4表2-4復(fù)方貫眾阿司匹林片對(duì)二甲苯所致小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性的影響組別 劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)OD信(X±S)正常對(duì)照 等容量100.446±0.089復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1 100.325±0.048**西藥成分 0.1 100.334±0.061**注與正常對(duì)照組比較**P＜0.012.5對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響取小鼠體重18-20g小鼠30只，隨機(jī)分為3組，各組小鼠分別灌胃復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1g/kg、西藥成分0.1g/kg及等容量的生理鹽水。給藥后40min，按照扭體法測(cè)定各組小鼠扭體次數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見表2-5
表2-5復(fù)方貫眾阿司匹林片對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響組別 劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)扭體次數(shù)正常對(duì)照 等容量1031.3±4.6復(fù)方貫眾阿司匹林片4.1 1019.6±5.1**西藥成分 0.1 1020.2±6.5**注與止常對(duì)照組比較**P＜0.013.結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明，復(fù)方貫眾阿司匹林片及西藥成分均可明顯降低流感病毒感染小鼠肺指數(shù)，復(fù)方貫眾阿司匹林片對(duì)肺指數(shù)的降低作用強(qiáng)于西藥成分，與西藥成分比較，差異顯著。復(fù)方貫眾阿司匹林片可使流感病毒引起的小鼠死亡數(shù)量減少，使流感病毒引起死亡小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)，與西藥成分比較有顯著意義。對(duì)酵母引起發(fā)熱大鼠，復(fù)方貫眾阿司匹林片與西藥成分均有解熱作用，復(fù)方貫眾阿司匹林片與西藥成分比較有增強(qiáng)的趨勢(shì)。復(fù)方貫眾阿司匹林片和西藥成分對(duì)二甲苯所致小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性的增高有明顯的降低作用，與對(duì)照組比較差異有顯著性，復(fù)方貫眾阿司匹林片與西藥成分比較差異無顯著性，但復(fù)方貫眾阿司匹林片組作用有增強(qiáng)的趨勢(shì)。對(duì)腹腔注射醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)，復(fù)方貫眾阿司匹林片和西藥成分均有明顯的抑制作用，但兩組間差異無顯著性。
綜上所述，由中藥成分和西藥成分組成的復(fù)方貫眾阿司匹林片對(duì)流感病毒感染小鼠肺部有明顯的保護(hù)作用，該作用強(qiáng)于西藥成分，復(fù)方貫眾阿司匹林片對(duì)流感病毒引起小鼠死亡的保護(hù)作用也強(qiáng)于西藥成分。對(duì)酵母引起發(fā)熱大鼠的降溫作用，對(duì)二甲苯所致小鼠皮膚毛細(xì)管通透性的增高的抑制作用及對(duì)醋酸引起小鼠腹腔疼痛所致的扭體反應(yīng)的抑制作用，復(fù)方貫眾阿司匹林片與西藥成分比較，兩組間差異無顯著意義，但與西藥成分比較復(fù)方貫眾阿司匹林片作用有增強(qiáng)的趨勢(shì)。
試驗(yàn)例三復(fù)方貫眾阿司匹林片治療流感、感冒的臨床療效觀察試驗(yàn)蘭州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、甘肅省中醫(yī)院、甘肅省建筑職工醫(yī)院三家醫(yī)院于1998年11月-1998年12月對(duì)復(fù)方貫眾阿司匹林片進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，共觀察了病人120例(感冒60例、流感60例)，西藥成分對(duì)照組90例。現(xiàn)將試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。1.資料和方法1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)感冒診斷上呼吸道感染主要靠有感冒流行接觸史，臨床表現(xiàn)，X線所見與白細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及對(duì)抗菌素治療的反應(yīng)。
(1)臨床表現(xiàn)咽干咽痛，鼻塞噴嚏，流涕，咳嗽，發(fā)熱，頭痛，全身酸痛，乏力，納差等。
(2)白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或偏低。
流感(1)流行病學(xué)接觸史。
(2)臨床表現(xiàn)起病急驟，以全身癥狀為主畏寒、發(fā)熱、全身不適、腰背酸痛、頭痛、鼻塞、咳嗽少痰、胸痛、顏面潮紅、眼結(jié)膜及咽部充血。1.2納入、排除病例標(biāo)準(zhǔn)納入病例標(biāo)準(zhǔn)符合感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)、流感診斷標(biāo)準(zhǔn)，體溫在38℃以上，病程在48小時(shí)之內(nèi)者，可納入試驗(yàn)病例。排除病例標(biāo)準(zhǔn)(1)已使用過其它治療流感、感冒的藥物者。
(2)年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠及哺乳期婦女，過敏體質(zhì)及對(duì)本藥可能過敏者。
(3)合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者，精神病患者。
(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
1.3一般資料選擇門診和住院患者感冒60例，流感60例，西藥成分對(duì)照組感冒45例、流感45例。各組性別、年齡均無顯著性差異(P＞0.01)。2.治療方法本試驗(yàn)采用隨機(jī)單盲法觀察。治療組服用復(fù)方貫眾阿司匹林片，(口服，每次4片，每日3次)由蘭州佛慈制藥股份有限公司提供。西藥成分對(duì)照組服用只有阿司匹林、馬來酸氯苯那敏制成的片劑(含西藥0.051g，口服，每次4片，每日3次)，由蘭州佛慈制藥股份有限公司提供。治療均以3天為一個(gè)療程。3.結(jié)果療效判定標(biāo)準(zhǔn)感冒根據(jù)《西藥新藥治療感冒臨床研究指導(dǎo)原則》制定。痊愈治療3天以內(nèi)體溫恢復(fù)正常，感冒癥狀全部消失。顯效治療3天以內(nèi)體溫正常，感冒的大部分癥狀消失。有效治療3天以內(nèi)體溫較以前降低，感冒的主要癥狀部分消失。無效治療3天以內(nèi)體溫未降低或升高，感冒的主要癥狀無改善。
流感根據(jù)《西藥新藥治療感冒臨床研究指導(dǎo)原則》制定。痊愈治療3天以內(nèi)，體溫正常，癥狀消失，且無反復(fù)。顯效治療3天以內(nèi)體溫基本正常，主要癥狀消失。有效治療3天，體溫下降，但仍有反復(fù)，主要癥狀部分消失。無效治療3天，體溫未降，癥狀無明顯改善。3.1療效分析，見表3-1、3-2表3-1感冒綜合療效比較組別 例數(shù) 痊愈(％) 顯效(％) 有效(％) 總有效率(％)復(fù)方貫眾阿司匹林片6048.5 29.6 13.4 91.5西藥成分 4519.7 17.4 20.8 57.9綜合療效比較，P＞0.01，有顯著差異。
表3-2流感綜合療效比較組別 例數(shù) 痊愈(％) 顯效(％) 有效(％) 總有效率(％)復(fù)方貫眾阿司匹林片6044.9 28.5 17.1 90.5西藥成分 4516.6 20.2 15.0 51.8綜合療效比較，P＞0.01，有非常顯著差異，復(fù)方貫眾阿司匹林片組優(yōu)于西藥成分組。3.2癥狀、體征療效比較，見表3-3、3-4表3-3感冒癥狀體征療效比較序癥 復(fù)方貫眾阿司匹林片組 西藥成分組療前痊愈總有 療前痊愈總有號(hào)狀 例數(shù)率 效率 例數(shù)率 效率(n) (％)(％) (n) (％)(％)A發(fā)熱54 55.6100.0 44 46.7100.0B惡風(fēng)48 46.794.3 36 14.350.0C鼻塞48 42.985.7 38 7.8 54.5D流黃涕 45 61.592.3 37 22.245.5E頭痛48 48.289.2 27 20.275.5F身痛35 48.590.0 28 12.581.8G咳嗽33 40.090.8 22 16.758.2H咽干痛 26 37.590.0 19 14.350.0注A、E、F＞0.05B、C、D、G、H＜0.001
表3-4流感癥狀體征療效比較序癥 復(fù)方貫眾阿司匹林片組西藥成分組療前 痊愈總有療前痊愈總有號(hào)狀 例數(shù) 率 效率例數(shù)率 效率(n)(％)(％)(n) (％)(％)A發(fā)熱55 55.6100.0 42 50.092.9B惡寒49 46.793.336 16.741.7C鼻塞52 44.494.431 20.054.5D流涕42 50.092.929 12.545.0E頭痛46 40.078.842 12.562.3F身痛49 38.978.634 16.768.7G干咳40 41.788.330 9.1 38.0H咽痛34 50.092.027 11.036.0I氣喘42 45.793.030 8.3 40.5J咯痰34 46.692.017 8.3 28.6注A、E、F＞0.05B、C、D、G、H、I、J＜0.0014.安全性檢測(cè)復(fù)方貫眾阿司匹林片臨床驗(yàn)證中，對(duì)治療組120例患者治療前后進(jìn)行了血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝、腎、功能等安全性檢測(cè)，未見明顯毒副反應(yīng)，臨床服用安全可靠。5.不良反應(yīng)治療組120例患者在臨床驗(yàn)證過程中，除3例病人有輕度嗜睡感、輕微消化道反應(yīng)處，其他無不良反應(yīng)，且調(diào)整藥量后癥狀消失。6.總結(jié)復(fù)方貫眾阿司匹林片是中西藥有機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物，其效果較好，具有口服方便、療程短、見效快、副作用小之優(yōu)點(diǎn)。從表1、2綜合性療效比較，單項(xiàng)痊愈率比較有顯著性差異(P＞0.01)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。在表3中緩解發(fā)熱、頭痛、身痛癥狀(P＞0.05)無顯著差異，而對(duì)惡風(fēng)、鼻塞、流黃涕、咳嗽、咽干痛等癥狀痊愈率(P＞0.01)有顯著差異。表4中緩解發(fā)熱、頭痛、身痛癥狀(P＞0.05)無顯著差異，而對(duì)惡寒、鼻塞、流涕、干咳、咽痛、氣喘、咯痰等癥狀痊愈率(P＞0.01)有顯著差異。
試驗(yàn)例四復(fù)方貫眾阿司匹林片穩(wěn)定性加速試驗(yàn)①試驗(yàn)方法 取復(fù)方貫眾阿司匹林片三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置，在試驗(yàn)期間第0個(gè)月、第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別取樣，按穩(wěn)定性試驗(yàn)要求進(jìn)行考察。
②考察項(xiàng)目 性狀、鑒別、片重差異、崩解時(shí)限、衛(wèi)生學(xué)檢查、含量測(cè)定。
③考察結(jié)果 見表4-1、表4-2、表4-3表4-1 批號(hào)010101 表4-2 批號(hào)010102 表4-3 批號(hào)010103
④考察結(jié)論 留樣觀察結(jié)果表明，復(fù)方貫眾阿司匹林片在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％條件下放置六個(gè)月后，其性狀、鑒別含量測(cè)定等檢測(cè)指標(biāo)均符合規(guī)定。試驗(yàn)表明該夾心片工藝能有效防止阿司匹林在貯存過程中水解現(xiàn)象。


附圖為本發(fā)明夾心片劑型的制備工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
下面以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明綿馬貫眾750g、板藍(lán)根500g、野菊花500g、山豆根250g、阿司匹林50g、馬來酸氯苯那敏1g。
實(shí)施例一本發(fā)明藥物的夾心片劑制備方法①按處方量稱取綿馬貫眾、板藍(lán)根、野菊花、山豆根并分別粉碎成粗粉；②取野菊花、山豆根用80％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；③取綿馬貫眾、板藍(lán)根用60％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；④合并滲漉液，回收乙醇，并將藥液溫度在60 70℃、真空度0.02-0.04Mpa下減壓濃縮成稠膏，噴霧干燥，粉碎，制成顆粒；⑤取阿司匹林粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏混勻，制成顆粒，壓成芯片；⑥將浸膏顆粒與芯片壓制成1000片夾心片，包薄膜衣，包裝檢驗(yàn)，即得復(fù)方貫眾阿司匹林片成品。
⑦本藥物夾心片為薄膜衣片，除去包膜衣后，為中藥層，顯棕色或棕褐色；內(nèi)芯為西藥呈白色，味微酸、苦。
實(shí)施例二本發(fā)明藥物的膠囊劑制備方法步驟①至④同實(shí)施例一；⑤取阿司匹林粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏混勻，制成顆粒；⑥將浸膏顆粒與西藥成分顆粒充分混合后，裝入膠囊，得成品。
實(shí)施例三本發(fā)明藥物沖劑的制備方法①至③同實(shí)施例一；④合并滲漉液，回收乙醇，并將藥液溫度在60-70℃、真空度0.02-0.04Mpa下減壓濃縮成稠膏，噴霧干燥，粉碎，得浸膏粉；⑤取阿司匹林、馬來酸氯苯那敏分別粉碎，得細(xì)粉；⑥取中藥浸膏細(xì)粉與西藥細(xì)粉，加入少量糖粉及可溶性淀粉，充分混勻后制粒，分裝后得成品。
權(quán)利要求
1.一種治療感冒及流感的藥物復(fù)方貫眾阿司匹林片，其特征在于它由下列重量百分比的原料藥制成的藥劑綿馬貫眾30-42％、板藍(lán)根20-30％、野菊花20-30％、山豆根8-16％、阿司匹林1-4％、馬來酸氯苯那敏0.01-0.1％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方貫眾阿司匹林片，其特征在于各原料藥的用量為綿馬貫眾750g、板藍(lán)根500g、野菊花500g、山豆根250g、阿司匹林50g、馬來酸氯苯那敏1g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方貫眾阿司匹林片，其特征在于所說的藥劑還可以是任何一種藥劑學(xué)上所說的內(nèi)服劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方貫眾阿司匹林片，其特征在于所說的藥劑可以是顆粒沖劑、膠囊劑或夾心片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方貫眾阿司匹林片，其特征在于所述本藥物夾心片為薄膜衣片，除去包膜衣后，為中藥層，顯棕色或棕褐色；內(nèi)芯為西藥，呈白色，味微酸、苦。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方貫眾阿司匹林片的制備方法，其特征在于可以通過下述方法得到夾心片劑①按所述百分比用量稱取綿馬貫眾、板藍(lán)根、野菊花、山豆根并分別粉碎成粗粉；②取野菊花、山豆根用80％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；③取綿馬貫眾、板藍(lán)根用60％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；④合并滲漉液，回收乙醇，并將藥液溫度在60-70℃、真空度0.02-0.04Mpa下減壓濃縮成稠膏，噴霧干燥，粉碎，制成顆粒；⑤取阿司匹林粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏混勻，制成顆粒，壓成芯片；⑥將浸膏顆粒與芯片壓制成夾心片，包薄膜衣，得夾心片劑成品。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方貫眾阿司匹林片的制備方法，其特征在于可以通過下述方法得到膠囊劑①按所述百分比用量稱取綿馬貫眾、板藍(lán)根、野菊花、山豆根并分別粉碎成粗粉；②取野菊花、山豆根用80％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；③取綿馬貫眾、板藍(lán)根用60％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；④合并滲漉液，回收乙醇，并將藥液溫度在60-70℃、真空度0.02-0.04Mpa下減壓濃縮成稠膏，噴霧干燥，粉碎，制成顆粒；⑤取阿司匹林粉碎成細(xì)粉，與馬來酸氯苯那敏混勻，制成顆粒；⑥將浸膏顆粒與西藥成分顆粒充分混合后，裝入膠囊，得膠囊劑成品。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方貫眾阿司匹林片的制備方法，其特征在于可以通過下述方法得到?jīng)_劑①按所述百分比用量稱取綿馬貫眾、板藍(lán)根、野菊花、山豆根并分別粉碎成粗粉；②取野菊花、山豆根用80％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；③取綿馬貫眾、板藍(lán)根用60％乙醇作溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，進(jìn)行滲漉2-3ml/kg.min，收集漉液；④合并滲漉液，回收乙醇，并將藥液溫度在60-70℃、真空度0.02-0.04Mpa下減壓濃縮成稠膏，噴霧干燥，粉碎，得浸膏粉；⑤取阿司匹林、馬來酸氯苯那敏分別粉碎，得細(xì)粉；⑥取中藥浸膏細(xì)粉與西藥細(xì)粉，加入少量糖粉及可溶性淀粉，充分混勻后制粒，分裝后得沖劑成品。
全文摘要
一種治療感冒及流感的藥物復(fù)方貫眾阿司匹林片，它是由下列重量百分比的原料藥綿馬貫眾30－42％、板藍(lán)根20－30％、野菊花20－30％、山豆根8－16％、阿司匹林1－4％、馬來酸氯苯那敏0.01－0.1％制成。上述組方還可制成任何一種常用內(nèi)服劑型。本發(fā)明藥物是中西藥有機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物，其中西藥成分解熱鎮(zhèn)痛，緩解癥狀；中藥成分殺滅病毒，針對(duì)病因。中西藥協(xié)同作用，標(biāo)本兼治，相得益彰。治療效果顯著，具有口服方便、療程短、見效快、未見明顯毒副反應(yīng)、臨床使用安全可靠之優(yōu)點(diǎn)。采取夾心片劑制備工藝可有效防止阿司匹林在貯存過程中的水解現(xiàn)象。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1466981SQ03108749
公開日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2003年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月26日
發(fā)明者朱榮祖, 馬德平, 景明, 韓世龍 申請(qǐng)人:蘭州佛慈制藥股份有限公司