專利名稱：復方阿司匹林紅曲提取物藥物制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種復方藥物組合物，特別是涉及含有阿司匹林5mg-100mg、紅曲提取物10～1000mg的藥物組合物，該組合物還可含有甘羥鋁3～24mg、重質碳酸鎂5～44mg、或者鋁碳酸鎂15～150mg、以及適量可藥用的輔料。
背景技術：
小劑量阿司匹林，能夠抑制血小板的釋放反應(腎上腺素、膠原、凝血酶等引起的釋放)和聚集反應(第二相聚集)。在體內能夠延長出血時間，減少血栓形成。同時抑制膽固醇生物合成，可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。
紅曲作為中藥材收載于《中華人民共和國藥典》，《中藥大辭典》。描述紅曲異名赤曲，是由紅曲霉接種于大米上經發(fā)酵制備而成的。近年來，國內外有關學者對紅曲的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)了紅曲中的有效成分主要有膽固醇合成抑制劑(洛伐他汀)、不飽和脂肪酸類、醇類及酯類化合物、多種色素、降血壓物質(GABA)、抗腐敗菌物質(莫那可林K)、天然抗氧化劑如dimemmicac5d和黃酮酚、降血糖及其他尚待鑒定的生理活性物質。其中洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量達80％以上。
我國在對天然降脂紅曲的研究始于上世紀80年代，地奧制藥公司第一個推出了有洛伐他汀的紅曲為單味成份的調脂新藥——脂必妥片。隨后北大維信又開發(fā)出了以含有洛伐他汀化合物的紅曲提取物為主要成分的藥物——血脂康膠囊。
這兩種藥物主要成分均為有洛伐他汀的紅曲提取物。具有一些突出的特點，特別是與單純的洛伐他汀相比，含相同洛伐他汀劑量情況下紅曲具有更強的降脂綜合療效，并降低了長期服用他汀類降脂藥物而可能產生的毒副作用，其效價比較符合我國的國情。
大量的臨床研究也表明紅曲提取物具有降低總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低血清甘油三酯.降低動脈粥樣硬化指數(shù)、升高高密度脂蛋白膽固醇的顯著綜合療效且服用安全性高、副作用小，并能有效的治療冠心病、腦中風等心腦血管疾病及與高血脂相關的疾病，如糖尿病.腎病綜合癥及脂肪肝。被認為是當前景有前途的降脂物質。
目前紅曲提取物作為原料藥國內已經有多家藥廠生產。
紅曲提取物作為藥物的原料制備方法較多，市場上也有銷售，本發(fā)明使用的紅曲提取物是北大維信生物科技公司從特制的中藥紅曲與大米發(fā)酵產物中提取而成的藥物原料產品，其洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量80％以上。
目前在臨床方面，主要針對單純抗血栓，或者單純降低血脂，療效很不理想。因此，針對以上問題，我們開發(fā)了復方阿司匹林紅曲提取物，該藥含有多種有效成分阿司匹林和紅曲提取物以及甘羥鋁、重質碳酸鎂。既能降低膽固醇，又抗血小板凝集，緩解動脈粥樣硬化，具有多種藥物功效，是一個良好的藥物配方。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種藥物組合物，該組合物中含有有效量的阿司匹林和紅曲提取物，兩者具有協(xié)同作用。本發(fā)明的組合物還可加入甘羥鋁和重質碳酸鎂，或加入鋁碳酸鎂，用以緩解阿司匹林對于胃腸道的刺激。
本發(fā)明的組合物，在制成藥物制劑時可加入適量藥物可接受的載體。
本發(fā)明的組合物，其組成優(yōu)選的為阿司匹林，紅曲提取物，適量藥物可接受的載體。
本發(fā)明的組合物，其組成優(yōu)選的為阿司匹林，紅曲提取物，甘羥鋁、重質碳酸鎂，適量藥物可接受的載體。
本發(fā)明的組合物，其組成優(yōu)選的為阿司匹林，紅曲提取物，鋁碳酸鎂，適量藥物可接受的載體。
本發(fā)明的組合物，是以單位劑量的制劑形式存在，如可配制成經任何適當途徑給藥的形式，最好是口服?？蛇x擇的是普通的片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、口崩片、控釋片、咀嚼片、控釋膠囊、散劑、混懸劑、滴丸、丸劑、口服液、滴劑等。
本發(fā)明的組合物，單位劑量的制劑中可含有阿司匹林5mg-100mg、紅曲提取物10～1000mg，含有甘羥鋁3～24mg、重質碳酸鎂5～44mg、如果使用的是鋁碳酸鎂，則加入鋁碳酸鎂15～150mg、以及適量可藥用的載體。
本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選的可以含有5mg-100mg的阿司匹林與10～1000mg的紅曲提取物的藥物。
本發(fā)明的藥物組合物，更優(yōu)選的可以含有20mg-80mg的阿司匹林與100～500mg的紅曲提取物。
本發(fā)明的藥物組合物，更優(yōu)選的可以含有20mg-80mg的阿司匹林，100～500mg的紅曲提取物，含有甘羥鋁6～12mg、重質碳酸鎂10～22mg。
本發(fā)明的藥物組合物，更優(yōu)選的可以含有20mg-80mg的阿司匹林，100～500mg的紅曲提取物，30～100mg鋁碳酸鎂。
甘羥鋁、重質碳酸鎂、鋁碳酸鎂是市場上可以買到的保護胃的藥，本發(fā)明的組合物中加入甘羥鋁和重質碳酸鎂或者加入鋁碳酸鎂，是利用鋁鎂化合物的作用，可緩解阿司匹林活性成分對于胃腸道的刺激。
本發(fā)明還提供用阿司匹林與紅曲提取物藥物聯(lián)合治療心肌梗塞、心絞痛和高血脂的方法。阿司匹林和紅曲提取物藥物組合的量可以為25mg/200mg，25mg/250mg，25mg/300mg，40mg/200mg，40mg/250mg，40mg/300mg。該組合物每日給藥兩次用于治療心肌梗塞、心絞痛、冠心病、腦血栓、腦梗塞、腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、糖尿病合并高脂血癥等。
本發(fā)明涉及藥用輔料中，包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等常用的固體制劑輔料，其中填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優(yōu)選乳糖。填充劑的含量優(yōu)選為組合物總重的約5％-20％。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物?？蛇x擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優(yōu)選聚維酮，和羥丙基纖維素。粘合劑的含量優(yōu)選為組合物總重的約1-10％。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。崩解劑含量優(yōu)選為組合物總重的約0-5％。
組合物中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等，優(yōu)選硬脂酸鎂。潤滑劑含量優(yōu)選為組合物總重的約0.1-5％。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括將阿司匹林、紅曲提取物、甘羥鋁、重質碳酸鎂、藥用輔料混合均勻，制成制劑。或以聚維酮的乙醇溶液為粘合劑制粒，加入骨架材料混合，再進一步的制成緩釋藥物制劑。本發(fā)明的制備方法，可以按照制劑學常規(guī)技術方法操作。
本發(fā)明使用的紅曲提取物購買于北大維信生物科技有限公司，是降脂紅曲原料藥。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用血小板的凝集、血脂代謝異常是冠心病、心絞痛、動脈粥樣硬化以及各種心腦血管疾病密切相關。因此調節(jié)血脂和抗凝也是目前治療這類疾病的主要目標。針對上述問題，我們開發(fā)了復方阿司匹林紅曲提取物制劑，同時為了緩解阿司匹林活性成分對于胃腸道的刺激，加用了鎂鋁復方制劑組成復方。新的實驗表明，這兩種藥聯(lián)用對減少血栓形成、降低血脂水平、對緩解冠心病、心絞痛有明顯的作用，對心腦血管突發(fā)事件也將起到預防和減少的作用。
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照122人參加的臨床試驗中，所有患者均為動脈硬化癥或心肌梗死，隨機分為3組，每日給予復方阿司匹林紅曲提取物6種不同劑量(25mg/200mg，25mg/250mg，25mg/300mg，40mg/200mg，40mg/250mg和40mg/300mg)，2粒/次，Bid。單獨阿司匹林組(25或40mg)，2粒/次，Bid。單獨紅曲提取物組(200、250、300mg)，2粒/次，Bid。分別于治療前，治療后8周、6個月及1年查血清TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白—膽固醇，血、尿、糞常規(guī)及肝、腎功能，于隨訪結束時統(tǒng)計冠心病病死率、腦卒中病死率，觀察不良反應情況。結果如下表1表1復方阿司匹林紅曲提取物與單用紅曲提取物組降低血脂比較例數(shù) TC TGLDL-CHDL-C治療前治療組 657.2±0.82.8±1.04.1±0.90.83±0.21對照組 577.1±0.92.9±1.13.9±0.90.89±0.24治療后8周治療組 636.0±0.82.0±0.92.9±0.90.87±0.23
對照組 566.4±0.82.7±1.13.6±0.9 0.89±0.24治療后半年治療組 605.4±0.81.8±0.92.7±0.7 0.92±0.21對照組 536.2±0.82.4±1.13.4±0.9 0.89±0.25下降百分比(％)治療組 56-27 -40 -42 +14對照組 49-14 -2 -2 +3與治療組比較P＜0.05；組間比較P＜0.05。
隨訪結束時，治療組死于冠心病1例占2％；死于腦卒中3例占5％。對照組死于冠心病6例占11％，死于腦卒中3例占5％。經統(tǒng)計學分析，兩組的冠心病病死串有顯著性差異(P＜0.05)。三組治療前后肝、腎功能，血尿、糞常規(guī)均無明顯異常。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療心腦血管血栓性疾病包括心肌梗塞、心絞痛、冠心病、腦血栓、腦梗塞、腦缺血等。高脂血癥高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、糖尿病合并高脂血癥等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II和V、VI方，如2周后未達到治療效果，可增加到III、IV、VII和VIII。每日兩次，晚餐服用。劑量可以按需調整。
配方組成可以是 具有實施方式
實施例1制備普通片

制備方法藥物與輔料分別過80目篩，將阿司匹林、紅曲提取物、甘羥鋁、重質碳酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、滑石粉，混合均勻，粉末直接壓片，即得。
實施例2制備腸溶片按照實施例1，制備普通復方阿司匹林片1000片，加入腸溶包衣材料包衣。
處方1000片 作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯 37.5g包衣聚合物乙基纖維素 6.1g 薄膜包衣輔助劑乙醇225ml有機溶劑丙酮225ml有機溶劑采用包衣鍋進行包衣操作條件包衣鍋轉速 6～7r/min噴霧類型無氣噴霧噴頭尺寸0.4mm噴嘴(60°角)噴速110mL/min
液體壓力 60～80kg/cm2排氣流速 140～160m3/min進氣流速 130～150m3/min；20℃40％～60％相對濕度包衣時間 30min包衣后片重增加5％。
實施例3制備復方阿司匹林膠囊

膠囊殼 ------------制備方法藥物與輔料分別過80目篩，將阿司匹林、紅曲提取物、甘羥鋁、重質碳酸鎂、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素，混合均勻，用5％的聚維酮95乙醇溶液制軟材，過篩，干燥，整粒，裝入膠囊殼。
實施例4制備復方阿司匹林+紅曲提取物兩層緩釋片處方緩釋部分每片用量阿司匹林(80目細粉)50mg紅曲提取物(80目細粉) 200mg乙基纖維素50mg丙烯酸樹脂II 70mg滑石粉6mg速釋部分每片用量阿司匹林(80目細粉)30mg紅曲提取物(80目細粉) 100mg甘羥鋁4mg重質碳酸鎂8mg淀粉 223mg12％淀粉漿適量滑石粉6mg制備方法1)緩釋顆粒取乙基纖維素和丙烯酸樹脂II號得細粉混合均勻，用75％得乙醇溶液溶解，加入阿司匹林和紅曲提取物細粉，制軟材，過篩，制濕顆粒，干燥，過篩整粒，加入滑石粉混勻。
2)速釋顆粒取阿司匹林、紅曲提取物、淀粉混勻，加入適量淀粉漿制軟材，過篩，干燥，整粒，加入滑石粉混勻。
3)壓片將速釋顆粒與緩釋顆粒壓制成雙層片。
實施例5制備阿司匹林+紅曲提取物緩釋膠囊處方緩釋部分每粒用量阿司匹林(80目細粉)25mg紅曲提取物(80目細粉) 150mg羥丙甲纖維素 115mg
5％聚維酮95％乙醇溶液3mg速釋部分每粒用量阿司匹林(80目細粉) 15mg紅曲提取物(80目細粉) 50mg甘羥鋁 2mg重質碳酸鎂 4mg淀粉 25mg10％淀粉漿 適量滑石粉 4mg制備方法1)速釋部分取阿司匹林、紅曲提取物、甘羥鋁、重質碳酸鎂、淀粉混勻，加入適量淀粉漿制軟材，過18目尼龍篩，制濕顆粒，60～70℃干燥，過篩整粒。
2)緩釋部分取阿司匹林、紅曲提取物、羥丙甲纖維素混勻，用5％的95％乙醇溶液制軟材，過18目尼龍篩，制濕顆粒，干燥，過篩整粒。
3)填裝膠囊將速釋顆粒、緩釋顆粒與滑石粉充分混合均勻，填裝于膠囊殼中。
實施例6制備普通片

制備方法藥物與輔料分別過80目篩，將阿司匹林、紅曲提取物、鋁碳酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、滑石粉，混合均勻，粉末直接壓片，即得。
權利要求
1.一種藥物組合物，含有有效量的紅曲提取物和阿司匹林。
2.權利要求1的藥物組合物，還含有鎂鋁化合物，所述鎂鋁化合物選自甘羥鋁、重質碳酸鎂、鋁碳酸鎂。
3.權利要求1的藥物組合物，為藥用口服制劑。
4.權利要求3的藥物組合物，所述藥用口服制劑為片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、口崩片、控釋片、咀嚼片、控釋膠囊、散劑、混懸劑、滴丸、丸劑、口服液或滴劑。
5.權利要求3的藥物組合物，其中含有阿司匹林5mg-100mg、含有紅曲提取物10-1000mg。
6.權利要求3的藥物組合物，還含有含有甘羥鋁3～24mg、重質碳酸鎂5～44mg。
7.權利要求3的藥物組合物，其中含有阿司匹林5mg-100mg、含有紅曲提取物10-1000mg、含有甘羥鋁3～24mg、重質碳酸鎂5～44mg。
8.權利要求7的藥物組合物，含有阿司匹林25.0mg紅曲提取物 300.0mg甘羥鋁 6.0mg重質碳酸鎂 11.0mg
9.權利要求7的藥物組合物，含有阿司匹林40.0mg紅曲提取物 300.0mg甘羥鋁 6.0mg重質碳酸鎂 11.0mg
10.權利要求7的藥物組合物，還含有藥物可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方阿司匹林紅曲提取物藥物制劑及其應用，特別是涉及含有阿司匹林5mg－100mg、紅曲提取物10～1000mg的藥物組合物，該組合物還可含有甘羥鋁3～24mg、重質碳酸鎂5～44mg、或者鋁碳酸鎂15～150mg、以及適量可藥用的輔料。
文檔編號A61P3/00GK1651042SQ20041009843
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權日2004年12月10日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司