專利名稱：：病毒性肝炎治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開內(nèi)容涉及病毒性肝炎的治療方法、可用于治療病毒性肝炎的化合物以及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：肝炎是指涉及肝臟炎癥的各種病癥。病毒性肝炎是由病毒感染引起的肝臟炎癥，它有好幾種類型(例如曱型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎)。病毒性肝炎的每種類型都可表現(xiàn)出不同的癥狀，并且其特征是它們都可以有不同的治療和預(yù)防方法。例如，已經(jīng)開發(fā)出曱型肝炎和乙型肝炎的疫苗，但是還沒有丙型肝炎或戊型肝炎的疫苗。治療慢性丙型肝炎的主要目的是從血液中清除可檢出病毒RNA。完成治療后24周，血液中缺乏可檢出丙型肝炎病毒RNA的患者通常有良好的預(yù)后，因此可認(rèn)為病毒已被清除掉。這種情況稱為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustainedvirologicresponse)-對(duì)于未達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者，可能還存在更多的其它不十分明顯的治療益處，例如減緩肝臟疤痕形成(纖維化)的進(jìn)程。丙型肝炎病毒(HCV)的治療通常包括給予干擾素注射劑(或聚乙二醇化干擾素注射劑)、利巴韋林或其組合。干擾素ot是天然存在的糖蛋白，是細(xì)胞在響應(yīng)病毒感染時(shí)分泌的，通過與膜受體結(jié)合而發(fā)揮其作用。受體結(jié)合啟動(dòng)一系列的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活動(dòng)，最終引起某些基因的表達(dá)增加。這就增強(qiáng)和誘導(dǎo)了某些細(xì)胞活動(dòng)，包括增加淋巴細(xì)胞殺死耙細(xì)胞以及抑制感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制。利巴韋林是對(duì)多種病毒都具有活性的合成核苷類藥。不論是否與利巴韋林聯(lián)用，干擾素oc都伴有許多副作用。流感樣癥狀、抑郁癥、皮滲、其它不尋常反應(yīng)和血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常是這些副作用的常見例子。利巴韋林與胎兒發(fā)育異常的重大風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此，在獲得妊娠試驗(yàn)陰性的報(bào)告之前，可能懷孕的婦女不應(yīng)該開始進(jìn)行治療。建議女性患者在治療期間避免懷孕。建議使用干擾素a和利巴韋林的患者大約一月一次進(jìn)行血液檢驗(yàn)，在治療開始時(shí)檢驗(yàn)可略為頻繁。某些類型的患者不能使用利巴韋林，例如患有貧血癥、心臟病或腎病的患者。在這些情況下，通常開給僅聚乙二醇化干擾素a的處方。由于嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議某些丙型肝炎患者(例如還患有晚期肝病的患者)不要使用干擾素a或聚乙二醇化干擾素a。對(duì)于這些患者，一般認(rèn)為之前已有的用于治療丙型肝炎的治療方法是沒有效果的，也不安全。因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)治療丙型肝炎的有效方法。一種理想的治療方法可能是在大多患者中獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。這種治療可應(yīng)用易獲得的活性劑，并且可能具有最小的副作用。當(dāng)采用共同給予干擾素a時(shí)，與傳統(tǒng)治療方法相比，理想的治療方法可能需要的干擾素a用量會(huì)減少(即給藥頻率降低、每次給藥量減少或它們兩者)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及克服了治療病毒性丙型肝炎已知方法中的一7個(gè)或多個(gè)上述缺點(diǎn)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供用于治療患有丙型肝炎患者的方法。該方法包括給予患者治療有效量的選自以下的化合物硝唑尼特(nitazoxanide)、替唑尼特(tizoxanide)、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供用于治療患有病毒性肝炎患者的方法。該方法包括給予患者治療有效量的具有式I結(jié)構(gòu)Rl-NHCO-R2的第一化合物。式I中，Rl和R2獨(dú)立選自使NHCO基團(tuán)在生物體液和組織中的穩(wěn)定性得到改進(jìn)的部分。在本實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一化合物既不是硝唑尼特也不是替唑尼特。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供用于治療患有丙型肝炎患者的改進(jìn)方法，該方法包括給予患者治療有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供治療患有丙型肝炎患者的方法。該方法包括通過在預(yù)定的一段時(shí)間內(nèi)給予患者第一組合物從而對(duì)患者進(jìn)行預(yù)治療，所述第一組合物包含治療有效量的選自以下的化合物硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特書1"生物和替唑尼特書亍生物或其混合物。該方法還包括在預(yù)定的一段時(shí)間后給予患者治療有效量的包含活性劑的第二組合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供包含以下化合物的組合物(a)—種或多種選自硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物的化合物；(b)干擾素；和(c)抗糖尿病藥。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本公開內(nèi)容提供在本文公開的治療方法中有效的組合物。附圖簡述圖la和圖lb的曲線圖表示硝唑尼特與干擾素a-2b或2，-C-曱基胞苷在含有HCV復(fù)制子的細(xì)胞系中針對(duì)HCV復(fù)制的增效活8性。圖2a和圖2b的曲線圖表示當(dāng)含有HCV復(fù)制子的細(xì)胞系先用硝唑尼特處理，然后用硝唑尼特加上干擾素a-2b處理時(shí)的增效活性。圖3的患者處置圖表示實(shí)施例5中所述實(shí)驗(yàn)參與者的選擇。圖4的曲線圖表示實(shí)施例5中所述不同治療組的平均定量血清HCVRNA水平隨時(shí)間的變化。圖5的曲線圖表示實(shí)施例5中所述不同患者的定量血清HCVRNA水平隨時(shí)間的變化。圖6的患者處置圖表示實(shí)施例6中所述實(shí)驗(yàn)參與者的選擇。圖7是表示實(shí)施例6中所述給予聚乙二醇化干擾素a-2b加上Alinia⑧或者加上安慰劑的患者的血小板計(jì)數(shù)與時(shí)間的曲線圖。圖8是表示實(shí)施例6中所述給予聚乙二醇化干擾素a-2b加上Alinia⑧或者加上安慰劑的患者的嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與時(shí)間的曲線圖。發(fā)明詳述定義與術(shù)語在詳細(xì)描述本發(fā)明之前要理解的是，除非另有說明，否則本發(fā)明不局限于特定的劑量、劑型或使用方法，因?yàn)檫@些都可以改變。還要理解的是，本文所用術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，并且不是限制性的。必須要注意的是，本說明書和所附權(quán)利要求書所用的術(shù)語前未加數(shù)詞修飾時(shí)包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文有明確規(guī)定。因此，例如"劑型"不僅僅指單一劑型，也指兩種或更多種不同劑型的組合，"活性劑"指的是活性劑組合以及僅指單一活性劑，等等。本說明書和所附權(quán)利要求書所用術(shù)語"例如"、"舉例來說"、"諸如"、"包括"等是指給出進(jìn)一步闡明較為上位的主題的例子。除非另有說明，否則這些例子僅供幫助理解本發(fā)明，并不意味著以任何方式加以限制。除非另有定義，否則所有本文所用科技術(shù)語都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含意。雖然與本文所述方法和材料的類似或等同的任何方法和材料均可用于實(shí)施或檢驗(yàn)本發(fā)明，但是優(yōu)選的方法和材料見下文。對(duì)于本發(fā)明的描述特別重要的特定術(shù)語的定義如下。當(dāng)提及本發(fā)明的化合物時(shí)，除非另有說明，否則術(shù)語"化合物"往往不僅包括指定的分子實(shí)體，而且還包括其藥物可接受的藥理活性類似物，包括但不限于鹽、多晶型物、酯、酰胺、前藥、加合物、綴合物、活性代謝物等，其中對(duì)分子實(shí)體的這類修飾是適宜的。本文所用術(shù)語"治療"是指減輕癥狀的嚴(yán)重程度和/或減少癥狀的發(fā)生次數(shù)、消除癥狀和/或其根本病因、預(yù)防癥狀和/或其才艮本病因的發(fā)生(例如預(yù)防性治療)、減輕或彌補(bǔ)損害或減輕感染的強(qiáng)度。術(shù)語本發(fā)明化合物的"有效量，，和"治療有效量"是指無毒但足以提供所需效果的藥物或活性劑的量。術(shù)語"藥物可接受的"是指不是生物學(xué)上不良或其它方面不良的材料，也就是說是這樣的材料，它可以摻到給予患者的藥物包含的任何其它成分產(chǎn)生相互作用。如果使用術(shù)語"藥物可接受的"則是指藥物載體或賦形劑，這就意味著載體或賦形劑符合毒物學(xué)和生產(chǎn)試驗(yàn)的必要標(biāo)準(zhǔn)，或者包括在由美國食品與藥物管理局(U.S.FoodandDrugadministration)制定的無活性成分指南(InactiveIngredientGuide)的范圍內(nèi)。術(shù)語"患者"或"受治療者"是指需要治療的任何動(dòng)物?；颊呖梢允遣溉閯?dòng)物，本文所用的患者通常為人。10本公開內(nèi)容包括式I化合物Rl-NHCO-R2，以及它們?cè)谥委煾窝?、特別是丙型肝炎中的用途和包含它們的藥物組合物。在式I的一個(gè)實(shí)施方案中，Rl和R2獨(dú)立選自使NHCO基團(tuán)穩(wěn)定(即使NHCO基團(tuán)穩(wěn)定性得到改進(jìn))的部分。術(shù)語"使......穩(wěn)定"是指與未取代的NHCO基團(tuán)(例如NH2COH、Rl-NHCOH、NH2CO-R2等)相比，也就是說與Rl或R2為氫原子的類似化合物相比，NHCO基團(tuán)在生物體液和組織中不太容易發(fā)生反應(yīng)。這些反應(yīng)包括NHCO基團(tuán)的裂解(例如氮-碳鍵斷裂)、NHCO基團(tuán)上加成、取代反應(yīng)、氬化反應(yīng)、水合反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)等。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物不包括硝唑尼特和替峻尼特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物包括硝唑尼特和替唑尼特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rl和R2各為取代或未取代的環(huán)狀基團(tuán)。這些基團(tuán)可為雜環(huán)基或碳環(huán)基，例如芳基或環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)例中，Rl為雜環(huán)，R2為任選被1-3個(gè)取代基取代的芳基。式I化合物基團(tuán)的另一個(gè)實(shí)例包括其中Rl和R2均為苯，各自任選被1-3個(gè)取代基取代的化合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rl選自被1-3個(gè)取代基取代的噻唑和p塞二唑，R2為#皮1-3個(gè)取代基取代的苯。Rl和R2的取代基的實(shí)例包括OH、烷氧基、鹵素、烷基、氟烷基、酯基、烷硫基(thioalkyl)和官能團(tuán)。具體實(shí)例包括氟、溴、OAc、CH3、CF3、N02、CH2C02Et、SCH3、0013等。Rl和R2的雜環(huán)基的實(shí)例包括芳族雜環(huán)基或者飽和或不飽和的非芳族雜環(huán)基(脂環(huán)族雜環(huán)基)。除碳原子以外，這些基團(tuán)還含有至少1個(gè)雜原子(優(yōu)選1-4個(gè)雜原子，更優(yōu)選1-2個(gè)雜原子)，并且可含有l(wèi)-3種不同的雜原子(優(yōu)選l-2種雜原子)。本文所用術(shù)語"雜原子"包括氧原子、硫原子和氮原子。"芳族雜環(huán)基，，的實(shí)例包括芳族單環(huán)雜環(huán)基，例如5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、嗯唑基、異噁唑ii基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2,3-嚼二唑基、1,2，4-嗯二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1，2,3-噻二唑基、1,2,4-蓉二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三峻基、四唑基、他梵基、噠*基、嘧啶基、吡嗪基、三。秦基等)；芳族稠合雜環(huán)基、例如8-12元芳族稠合雜環(huán)基(例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并遂吩基、巧|哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1,2-笨并異嗯唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并異瘞唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞。秦基、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、蝶咬基、咔唑基、a-咔啉基、p-^啉基、y-^啉基、吖啶基、吩噁。秦基、吩噻喚基、吩。秦基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、。引。秦基、吡咯并[l,2畫b]噠漆基、吡唑并[l，5-a]吡咬基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、咪唑并[l,5-a]吡p定基、咪唑并[l，2-b]噠嗪基、咪唑并[l,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4，3-a]吡咬基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基)；優(yōu)選由上述5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基稠合苯環(huán)所組成的雜環(huán)基，或者由上述5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基稠合同于或不同于上述的5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基所組成的雜環(huán)基。"非芳族雜環(huán)基"的實(shí)例包括3-8元(優(yōu)選5或6元)飽和或不飽和(優(yōu)選飽和)的非芳族雜環(huán)基(脂肪族雜環(huán)基)，例如氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基(thiolanyl)、哌咬基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌溱基。在一個(gè)具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)施方案中，Rl為雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rl為含有2或3個(gè)雜原子的雜環(huán)基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rl為取代的雜環(huán)基并且含有2或3個(gè)雜原子。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rl為被1、2或3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的雜環(huán)基羥基、鹵素(即碘、氯、溴或氟)、烷氧基(例如OCH3)、氟烷基(例如CF3)、酯基(例如CH2C02Et)、烷硫基(例如SCH3)、OAc和烷基(例如CH3)。例如，Rl為噻唑或取代噻唑。在一個(gè)具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)施方案中，R2為芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為取代芳基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R2為包含2、3或4個(gè)取代基的芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為芳基并且在鄰位和間位(相對(duì)于芳基與式I羰基的連接點(diǎn))上包含取代基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R2為包含兩個(gè)以上選自以下取代基的芳基羥基、鹵素(即碘、氯、溴或氟)、烷氧基(例如OCH3)、氟烷基(例如CF3)、酯基(例如CH2C02Et)、烷硫基(例如SCH3)、OAc和烷基(例如CH3)。在一個(gè)具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)施方案中，與Rl或R2為氫的類似化合物的反應(yīng)性相比，化合物中NHCO基團(tuán)朝向裂解反應(yīng)的反應(yīng)性降低。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rl和R2獨(dú)立選自取代的環(huán)狀基團(tuán)、未取代的環(huán)狀基團(tuán)、取代的雜環(huán)基和未取代的雜環(huán)基，其中R1、R2或Rl和R2兩個(gè)任選為芳基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、脂環(huán)基、取代的脂環(huán)基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2各自被l-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、N02、烷氧基(例如曱氧基)、鹵素(例如F和Br)、烷基(例如甲基)、氟烷基(例如氟曱基)、酯基(例如OAc和CH2C02Et)和烷硫基(例如曱硫基)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rl和R2中的至少1個(gè)為雜環(huán)基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2中的至少l個(gè)含有l(wèi)-3個(gè)雜原子。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2中的至少1個(gè)包含選自以下的雜環(huán)基芳族單環(huán)雜環(huán)、芳族稠合雜環(huán)和非芳族雜環(huán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2中的至少l個(gè)包含選自以下的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3，4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-p塞二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡咬基、噠。秦基、嘧啶基、吡。秦基、三。秦基、笨并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、口引哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并13異瞎唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1,2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、查啉基、異會(huì)啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、狀溱基、萘咬基(naphthylidinyl)、嘌呤基、蝶咬基、咔唑基、ot-咔啉基、P-咔啉基、Y-呼啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲咬基、菲咯啉基、巧l。秦基、吡咯并[l,2-b]喊喚基、吡唑并[l,S-a]吡咬基、咪唑并[l,2-a]吡。定基、咪唑并[l，5-a]p比啶基、咪唑并[l,2-b]噠嗪基、咪唑并[l，2-a]嘧咬基、1，2,4-三唑并[4，3-a]吡咬基、1,2，4-三唑并[4,3-b]噠溱基)、氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基、哌咬基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和派，秦基，其中任一個(gè)可任選被1-3個(gè)取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rl為任選被1-3個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，R2為任選被1-3個(gè)取代基取代的芳基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rl為任選被1-3個(gè)取代基取代的噻唑或瘞二唑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R2為任選被1-3個(gè)取代基取代的苯基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2均為芳基，各自任選被l-3個(gè)取代基取代。具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例包括硝唑尼特、替唑尼特、RM-4803、RM-4819、RM-4832和RM-4850，其中硝唑尼特、替唑尼特、RM-4819、RM-4832和RM-4850是特別優(yōu)選的。這些化合物的結(jié)才勾^口下戶斤示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>硝唑尼特替唑尼特腿-4832CH3腿-4850如下如述，本發(fā)明公開的組合物包含作為活性劑的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，為藥物可接受的形式。如有需要，該組合物還可包含一種或多種附加活性劑(有關(guān)詳述見下文)。如果適當(dāng)?shù)脑?，則可以化合物本身的形式和/或以鹽、多晶型物、酯、酰胺、前藥、衍生物等形式給予任何的活性劑，前提條件是鹽、多晶型物、酯、酰胺、前藥或衍生物是藥理上合適的。如果適當(dāng)?shù)脑?，則活性劑的鹽、酯、酰胺、前藥和其它A亍生物可以用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知以及以下文獻(xiàn)所述的才示準(zhǔn)方法制備，例^口丄March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure(高等有才幾化學(xué)反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu))，第4版(NewYork:Wiley-Interscience,1992)。對(duì)于可能以對(duì)映體形式存在的任何活性劑，活性劑可以外消旋體或以富集對(duì)映體的形式加到本發(fā)明的組合物中。具有式I結(jié)構(gòu)的化合物可以按照文獻(xiàn)方法制備。例如化合物la和化合物lb的制備分別見美國專利第3,950,351號(hào)和WO95/28393。對(duì)于制備式la和式lb類似物和衍生物以及具有落入式I范圍的結(jié)構(gòu)的其它化合物的合成方法，可采用對(duì)技術(shù)人員來講是顯而易見的已知方法。本發(fā)明公開的藥物組合物包含具有本文所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物。該藥物組合物還可包含(l)一種或多種具有式(I)結(jié)構(gòu)的附加化合物；(2)—種或多種本文所公開的藥物可接受的載體；和(3)—種或多種本文所述的附加成分。組合物可含有0.05%-95%(重量)的活性劑、藥物可接受的載體及構(gòu)成余下5%-99.95%(重量)的其它成分。本文所述藥物組合物和治療方法可包^舌一種或多種附加活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，附加活性劑有效地治療肝炎。例如，組合物可包括一種或多種用于治療丙型肝炎的附加治療藥，例如利巴韋林和免疫刺激劑例如干擾素，包括干擾素a-2b、干擾素a-2b衍生物(例如聚二乙醇綴合形式的干擾素a-2b)、干擾素a-2a或復(fù)合a干擾素。具體實(shí)例還包括coIFN(BioMedicinesInc.,Emeryville,CA);BILN-2061(BoehringerIngdheimPharmaKG,Ingelheim，Germany);Summetrel(EndoPharmaceuticalsHoldingsInc.,ChaddsFord,PA);羅蕘愫(RoferonA)、派羅欣(Pegasys)、派羅欣(Pegasys)和利巴韋林、和驍悉(CellCept)(F.Hoffmann-LaRocheLTD,Basel,Switzerland);惠福仁(Wellferon)(葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKlinepic),Uxbridge,UK);Albuferon畫a(HumanGenomeSciencesInc.,Rockville,MD);Levovirin(ICNPharmaceuticals,CostaMesa,CA);IDN-6556(IdunPharmaceuticalsInc.,SanDiego，CA);IP-501(IndevusPharmaceuticalsInc.,Lexington,MA);干擾素y-lb(Actimmune)(InterMuneInc"Brisbane,CA);干復(fù)津A(InfergenA)(InterMunePharmaceuticalsInc.,Brisbane,CA);ISIS14803(ISISPharmaceuticalsInc，Carlsbad,CA/ElanPhamaceuticalsInc.,NewYork,NY);JTK-003(JapanTobaccoInc"Tokyo,Japan);二鹽酸組胺制劑(Ceplene)、派羅欣(Pegasys)與二鹽酸組胺制劑(Ceplene)(MaximPharmaceuticalsInc.,SanDiego,CA);Civacir(BiopharmaceuticalsInc,，BocaRaton,FL);甘樂能(IntronA)和日達(dá)仙(Zadaxin)(RegeneRxBiopharmiceuticalsInc.,Bethesda，MD/SciClonePharmaceuticalsInc，SanMateo,CA);Levovirin、Viramidine(RibapharmInc.,CostaMesa,CA);Heptazyme(RibozymePharmaceuticalsInc.,Boulder,CO);甘樂負(fù)巨(IntronA)、聚乙二醇化干擾素a-2b(PEG-Intron)、干擾素a-2b和利16巴韋林合劑(Rebetron)、利巴韋林(Ribaviri)、聚乙二醇化干擾素a-2b(PEG-Intron)/利巴韋林(Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NJ);Zadazim(SciClonePharmaceuticalsInc.,SanMateo,CA);利t匕(Rebif)(Serono,Geneva,Switzerland);IFN-P和EMZ701(TransitionTherapeuticsInc.,Ontario,Canada);T67(TularikInc.,SouthSanFrancisco,CA);VX-497(VertexPharmaceuticalsInc.,Cambridge,MA);VX-950/LY-570310(VertexPharmaceuticalsInc.,Cambridge,MA/ELiLillyandCo.Inc.,Indianapolis,IN);Omniferon(ViragenInc.,Plantation,FL);和XTL-002(BiopharmaceuticalsLtd.,Rehovot，Isreal)。除抗肝炎藥物以外，在適當(dāng)時(shí)本文所述藥物組合物和方法可包含一種或多種附加活性劑。附加活性劑包括有效治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(例如糖尿病和高胰島素血癥)的藥物?？固悄虿∷幬锏膶?shí)例包括胰島素、普蘭林肽、艾塞那肽(exenatide)、磺酰脲類(例如氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲)、美格列奈類(例如瑞格列奈、那格列奈)、雙胍類(例如二曱雙胍)、，塞唑烷二酮類(例如羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮)和a-葡糖普酶抑制劑(例如阿卡波糖、美格魯才乇(meglitol))。為了調(diào)節(jié)胰島素的血漿水平，這些活性劑可以在給予本文所公開化合物之前給予或者同時(shí)給予。如果同時(shí)給藥，則這些附加活性劑可以作為本文所公開化合物的同一劑型的組成部分給予，或者可以單獨(dú)的劑型給予。同樣地，其它活性劑，例如其它有效治療肝病的藥物也可與本文所公開的化合物一起使用。包含適于本文所述用途的本發(fā)明公開化合物的藥物組合物還可包含藥物可接受的載體。合適的藥物載體可取決于例如組合物的給藥方法，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的一樣。藥物可接受的載體可以是固體或液體或其混合物。藥物可接受的載體為粘合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、乳化劑、著色劑等材料。粘合劑用于賦予粘著性質(zhì)，從而確保組合物保持完整(例如植入物或片劑)。合適的粘合劑材料包括但不限于聚合物基質(zhì)、水凝膠、淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、糖類(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚二乙醇、蠟以及天然和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠)、藻酸鈉、聚乙蹄吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素等)和硅酸鎂鋁(Veegum)。潤滑劑用來促進(jìn)生產(chǎn)，提高粉體流動(dòng)，當(dāng)壓力釋放時(shí)防止顆粒剝落(即顆粒破碎)。有用的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸釣和硬脂酸。崩解劑用來促進(jìn)組合物崩解，一般為淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠或交聯(lián)聚合物。填充劑包括例如二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、滑石粉、高嶺土、粉狀纖維素和樣史晶纖維素等材料，以及例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉和山梨醇等可溶性材料。表面活性劑為濕潤劑，可包括離子材料(例如脂肪酸鹽)和非離子材料(例如PLURONICSTM(例如F-127、L畫122、L-lOl、L-92、L-81和L-61))。舉例來說，對(duì)于本文所公開的組合物，藥物可接受的載體可包含一種或多種生物相容性聚合物。術(shù)語"生物相容性"是指例如通過體內(nèi)植入或注射而受生物環(huán)境影響時(shí)不會(huì)引起不利反應(yīng)的材料。另外，在一個(gè)實(shí)施方案中，如果體內(nèi)給予生物相容性材料時(shí)不會(huì)引起免疫應(yīng)答。除非另有說明，否則生物相容性材料包括生物蝕解材料(bioerodiblematerial)、生物降解材料和生物吸收材料。聚合物載體(例如生物相容性聚合物)可以是本文所述的任何單體單元的均聚物或共聚物。另外，共聚物并不限于任何特定的結(jié)構(gòu)，可包括無規(guī)共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物(包括多嵌段共聚物)、星形共聚物、梳形共聚物、接枝共聚物和樹枝狀大分子型共聚物以及它們的組合。不止一種生物蝕解聚合物的混合物也在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解的是，可以使用交聯(lián)和可交聯(lián)聚合物，只要這種交聯(lián)不會(huì)對(duì)材料形成本文所述組合物的能力(例如材料的生物蝕解能力)產(chǎn)生不利影響。例如，可逆交聯(lián)鍵(其中交聯(lián)鍵包括分子間的非共價(jià)鍵和/或弱共價(jià)鍵)可以在給予組合物前存在，或者這種鍵可以在體18內(nèi)形成。合適的生物蝕解聚合物可包括聚原酸酯類、聚內(nèi)酯類(例如聚s-己內(nèi)酯和聚Y-己內(nèi)酯)、聚丙交酯類、聚乳酸、聚乙交酯類、聚乙醇酸、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚丁酸、聚戊酸、酐類聚合物、聚乙烯醇、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、a-羥基羧酸聚合物及其衍生物的聚合物、白蛋白、膠原、明膠、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素和纖維素衍生物(例如曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥、丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯)、酪蛋白、葡聚糖、多糖類、血纖蛋白原、聚醚酯多嵌段共聚物、聚醚類(例如聚乙二醇)和聚對(duì)苯二曱酸丁二醇酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚羥基酸酯、聚羥基丁酸酯、聚二氧雜環(huán)己酮、聚烷基碳酸酯、聚羥基戊酸酯、聚二氧雜環(huán)己酮、可降解聚酯類、聚蘋果酸、聚羥基丙二酸酯、聚丙烯酰胺類、聚磷腈類、聚氨基酸類、聚環(huán)氧烷-聚酯嵌段共聚物類、聚羥基丁酸、聚(3丁內(nèi)酯、聚Y-丁內(nèi)酯、聚Y-戊內(nèi)酯、聚5-癸內(nèi)酯、聚三亞曱基碳酸酯、聚l,4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮或聚1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮)或其組合(即組成單體單元的共聚物、混合物等)。生物降解聚合物的實(shí)例包括合成聚合物(例如乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐類、聚原酸酯類、聚氨基曱酸酯類、聚丁酸、聚戊酸和聚丙交酯-己內(nèi)酯共聚物(poly(lactide-co-caprolactone))和天然聚合物(例如藻酸酯(鹽))和其它多糖類(包括葡聚糖和纖維素、膠原、其化學(xué)衍生物(烷基、亞烷基等化學(xué)基團(tuán)的置換、添加；羥基化、氧化和本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的其它修飾))、白蛋白和其它親水蛋白、玉米醇溶蛋白和其它醇溶谷蛋白和疏水蛋白、其共聚物及混合物。一般而言，這些材料通過酶水解，或者暴露于體內(nèi)水份，通過表面蝕解或膨脹蝕解(bulkerosion)而被降解。組合物的成分可以均勻分布在整個(gè)藥物可接受的載體中，或者可能存在濃度梯度的局部區(qū)域。所謂"均勻分布"是指分子同質(zhì)性以及體積均質(zhì)性(bulkhomogeneity)或宏觀均質(zhì)性的情況。例如，言)，或者是在宏觀水平上均勻分布的(就活性劑的離散顆粒均勻分布在整個(gè)載體中而言)。組合物的成分可與藥物可接受的載體連接(共價(jià)連接或另外包括物理吸附、離子締合等)。對(duì)于以水性劑型或基于其它溶劑的劑型給予的組合物(例如用于胃腸外給藥)，可以使用各種液體載體。水性液體可包括鹽、緩沖劑等。非水性液體載體包括例如脂肪油(例如橄欖油和玉米油)、合成脂肪酸S旨(例如油酸乙酯或甘油三酯)、低分子量醇類(例如丙二醇)、合成親水聚合物(例如聚二乙醇)、脂質(zhì)體等。除了一種或多種藥物可接受的載體外，包含一種或多種本文所公開的化合物和適于本文所述用途的藥物組合物還可包含一種或多種附加成分。附加成分包括例如鹽、緩沖劑、滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑、膠凝材料(例如聚合物)、造影助劑(visualizationaid)、分散劑、穩(wěn)定劑、賦形劑和增塑劑。緩沖劑是有助于使分析物濃度維持在所需范圍內(nèi)的化合物或溶液。例如，藥物可接受的pH緩沖劑用來使溶液的酸度或堿度維持在藥物可接受的范圍內(nèi)。用于本文所公開組合物中的緩沖劑可以是任何已知緩沖劑或下述緩沖劑。滲透促進(jìn)劑包括能夠使組合物通過邊界(例如細(xì)胞膜)或提高組合物通過邊界(例如細(xì)胞膜)滲透的化合物。滲透促進(jìn)劑的實(shí)例可參見有關(guān)文獻(xiàn)(1"列長口PercutaneousPenetrationEnhancers(皮月夫'滲透促進(jìn)劑)，Smith和Maibach主編，CRCPress,NewYorkNY，2005),并包括環(huán)己酮衍生物、環(huán)狀單薛類、吡咯烷酮類、二氧戊環(huán)類、l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(月桂氮草酮(Azone))、二曱亞砜(DMSO)和苧烯。膠凝材料可以是聚合物或非聚合物并且一般能夠形成凝膠狀網(wǎng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，膠凝材料能夠在體內(nèi)形成凝膠，而在其它實(shí)施方案中，凝膠形成發(fā)生在體外(exvivo)。膠凝材料的實(shí)例包括膠原、殼聚糖、果膠、透明質(zhì)酸等。分散劑是表面活性劑(如本文所述表面活性劑)與溶劑(例如水)的組合。增塑劑是用來使塑料和其它材料增塑(即軟化)的化合物。實(shí)例包括丙二醇、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙酰基三乙酯、水楊酸對(duì)叔丁基苯酯、硬脂酸丁酯、丁基鄰苯二曱酰基乙醇酸丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二曱酸二乙酯、己二酸二異丁酯、鄰苯二曱酸二異辛酯、磷酸二苯基-2-乙基己酯、環(huán)氧化大豆油、鄰苯二曱酰乙酯乙基乙醇酸酯、甘油單油酸酯、檸檬酸一異丙酯、檸檬酸一硬脂酸酯、檸檬酸二硬脂酸酯和檸檬酸三硬脂酸酯、三醋精(甘油三醋酸酯)、檸檬酸三乙酯和3-(2-聯(lián)苯基)-l,2-環(huán)氧丙烷(3-(2-Xenoly1)-1，2-epoxypropane)。賦形劑是無活性成分，可因各種原因而用于本文所述組合物中。各種各樣的賦形劑參見文獻(xiàn)(例如Rowe等，HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物貝武形劑手冊(cè))，McGrawHill,2006)。造影助劑是通過熒光檢查、磁共振成像(MRI)、可見光、超聲或射線照相法等可視方法，輔助藥物遞送組合物或其任何成分顯現(xiàn)的化合物。本領(lǐng)域已知的任何造影助劑都可用于本文所/>開的組合物?！矫?，本發(fā)明公開的組合物包括一種或多種防腐劑或抑菌劑，其存在的有效量可對(duì)組合物進(jìn)行防腐處理和/或抑制組合物中細(xì)菌的生長。實(shí)例包括三溴酚鉍、羥苯曱酯、桿菌肽、羥苯乙酯、羥苯丙酯、紅霉素、5-氟尿嘧啶、曱氨蝶呤、多柔比星、米托蒽醌、利福霉素、氯曱酚、苯扎氯銨、對(duì)羥基苯曱酸酯(paraoxybenzoicaddesters)、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。穩(wěn)定劑包括抗氧化劑等化合物，用于抑制或減緩包括例如氧化反應(yīng)等在內(nèi)的分解反應(yīng)。穩(wěn)定劑的實(shí)例包括丁羥曱苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、生育酚衍生化合物(例如(X-生育酚)、亞硫酸鹽、叔丁基氫醌、檸檬酸、乙酸和果膠。本文所公開的組合物或其前體還可含有成孔劑(porosifyingagent),以使植入物或片劑等劑型所獲得的表面積增大。成孔劑的實(shí)例包括無機(jī)鹽、蔗糖、表面活性劑、小分子量聚合物、快速降解聚合物、熱致可逆聚合物沉淀、氣泡和空泡(cavitationbubble)。本文所公開的組合物中活性劑(以及其它活性成分，如果存在的話)的含量將取決于許多因素并且在受治療者之間也有不同。這些因素對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的，可包括待治療的具體疾病或病癥、給藥方式、癥狀的嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重和一般健康狀況以及處方醫(yī)師的判斷。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含式I化合物作為活性劑及藥物可接受的載體。載體可采用相對(duì)于活性劑的任何簡便用量，根據(jù)應(yīng)用情況，載體與活性劑的重量比可以在約0.1:1至約100,000:1之間變化。在本實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，組合物僅由活性劑和藥物可接受的載體組成。在另一個(gè)實(shí)例中，組合物包含活性劑、載體和一種或多種附加成分，例如本文所述成分。在又一個(gè)實(shí)例中，組合物包含活性劑、第二活性劑、一種或多種載體和一種或多種附加成分。具有本文所公開的式I結(jié)構(gòu)的化合物在藥物組合物中用作藥物和活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種化合物和組合物用于治療病毒性肝炎。具體地講，所述化合物和組合物用于治療攜帶乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述化合物用于^f吏用干擾素治療丙型肝炎的改進(jìn)方法，其中所述改進(jìn)包括給予有需要的受治療者有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。與用干擾素或用利巴韋林與干擾素的組合來治療丙型肝炎的方法相比，通過這種改進(jìn)方法，表現(xiàn)出血清HCVRNA減少的受治療者的百分比增加。另外，患者中達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答所需干擾素的量比在未給予硝唑尼特、替唑尼特或其混合物的患者中達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答所需干擾素的量減少。另外，22患者中達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答所需干擾素的量可比在用利巴韋林與干擾素組合治療的患者中達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答所需干擾素的量減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療方法，其中患有丙型肝炎的患者在用干擾素治療之前(例如本文所述的任何干擾素)，用硝唑尼特和/或替唑尼特進(jìn)行預(yù)治療。該實(shí)施方案和其它實(shí)施方案的具體實(shí)例將在下面予以詳述。硝唑尼特、替唑尼特及其混合物在丙型肝炎治療中特別有效。通過用硝唑尼特、替唑尼特或其混合物治療丙型肝炎患者，有可能減少有效治療所需的干擾素用量，雖然這種減少不是必要的。還有可能完全避免使用利巴韋林，雖然這也不是必要的?？梢垣@得這些益處，同時(shí)又能增加在降低血清HCVRNA方面出現(xiàn)有利反應(yīng)的受治療者的百分比。因此，本公開內(nèi)容提供治療丙型肝炎的方法，該方法包括給予有需要的受治療者有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。同樣地，本發(fā)明包括任何上述實(shí)施方案，其中任何式I化合物或這些化合物的組合都能用硝唑尼特和替唑尼特取而代之?？梢杂萌魏魏线m的給藥方式和劑型給予本文所述的組合物。因此，給藥可以是例如口服、眼、口腔、直腸、局部、胃腸外、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、舌下、通過吸入(采用固體或液體組合物)或通過植入藥庫(implantedreservoir)的劑型。應(yīng)當(dāng)理解的是，在任何指定情況下最合適的途徑將取決于待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及待使用的式I化合物具體形式的性質(zhì)。本文所用術(shù)語"胃腸外"是指包括例如皮下、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)和肌內(nèi)注射。本文所用術(shù)語"經(jīng)黏膜"是指包括例如直腸、陰道、口腔、舌下和陰莖給藥。本文所用術(shù)語"吸入"是指包括通過鼻或口吸入，包括其中組合物的吸收發(fā)生在肺部以及例如口、鼻和喉黏膜的情況。通過植入物給藥包括附著在任何位置或位于體內(nèi)任何位置的植入物，包括體腔內(nèi)(例如腹膜內(nèi)植入物、眼內(nèi)植入物、關(guān)節(jié)內(nèi)植入物等)、器官內(nèi)和皮下。根據(jù)既定的給藥方式，藥物組合物可以是固體、半固體和液體，例如片劑、膠嚢劑、嚢片劑、氣霧劑、液體制劑、混懸劑、乳液劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、顆粒劑、小丸劑、珠粒劑(bead)、膜劑、散劑、海綿劑等。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括適于單次給予精確劑量的單位劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含藥庫，例如能夠隨時(shí)間控制組合物釋放的植入物。可以應(yīng)用藥物劑型領(lǐng)域技術(shù)人員已知的以及有關(guān)教科書和文獻(xiàn)(例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(藥劑學(xué)與實(shí)務(wù))(Easton,PA:MackPublishingCo"1995))中所述的常規(guī)方法，來制備合適的藥物組合物和劑型。若干但不完全的合適劑型見下文。適于口服給藥的劑型可呈單獨(dú)的單位，例如膠嚢劑、扁嚢劑、錠劑或片劑，各含有預(yù)先確定含量的式I化合物；呈散劑或顆粒劑；呈水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或呈水包油乳劑或油包水乳劑。這些劑型可通過任何合適的制藥方法制備，該方法包括加入活性化合物和合適的載體(可含有一種或多種輔助成分)并混勻的步驟。片劑可采用標(biāo)準(zhǔn)制片工藝過程和設(shè)備來制備。除含有活性成分(reversine)以外，片劑一般還含有本文所述無活性的藥物可接受的載體材料。合適的膠嚢劑可以是硬質(zhì)膠嚢劑或軟質(zhì)膠嚢劑，膠嚢一般由明膠、淀粉或纖維素材料制成，優(yōu)選為明膠膠嚢劑。兩節(jié)式硬明膠膠嚢劑優(yōu)選用例如明膠條等密封。參見例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(藥劑學(xué)與實(shí)務(wù))，出處同上，該文獻(xiàn)記載了制備封裝藥物的材料與方法。如有需要，口服劑型不論是片劑、膠嚢劑/嚢片劑還是粉粒制劑，都可以制成在一段較長的時(shí)間內(nèi)提供逐步緩慢釋放活性劑的劑型。例如，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的一樣，通過將活性劑分散在可逐漸水解材料(例如親水聚合物)的基質(zhì)中，或通過用這類材料給含有藥物的固體劑型包衣，來制備劑型。優(yōu)選劑型的一個(gè)實(shí)例是Alinia(參見Alinia包裝說明書和/或美國專利號(hào)24,621、5，968，961、5,856,348、5，859，138、5,886,013、5,965,590、6,020,353和6,117,894)。要理解的是，除非另有說明，否則在本公開內(nèi)容(包括實(shí)施例和權(quán)利要求書)中，任何提及Alinia⑧時(shí)僅作為實(shí)例，并不意味著是限制性的。因此，這種情況同樣適用于包含硝唑尼特、替唑尼特和/或具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的其它劑型。適于口腔(例如舌下)給藥的劑型包括糖錠劑和軟錠劑，糖錠劑包含式I化合物和調(diào)味基料(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)；軟錠劑包含所述化合物和惰性基料(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)。本公開內(nèi)容適于胃腸外給藥的制劑包括無菌水性溶液劑、混懸劑和乳液劑以及無菌非水性溶液劑、混懸劑和乳液劑。這些制劑優(yōu)選與欲接受者的血液是等滲的。注射用水性溶液劑可含有水溶性形式的活性劑，或可含有活性劑的混懸劑或乳液劑。非水性溶劑或溶々某的實(shí)例如本文所述。胃腸外劑型還可含有輔料，例如增溶劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑，水性混懸劑可含有增加混懸劑粘度的物質(zhì)，例如羧曱基纖維素鈉、山梨醇和葡聚糖。還要對(duì)注射用組合物實(shí)施滅菌，通過例如摻入殺菌劑、通過濾菌器過濾、照射或加熱進(jìn)行。還可以用無菌注射用介質(zhì)制備。組合物中存在的任何活性劑也可以是干(例如凍干)的形式，通過臨注射給藥前用合適的溶媒再水化。胃腸外制劑優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)給予，雖然給藥可以通過皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射的方式進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種制劑可以通過將化合物與水或甘氨酸緩沖液相混合后，對(duì)所得溶液進(jìn)行滅菌并且使之與血液等滲。還可以用常規(guī)經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)通過皮膚給予本文所公開的組合物，其中活性劑包含在用作附著在皮膚上的遞藥裝置的片層結(jié)構(gòu)內(nèi)。在這種結(jié)構(gòu)中，活性劑組合物包含在上襯片層下的藥層或"藥庫"內(nèi)。片層結(jié)構(gòu)可含有單個(gè)藥庫，或者可含有多個(gè)藥庫。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥庫包含藥物可接受的接觸型膠料的聚合物基質(zhì)，用作在遞藥25期間使系統(tǒng)附著在皮膚上，或者，含活性劑的藥庫和接觸皮膚的膠料存在于單獨(dú)和不同的層中，在膠料位于藥庫之下的情況下，膠料可以是上述的聚合物基質(zhì)，或者可以是液體或水凝膠藥庫，或者可呈其它某種形式。經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)還可含有皮膚滲透促進(jìn)劑。經(jīng)皮給藥的劑型還可通過離子透入法遞藥(參見例如PharmaceuticalResearch3(6),318，(1986)),合適的劑型通常呈式I化合物的任選緩沖的水溶液形式。合適的劑型包含例如檸檬酸或bis/tris緩沖液(pH6)或乙醇/水，含有0.1M-0.2M的活性成分?？梢杂贸Ｒ?guī)局部用劑型局部給予本文所<^開的組合物，其中活性劑包含在載體內(nèi)。適于局部使用的劑型包括例如乳膏劑、糊劑、膠凍劑、凝膠劑、軟膏劑、液體制劑、氣霧劑、油制劑、洗劑、泡沫制劑、混懸劑和乳液劑?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚二乙醇、醇及兩種或更多種上述成分的組合。除了上述劑型以外，化合物還可制成貯庫制劑用于活性劑的控釋，優(yōu)選在長時(shí)期內(nèi)緩釋。這些緩釋劑型可通過植入(例如皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)植入或通過肌內(nèi)注射)給予。適于直腸給藥的劑型優(yōu)選呈單位劑量栓劑。這些可通過將式I化合物與一種或多種常用的固體載體(例如可可脂)相混合，然后使所得混合物成形。雖然一般通過口服、胃腸外、經(jīng)皮或通過植入貯庫制劑給予本文所公開的組合物，但是其它給藥方式也是合適的。例如，可以通過直腸或陰道給藥，優(yōu)選用除活性劑外還含有賦形劑(例如栓劑蠟)的栓劑。用于經(jīng)鼻或舌下給藥的劑型同樣用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑來制備。本發(fā)明的藥物組合物還可制成例如作為溶于鹽水的溶液劑、作為干粉劑或作為氣霧劑用于吸入法。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所公開的組合物可以制備和包裝成單一劑量單位，例如用于口服給藥(例如片劑)。劑型還可以制備和包裝成多劑量劑型或適于長期給藥的劑量，例如用于局部給藥(例如乳膏劑)、跨膜給藥(例如貼劑)或植入法。既定用途。給予本文所公開的化合物通常在約3天至約104周的一段時(shí)期內(nèi)進(jìn)行，但是可以在超過104周的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，甚至可以不定期進(jìn)行。例如，用本文所公開的化合物治療丙型肝炎通常包括在12周、24周或48周的時(shí)間內(nèi)給予化合物。任何合適的劑量和方案都可用于本文所公開的化合物和包含這些化合物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有式I結(jié)構(gòu)的化合物與附加活性劑(例如干擾素，例如本文所述的任何干擾素)聯(lián)用。具有式I結(jié)構(gòu)的化合物和附加活性劑(例如干擾素)可以作為同一組合物的部分給予，或者可以單獨(dú)的組合物(包括劑型、釋放特征等不同的組合物)給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，患有丙型肝炎的患者先用硝唑尼特、替唑尼特或本文所公開的具有式I結(jié)構(gòu)的任何化合物進(jìn)行預(yù)治療。預(yù)治療期的持續(xù)時(shí)間可介于約3天和約6個(gè)月之間，例如介于約1周和約12周之間，又一個(gè)實(shí)例介于約1周和約4周之間。緊隨預(yù)治療期后是治療期，其中經(jīng)過預(yù)治療的患者僅用千擾素進(jìn)行治療，或者用干擾素加上硝唑尼特、替唑尼特或具有式I結(jié)構(gòu)的任何化合物進(jìn)行治療。在治療期間可以使用本文所述的任何干擾素。治療期的持續(xù)時(shí)間可以是獲得所需反應(yīng)所需要的任何時(shí)間，通常介于約1天和約12個(gè)月之間或者更長。例如，治療期可包括每周注射干擾素，可包括單周的治療、2-4周的治療、4-12周的治療或更長時(shí)間(例如6個(gè)月、1年、2年或時(shí)間不定)的治療。適于給予本文所公開化合物的方案的實(shí)例包括給予硝唑尼特24周后，給予包含硝唑尼特和干擾素a-2b或聚乙二醇化干擾素a-2b的組合物12周；給予硝唑尼特2-4周后，給予包含硝唑尼特和聚乙二醇化干擾素a-2b的組合物12周；給予包含硝唑尼特+聚乙二醇化千擾素a-2b的組合物12周、24周或48周；給予硝唑尼特、替27唑尼特或其組合12周、24周或48周。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些方案僅作為實(shí)例提供，因?yàn)楹线m的持續(xù)時(shí)間、劑量和給藥順序都將發(fā)生變化。合適的方案通常由醫(yī)師確定。應(yīng)當(dāng)理解的是，劑量可以改變，通?？梢赃x擇為患者提供治療有效量的活性劑的劑量。在一個(gè)實(shí)例中，劑量的范圍約100mg至約2000mg，或者范圍約250mg至約1000mg，或者優(yōu)選約500mg。在另一個(gè)具體實(shí)例中，選擇合適的劑量以達(dá)到并維持患者體內(nèi)活性劑(例如硝唑尼特)的血液水平，合適的劑量介于約0.1(ig/ml和約10嗎/ml之間，優(yōu)選劑量約lpg/ml。本文所公開的組合物的制備方法對(duì)普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的劑型可以通過使活性化合物與液體或微細(xì)固體載體或者兩者均勻混合來制備，然后必要時(shí)，使所得混合物成形。例如，可以通過使含有活性化合物的包衣或未包衣的粉體或者包衣或未包衣的顆粒，任選與一種或多種輔助成分一起進(jìn)行壓制或模制，來制備片劑?？稍诤线m的機(jī)器中，將自由流動(dòng)形式(例如粉體或顆粒)的化合物，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑一起進(jìn)行壓制來制備壓制片?？稍诤线m的機(jī)器中，將粉狀化合物用惰性液體粘合劑濕潤進(jìn)行模制來制備模制片劑。本公開內(nèi)容還提供藥盒，用于進(jìn)行本文所述的治療。藥盒包括(i)有效量的式I化合物；(ii)一種或多種藥物可接受的載體和/或添加劑；和(iii)使用說明書(例如肝炎治療說明書)。本文所用術(shù)語"使用說明書"是指與給予式I化合物用于治療病毒性肝炎的目的有關(guān)、經(jīng)FDA授權(quán)的任何標(biāo)簽、說明書或包裝說明書。例如，使用說明書可包括但不限于特定疾病的適應(yīng)癥、可因要求保護(hù)的化合物而改善的具體疾病的具體癥狀的證明和對(duì)患有疾病的受治療者的推薦劑量。本發(fā)明的藥盒還包含單位劑量的有效治療病毒性肝炎的化合物。要理解的是，雖然結(jié)合本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是上述描述以及下面的實(shí)施例是用來說明而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它方面、優(yōu)勢和修改對(duì)于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。本文所提及的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物都通過引用全部結(jié)合到本文中。然而，既然含有明確定義的專利、專利申請(qǐng)或出版物通過引用結(jié)合到本文中，因此這些明確定義應(yīng)當(dāng)理解為適用于其出現(xiàn)的專利、專利申請(qǐng)或出版物所結(jié)合的內(nèi)容中，而不適用于本申請(qǐng)正文的其余內(nèi)容，特別是本申請(qǐng)的權(quán)利要求書。實(shí)施例實(shí)施例1針對(duì)HCV復(fù)制的活性在以下5個(gè)不同的HCV復(fù)制子細(xì)胞系中，對(duì)硝唑尼特、替唑尼特、干擾素a、利巴韋林和2，-C-曱基胞苷的抗病毒活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)(1)AVA5，一種基因型lb的亞基因組構(gòu)建體(Blight等，2000,Sc/e"ce290:1972-1974);(2)H/FL-Neo，一種基因型la全長構(gòu)建體(Blight等，2003，/owma/o/Fz>o/ogy77:3181-3190);(3)JWT,—種基因型lb的亞基因組構(gòu)建體(PfeifFer和Kirkegaard，2005,/owma/o/Wra/ogy,79:2346-2355);(4)4-3-10，一種基因型lb的亞基因組構(gòu)建體，是JWT細(xì)胞在包括lOO^iM利巴韋林中1個(gè)月隨后在400^iM利巴韋林兩周內(nèi)進(jìn)行系列傳代的方案中開發(fā)出來的(Pfeiffer和Kirkegaard,2005，Jow"fl/o/Tz>o/ogy，79:2346-2355);和(5)RP7，一種基因型lb的亞基因組構(gòu)建體(Elazar等，2003,Jowma/o/Tz>o/ogy77:6055-6061)。各試驗(yàn)化合物的抗病毒活性按前述方法測定(Okuse等，2005，J^Wra/Aesearc/i65:23-34)。簡單地說，將復(fù)制子細(xì)胞系作為分匯合培養(yǎng)物在96孔板中進(jìn)行維持。三天內(nèi)每天在新鮮培養(yǎng)基中加入化合物。加入最后一劑化合物后24小時(shí)，通過胞內(nèi)HCVRNA的吸印雜交分析測定抗病毒活性，通過中性紅染料攝取評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性。對(duì)于在復(fù)制子細(xì)胞系中所測試的各個(gè)化合物，計(jì)算出EC50、EC90、CC50和選擇性指數(shù)。EC5。=胞內(nèi)HCVRNA相對(duì)于未處理培養(yǎng)物的平均水平產(chǎn)生50%降低的藥物濃度。EC90=胞內(nèi)HCVRNA相對(duì)于未處理培養(yǎng)物的平均水平產(chǎn)生90%降低的藥物濃度。CC5o=中性紅染料攝取相對(duì)于未處理培養(yǎng)物的平均水平產(chǎn)生50%降低的藥物濃度。選擇性指凄史:CCs。除以EC5Q。結(jié)合所有經(jīng)處理培養(yǎng)物的數(shù)據(jù)通過線性回歸分析計(jì)算ECso、EC9o和CC5。值(土標(biāo)準(zhǔn)差[S.D.])。根據(jù)5種不同復(fù)制子細(xì)胞系所測定的結(jié)果，計(jì)算各化合物的EQ。和EC90中位值。硝唑尼特和替唑尼特由羅馬克實(shí)驗(yàn)室(RomarkLaboratories,L.C.，Tampa,FLUSA)提供。重組干擾素a-2b購自PBL生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室(PBLBiomedicalLaboratories,Piscataway，NJUSA)。利巴韋林購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MOUSA)。2'-C-曱基胞苷(Pierra等,2005,M/c/ecwto池c/eo"cfesM/c/e/cJc魄24:767-770)購自MoraveckBiochemicals,Inc.(LaBrea,CAUSA)。按生產(chǎn)商的指導(dǎo)，將干擾素oc-2b溶于和/或稀釋于無菌磷酸緩沖鹽溶液(PBS)/1。/。BSA中。將利巴韋林、硝唑尼特、替唑尼特和2，-C-甲基胞苷溶于100%組織培養(yǎng)級(jí)DMSO(Sigma)。保存用量足夠單次實(shí)驗(yàn)且僅使用一次的母液(干擾素a-2b為-70。C，硝唑尼特、替唑尼特、利巴韋林和2，C-曱基胞苷為-20。C)。用各管的母液制備每日等分量的試驗(yàn)化合物，并保存在合適溫度下。在每天的處理當(dāng)中，將每日等分量的試驗(yàn)化合物在室溫下懸浮于培養(yǎng)基中，然后立即加到細(xì)胞培養(yǎng)物中，從而使各等分的試驗(yàn)化合物進(jìn)行相同的有限次數(shù)的凍融循環(huán)。硝唑尼特和替唑尼特選擇性地降低5個(gè)HCV基因型1衍生的復(fù)制子細(xì)胞系中各自的胞內(nèi)HCV復(fù)制(表1)。與干擾素a-2b0.86IU/mL、利巴韋林69pM和2'-C-曱基胞苷2.1pM相比，硝唑尼特和替唑尼特的EC5o中位值分別為0.13|iM和0.15pM。表1.試驗(yàn)化合物針對(duì)HCV復(fù)制的相對(duì)功效藥物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例2硝唑尼特和替唑尼特與其它抗HCV藥物的增效活性在AVA5復(fù)制子細(xì)胞系中用前述方法(Okuse等，2005,爿w"vz'ra/A&searcA65:23-34)，對(duì)硝嗤尼特加上干擾素ot-2b、替唑尼特加上干擾素a-2b、硝唑尼特加上2'-C-曱基胞芬和替唑尼特加上2，-C-甲基胞苷針對(duì)HCV復(fù)制的聯(lián)合處理的活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。運(yùn)用CalcusynTM軟件(Biosoft，Cambridge,UK)對(duì)用于聯(lián)合處理的化合物之間的相互作用進(jìn)行了分析。硝唑尼特與干擾素a-2b聯(lián)用或與2'-C-曱基胞香聯(lián)用以及替唑尼特與干擾素a-2b聯(lián)用或與2'-C-曱基胞芬聯(lián)用具有針對(duì)HCV復(fù)制的增效作用(表2、圖la和圖lb)。圖la和圖lb表示對(duì)聯(lián)合處理中化合物之間的相互作用的分析。表2.在AVA5細(xì)胞培養(yǎng)物中針對(duì)HCV復(fù)制的聯(lián)合處理的相對(duì)功效處理EC50(fiM)EC90(,CC50(]LiM)S.I.1硝唑尼特(NTZ)0.21±0.030.93±0.1138±1.8181替唑尼特(TIZ)0.15±0.020.81±0.9215±1.2100IFNa-2b1.9±0.228.9±0.92>100002>52632'-C-曱基胞苷(2，CMeC)1.6±0.28.3±0.7>300>1882'CMeC+IFNa-2b,1:10.67±0.0072.3±0.3>300>448NTZ+IFNa-2b,1:100.06±0.0080.25±0.0333±1.3550NTZ+2，CMeC,1:100.07±0.0050.28±0.0235±1.5500TIZ+IFNa-2b，1:100.07±0.010.22±0.0317±1.3245TIZ+2，CMeC,1:100.06±0.0040.19±0.0218±1.1300SI=CC5()/EC5Q。2IFNa-2b的值用IU/ml表示圖la表示CI-Fa(聯(lián)合指數(shù)-受影響(病毒)的分?jǐn)?shù)(CombinationIndex-Fraction(ofvirus)affected))曲線圖(Belen'kii和Schinazi,1994,爿""Wra/ie5emr/25:11-18)。對(duì)于這些曲線，聯(lián)合指數(shù)[CombinationIndex,CI]>1.0表示拮抗作用，CI<1.0表示增效作32用。通過所繪制的曲線和點(diǎn)，對(duì)在不同的病毒抑制水平下(例如5%或Fa=0.05至99%或Fa:0.99)的增效作用、相加作用(總和作用)或拮抗作用作出評(píng)價(jià)。圖lb顯示保守的等效線圖。對(duì)于這些曲線，聯(lián)合處理的ECs。、EC75和EC9。(50。/。、75%和90%有效的抗病毒濃度)值用單點(diǎn)表示。圖中在軸之間的三條線表示藥物聯(lián)用預(yù)期的(例如相加的)EC50、EC75和EC9。值，根據(jù)單一療法計(jì)算得出。對(duì)于聯(lián)用，EC50、EC"和EC9Q值繪制在相應(yīng)曲線的左邊(即小于)表示增效作用，繪制在相應(yīng)曲線右邊(即大于)的值表示拮抗作用。實(shí)施例3硝唑尼特預(yù)處理后提高干擾素01+硝唑尼特的活性為了評(píng)價(jià)在進(jìn)行聯(lián)合處理前用硝唑尼特預(yù)處理的作用，培養(yǎng)物用硝唑尼特、干擾素a-2b、或2，-C-曱基胞苷、或硝唑尼特與干擾素a-2b的組合或與2'-C-曱基胞苷的組合處理3天或6天?；蛘撸囵B(yǎng)物用硝唑尼特處理3天后，用硝唑尼特與干擾素ot-2b的組合或與2'-C-甲基胞苷組合再處理多3天。在上述每個(gè)相應(yīng)的處理結(jié)束后24小時(shí)測定了抗病毒活性和細(xì)胞毒性。用硝唑尼特預(yù)處理改進(jìn)了用硝唑尼特加上干^6素a-2b聯(lián)合處理的功效大約3倍(表3及圖2a和2b)。然而，預(yù)處理不影響與2'-C-曱基胞苷聯(lián)合處理的功效(表4)。圖2a和圖2b表示在用硝唑尼特加上干擾素a-2b處理前用硝唑尼特預(yù)處理對(duì)培養(yǎng)物作用的分析結(jié)果。分析用CalcusynTM軟件(Biosoft，Cambridge,UK)進(jìn)行。提出了兩類評(píng)價(jià)。圖2a表示CI-Fa(聯(lián)合指數(shù)-受影響(病毒)的分?jǐn)?shù))曲線圖(Belen'kii和Schinazi,1994)。對(duì)于這些曲線，聯(lián)合指數(shù)[CI]>1.0表示拮抗作用，CI<l.O表明增效作用。通過所繪制的曲線和點(diǎn)，對(duì)在不同的病毒抑制水平下(例如5%或Fa=0.05至99%或Fa-0.99)的增效作用、相加作用(總和作用)或拮抗作用作出評(píng)價(jià)。虛線表示1.96標(biāo)準(zhǔn)差(在圖la中未清楚顯示)。圖2b表示保守的等效線圖。對(duì)于這些曲線，聯(lián)合處理的ECs。、EC7o和EC90(50。/。、75%和90%有效的抗病毒濃度)值用單點(diǎn)表示。圖中在軸之間的三條線表示藥物聯(lián)用預(yù)期的(例如相加的)ECso、EC75和EC9o值，根據(jù)單一療法計(jì)算得出。對(duì)于聯(lián)用，EC50、EC乃和EC9o值繪制在相應(yīng)曲線的左邊(即小于)表示增效作用，繪制在相應(yīng)曲線右邊(即大于)的值表示拮抗作用。表3.NTZ預(yù)處理對(duì)NTZ+IFNa聯(lián)合處理活性的影響持續(xù)時(shí)間NTZ(wM)IFNa-2b,ml)處理(天)EQoOiM)EC90OiM)EC50(,EC90(fiM)固a31.9±0.38.3±0.9IFNa61.7±0.27.8±0.8NTZ30.22±0.03l.O士O.lNTZ60.20±0.020.92±0.10NTZ+IFNa,30.08±0.0100.27±0.030.82±0.072.7±0.31:10NTZ+IFNa,60.09±0.0100.24±0.040.75±0.092.4±0.21:10NTZ，然后60.03±0.0040.09±0.0110.31±0.040.96±0.12NTZ+IFNa表4.NTZ預(yù)處理對(duì)NTZ+2，CMeC聯(lián)合處理活性的影響持續(xù)時(shí)間NTZ函)2，CMeC(uMT(天)EC50QiM)EC卯(jaM)EC50QiM)EC卯QiM)2'CMeC31.7±0.26.2±0.52'CMeC61.3±0.25.8±0.9NTZ30.22±0.031.0±0.1NTZ60.20±0.020.92±0.10NTZ+30.05±0.0060.16±0.020.57±0.071.8±0.22，CMeC,1:10NTZ+60.05±0.0070.17±0.030.54±0.061.9±0.22'CMeC,1:10NTZ，然后60.06±0.0050.15±0.020.58±0.081.7±0.3NTZ+2'CMeC實(shí)施例4硝唑尼特或替唑尼特預(yù)處理后提高干擾素a的活性為了評(píng)價(jià)硝唑尼特或替唑尼特預(yù)處理后干擾素a的效果，使含有親代復(fù)制子的細(xì)胞系(RP-7)在硝唑尼特或替唑尼特的遞增34濃度下進(jìn)行連續(xù)傳代。用親代細(xì)胞系并且用在硝唑尼特或替唑尼特中傳代后所獲得的細(xì)胞系，測定了干擾素a-2b的抗HCV活性。抗HCV活性用上述方法測定。將由Sca-I-linearizedBart79I質(zhì)粒體外轉(zhuǎn)錄的RNA通過電穿孔進(jìn)入Huh-7細(xì)胞，建立了含有親代復(fù)制子的細(xì)胞系(Elazar等，2003)。Bart79I編碼NS5A基因中含有單個(gè)適應(yīng)性突變的基因型lb的第二代高效雙順反子亞基因組復(fù)制子(S11791)及第一順反子中的新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶基因。將電穿孔細(xì)胞連同首次用于實(shí)驗(yàn)的Huh-7飼養(yǎng)細(xì)胞一起接種至培養(yǎng)基并在培養(yǎng)基中生長，培養(yǎng)基為DMEM(4.5g/l葡萄糖、L-谷氨酰胺和丙酮酸鈉一Mediatech10-013-CV)、10%胎牛血清、1%青霉素_鏈霉素、1。/。L-谷氨酰胺(終濃度2mM)、lxMEM非必需氨基酸(100x)(Invitrogen公司)和lmg/mlG418。三周后，出現(xiàn)G418抗性集落。分離所得集落之一、增殖、在700pg/mlG418中傳代，稱為RP-7。如下對(duì)RP-7細(xì)胞實(shí)行抗性提高方案。使細(xì)胞在上述培養(yǎng)基中生長，培養(yǎng)基含有700jig/mlG418(Invitrogen)、1%組織培養(yǎng)級(jí)DMSO(Sigma)和初始低濃度的硝唑尼特或替唑尼特，然后使?jié)舛让恐芊€(wěn)定地增加，在每次劑量增加之間插進(jìn)2天藥物休息日。每劑藥物的第一天至第五天之間，每天更換培養(yǎng)基以提供新鮮的藥物源。第6天和第7天不進(jìn)行培養(yǎng)基更換(藥物休息日)。硝唑尼特或替唑尼特的初始濃度為0.02jiM，隨后為0.05pM、O.lpM、0.5|aM、l|aM，隨后每周增加lpM。對(duì)于硝唑尼特中的細(xì)胞傳代采用ll(iM的終濃度，而在替唑尼特中的細(xì)胞傳代采用8pM的終濃度。所得細(xì)胞在用于測定干擾素a-2b的抗HCV活性前，在此終濃度下傳代至少2個(gè)月。結(jié)果見表5。在硝唑尼特或替唑尼特濃度遞增下，親代細(xì)胞系的系列傳代不會(huì)誘導(dǎo)對(duì)干擾素a-2b的抗性。在硝唑尼特或替唑尼特傳代的細(xì)胞系比不在硝唑尼特或替唑尼特傳代的含有親代復(fù)制子的細(xì)胞系更易受干擾素a-2b影響，實(shí)際達(dá)2.5-7.6倍。表5.在硝唑尼特和替唑尼特的遞增濃度下進(jìn)行系列傳代前后RP7細(xì)胞中干擾素a-2b針對(duì)HCV復(fù)制的功效細(xì)胞系EC50(岸)EC90(nM)cc50(,SI親代細(xì)胞系(RP-7)0.41±0.013.6±0.2>10000〉24390硝唾尼特中傳代的RP7細(xì)胞0.11±0.020.47±0.04>10000>90909替唑尼特中傳代的RP7細(xì)胞0.16±0.010.42±0.04>10000〉62500實(shí)施例5硝唑尼特和替唑尼特的組合治療慢性丙型肝炎在Alinia(包含99%硝唑尼特和1%替唑尼特作為活性劑的藥物組合物)雙盲研究中招募了50名患者，在治療患有慢性丙型肝炎基因型4的患者時(shí)，口服給予500mg片劑，一日兩次，達(dá)24周，與安慰劑治療進(jìn)行比較。50名患者被招募到埃及的三個(gè)研究地點(diǎn)32名在開羅，12名在亞歷山大港，6名在坦塔。3名患者在招募后隨即便退出研究，沒有返回進(jìn)行任何的治療后隨訪。l名患者第12周后沒有返回參加隨訪研究。余下的46名患者每個(gè)都完成了研究。參見圖3的患者處置流程圖。1名患者同時(shí)感染了乙型肝炎病毒。該患者為HBeAg陰性，破例招募了該名患者。對(duì)于主要的功效分析，該方案要求利用意向治療人群(intent-to-treatpopulation)(所有患者都是隨才幾選擇的)。功效分析不包括在接受任何藥物治療之前退出的3名患者。功效分析包括12周后退出的患者，并在繼續(xù)進(jìn)行的最終觀測結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析。表6概括了功效分析中所包括的47名患者按治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和疾病相關(guān)特征。在每次研究就診時(shí)，患者被問及有關(guān)治療順應(yīng)性問題。除l人以外，完成研究的每個(gè)患者均報(bào)告順從服藥。l名完成研究的患者報(bào)告偶而有因服藥后腹痛引起的不適。表6.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和疾病相關(guān)特征所有受治療者活性劑安慰劑P1種族高加索人47性別男性/女性39/8年齡(歲)平均值土SD中位值(范圍)體重(kg):平均值iSD中位值(范圍)體質(zhì)指數(shù)平均值iSD中位值(范圍)病毒載量(logK)IU/ml):平均值士SD5.2±0.7中位值(范圍)5.3(3.5-6.5)病毒載量>800，000IU/ml10ALT升高31壞死性炎癥評(píng)分平均值士SD6.0±3.2中位值(范圍)5(2-17)肝病無纖維化纖維性門靜脈膨脹橋接纖維化肝硬化(代償性)肝硬化(代償失調(diào))之前用聚乙二醇化干擾素/利巴韋林治療糖尿病受控制不受控制8181434732319/42420/45.3±0.75.4(4.0-6.3)6136.3±3.35(3-17)48135.2±0.8.3(3.5-6.5)4185.7±2.75.5(2-11)4102141321.01.047.3±9.349.7±8.445.0±9.6.0848(27-67)51(35-67)46(27-64)86.2±18.884.8±16.787.5±21.0.6284(64-143)84(64-130)82(65-143)29.4±5.529.0±5.129.8±6.0.6228.2(21-47)27.3(22-47)28.3(21-46).43.49.2351.95.67.701.0費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)(Fisher，sexacttest)或x2檢驗(yàn)用于比較比例，t-檢驗(yàn)用于平均值。37表7概括了治療組的病毒學(xué)應(yīng)答?；钚詣┲委熃M中病毒學(xué)應(yīng)答者的比例顯著高于安慰劑治療組(尸=.0039)。在第4周(11=3)、第8周(『3)和第20周(11=1)觀察到病毒學(xué)應(yīng)答(未檢出血清HCVRNA)。這些應(yīng)答每個(gè)都持續(xù)了整個(gè)治療期間。表7.治療組的病毒學(xué)應(yīng)答<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>雙側(cè)費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基線實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、得自肝活4企和病史的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，鑒定出了活性劑治療組中病毒學(xué)應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測因素(independentpredictor)。應(yīng)答的預(yù)測因素見表8。應(yīng)答最重要的預(yù)測因素是基線病毒載量較低。所有應(yīng)答者的基線病毒載量S384，615IU/ml。實(shí)驗(yàn)室基線值(血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間和曱胎蛋白)同樣提示應(yīng)答者的肝病不太嚴(yán)重。表8.應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測因素<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>對(duì)具有并發(fā)性疾病相關(guān)因素(complicatingdisease-relatedfactor)(例如病毒載量高、肝硬化、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎)的患者的進(jìn)一步分析顯示，這些組中患者的應(yīng)答率非常低(參見表9)。16起Alinia⑧治療失敗中有15人病毒載量高、患晚期肝病、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎病毒。因此，AUnia應(yīng)答者可稱為低病毒載量(<800，000IU/ml)患者，患者疾病不會(huì)發(fā)展成肝硬化，也沒有不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎病毒。在活性劑治療組中，2名病毒學(xué)應(yīng)答者之前有聚乙二醇化干擾素/利巴韋才木的治療史。1名無法忍受聚乙二醇化干擾素/利巴韋林，5周后中斷治療。其他人在完成48周聚乙二醇化干擾素/利巴韋林治療后復(fù)發(fā)。表9.具有并發(fā)性疾病相關(guān)因素的患者的應(yīng)答率并發(fā)性疾病相關(guān)因素應(yīng)答者/總數(shù)病毒載量高(>800,000IU/ml)晚期肝病肝硬化0/3晚期肝病橋接纖維化3/5不受控制的糖尿病0/3同時(shí)感染乙型肝炎病毒0/1病毒載量高和肝硬化0/1病毒載量高和橋接纖維化0/1病毒載量高、不受控制的糖尿病和橋接纖維化0/1持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答在治療結(jié)束后至少24周對(duì)7名病毒學(xué)應(yīng)答者進(jìn)行隨訪，這些患者中有5人在隨訪期有持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(未檢出血清HCVRNA)。治療組呈現(xiàn)的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率見表10。2名患者停止治療后不能維持其病毒學(xué)應(yīng)答。l名患者僅完成了8周的治療。1名患者完成了研究，但報(bào)告偶而有因服藥后腹痛引起的不適。這2名患者每個(gè)都患有晚期肝病(橋接纖維化)。表IO.治療組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>*雙側(cè)費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)定量血清HCVRNA(病毒載量)的改變對(duì)于活性劑治療組、安慰劑治療組、活性劑治療組的病毒學(xué)應(yīng)答者和活性劑治療組的病毒學(xué)無效者的平均定量病毒載量見表11和圖4。從基線到治療結(jié)束，活性劑治療組的平均定量病毒載量的減少(減少1.55±2.34log10IU/ml)顯著大于安慰劑治療組所觀測的減少(減少0.21±0.98log10IU/ml)OP=0.0166,t檢驗(yàn))。活性劑治療組中所觀測到的平均病毒載量減少完全是由病毒學(xué)應(yīng)答者產(chǎn)生的。無應(yīng)答者中病毒載量的變化并不明顯不同于安慰劑治療組中記錄到的變化。7名病毒學(xué)應(yīng)答者隨時(shí)間的實(shí)際定量病毒載量見表12和圖5。表ll.治療組和病毒學(xué)應(yīng)答隨時(shí)間的平均定量血清HCVRNA(Log10IU/ml)_基線第4周~第8周~第12周第16周~第20周~第24周Alinia無應(yīng)答者5.55.215.215.235.545.615.42安慰劑5.165.174.734.965.155.134,94Alinia5.334.533.873.94.023.93,77Alinia應(yīng)答者4.922.980.800.850,53***所有值都低于檢出下限(IOIU/ml)表12.病毒學(xué)應(yīng)答者隨時(shí)間的定量血清HCVRNA(Log1()IU/ml)患者基線第4周第8周第12周第16周第20周第24周#14.37**承**#65.595.64承*承*承#155.225.435.575.983.74氺*#175.30**承承**#215.004.23*承**#374.70*****承#404.255,56承承*承*低于檢出限(10IU/ml)ALT的變化/人基線到治療結(jié)束兩個(gè)治療組的ALT平均變化沒有顯著不同(對(duì)于活性劑治療組-3.9±32,對(duì)于安慰劑組-1.3土42,t檢驗(yàn))。表13概括了從基線到治療結(jié)束治療組ALT的分類變化?；钚詣┲委熃M中有3名病毒學(xué)應(yīng)答者的基線ALT值正常，在治療結(jié)束時(shí)仍保持正常。4名病毒學(xué)應(yīng)答者中有1人基線ALT升高，治療結(jié)束時(shí)ALT正常，而其他3名保持升高水平。有持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的5名患者中有4人在停止治療24周后ALT也正常。表13.從基線到治療結(jié)束的ALT變化<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>P=0.0453,柯奇拉-芒泰爾—亨策爾檢驗(yàn)(Cochran-Mantel-Haenszeltest)表15表示疾病相關(guān)并發(fā)癥(disease隱relatedcomplication)和研究中心的活性劑治療組的應(yīng)答率概況。表15.并發(fā)性疾病相關(guān)因素和研究中心的活性劑治療組的應(yīng)答率研究中心并發(fā)因素開羅亞歷山大港坦塔病毒載量高0/10/2-肝硬化0/2-0/1橋接纖維化3/4-0/1不受控制的糖尿病0/10/2-同時(shí)感染乙型肝炎病毒-0/1-病毒載量高和肝硬化-0/1-病毒載量高+橋接纖維化0/1--病毒載量高、糖尿病、橋接纖維化--0/1無并發(fā)因素的患者4/5--總計(jì)7/140/60/3不存在可保證功效分組分析(efficacysubsetanalysis)的顯著的協(xié)議偏差(protocoldeviation)。表16表示對(duì)具有低病毒載量4旦無肝硬化、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎病毒的分組患者的分析。表16.治療組、具有低病毒載量但無肝硬化、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎的分組患者的病毒學(xué)應(yīng)答活性劑安慰劑應(yīng)答者/總數(shù)(%)7/10(70%)0/15(0%)0細(xì)2*雙側(cè)費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)給予Alinia逸片劑500mg,每天兩次餐時(shí)服用24周，與安慰劑組25名患者中無人(0%)產(chǎn)生應(yīng)答相比較，23名患者中有7名(30.4%)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答(未檢出血清HCVRNA)(P=0.0039)。在治療4周和20周之間出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答(第4周3人，第8周3人，第20周1人)，并且直到治療結(jié)束都保持無病毒學(xué)突破(novirologicalbreakthrough)。42在Alinia⑧治療組中，23名患者中有5人在治療結(jié)束后至少24周保持病毒學(xué)應(yīng)答不變(尸=0.0219)。2名在治療就診結(jié)束后復(fù)發(fā)的患者每個(gè)都患有晚期肝病(橋接纖維化)。1人治療8周后退出研究，另1人報(bào)告服用研究藥物時(shí)偶而有不適。低病毒載量是病毒學(xué)應(yīng)答最重要的獨(dú)立預(yù)測因素?；加懈斡不⒉皇芸刂频奶悄虿』蛲瑫r(shí)感染乙型肝炎病毒的患者無一對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答。當(dāng)功效分析不包括患有病毒載量高、肝硬化、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎的患者時(shí)，活性劑治療組的病毒學(xué)應(yīng)答率為7/10(70%)，安慰劑組的為0/15(/^0.0002)。包括在本項(xiàng)分析的八1^3@治療失敗的3人中有2人患有橋接纖維化晚期肝病。這些結(jié)果表明當(dāng)患者病毒載量低并且無其它并發(fā)因素(例如肝硬化、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎)時(shí)，慢性丙型肝炎基因型4的患者經(jīng)24周的八^^@單一療法能有效獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。對(duì)比接受安慰劑片劑的患者，對(duì)接受八111^@的患者進(jìn)行了安全性測定。表17概括了暴露程度。3名患者(2名隨機(jī)分到Alinia治療組，l名隨機(jī)分到安慰劑組)在任何隨訪就診之前退出了研究。這些患者沒有報(bào)告服用任何藥物或經(jīng)歷任何不良事件，他們不包括在安全性分析當(dāng)中。表17.暴露程度治療/暴露患者數(shù)Alinia500mg一日兩次x24周22Alinia500mg—日兩次x12周1安慰劑一日兩次x24周2416名患者(ll名來自八1^@組，5名來自安慰劑組)報(bào)告了共33起不良事件(adverseevent)。有兩起嚴(yán)重不良事件。安慰劑組43中有1名患者經(jīng)歷嚴(yán)重嘔血，八1^^@治療組中有1名患者經(jīng)歷中度黑便癥。兩起事件都需要住院治療，但是消退后未中止治療。其余不良事件實(shí)際上是輕微至中度并且是短暫的，無人需要調(diào)整或中止治療?；钚詣┲委熃M中由身體系統(tǒng)表現(xiàn)出的不良事件、標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目、嚴(yán)重程度和誘因見表18,安慰劑治療組的見表19。對(duì)治療組報(bào)告各個(gè)不良事件患者的比例進(jìn)行了比較。兩個(gè)治療組^l艮告不良事件的頻率或性質(zhì)沒有顯著差異。表18.不良事件暴露于Alinia⑧的患者(N二23)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>1DIG肖化；BODY-全身或非特定系統(tǒng)；UG二泌尿生殖；RES-呼吸；CV二心血管；MS,幾骨骼；NER—中經(jīng)；SKIN二皮膚。2與藥物使用的關(guān)系N二無關(guān)，1>不可能有關(guān)，P-可能有關(guān)，PR^艮可能有關(guān)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表19.不良事件暴露于安慰劑的患者(N-24)不1DIG-消化；BODY二全身或非特定系統(tǒng)；UG^必尿生殖；RES二呼吸；MAN二代謝和營養(yǎng)。2與藥物使用的關(guān)系N-無關(guān)，11=不可能有關(guān)，P-可能有關(guān)，PRM艮可能有關(guān)對(duì)于連續(xù)數(shù)據(jù)用重復(fù)測量方差分析，對(duì)于分類數(shù)據(jù)用費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)，對(duì)治療組的實(shí)驗(yàn)室安全參數(shù)隨時(shí)間的變化進(jìn)行了分析。沒有發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室安全參數(shù)的顯著變化。在本項(xiàng)研究過程中沒有鑒定出安全隱患。給予慢性丙型肝炎患者八^^@片劑500mg,—日兩次餐時(shí)服用是安全的，并且有良好的耐受性。用Alinia⑧片劑治療的患者報(bào)告的不良事件與用安慰劑治療的患者報(bào)告的類似。在本項(xiàng)研究中，與安慰劑組的25名患者無人(0%)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答相比，給予AliniaA劑500mg，一日兩次餐時(shí)服用24周，23名患者中有7名(30.4%)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答(未檢出血清HCVRNA)(X).0039)。在治療的第4周和第20周之間出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答(第4周3人，第8周3人，第20周1人)，并且直到治療結(jié)束都保持無病毒學(xué)突破。5名患者在治療結(jié)束后至少24周保持病毒學(xué)應(yīng)答不變。低病毒載量是病毒學(xué)應(yīng)答最重要的獨(dú)立預(yù)測因素CP=0.0086)?；加懈斡不⒉皇芸刂频奶悄虿』蛲瑫r(shí)感染乙型肝炎病毒的患者無一對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答。當(dāng)功效分析不包括患有病毒載量高、肝硬化、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎的患者時(shí)，活性劑治療組的病毒學(xué)應(yīng)答率為7/10(70%)，安慰劑組的為0/15(/M).0002)。包括在本項(xiàng)分析的八1^&@治療失敗的3人中有2人患有橋接纖維化晚期肝病。這些結(jié)果表明當(dāng)患者病毒載量低并且無其它并發(fā)因素(例如肝硬化、不受控制的糖尿病或同時(shí)感染乙型肝炎)時(shí)，慢性丙型肝炎基因型4的患者經(jīng)24周Alinia單一療法能有效地獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。在研究過程中，沒有鑒定出安全隱患。Alinia⑧治療組患者所報(bào)告的不良事件與安慰劑組所報(bào)告的類似。與安慰劑組相比，在八1^3@治療組24周的療程期間，臨床實(shí)驗(yàn)室分值(clinicallaboratoryvalue)沒有顯著變化。實(shí)施例6用Alinia和聚乙二醇化干擾素a-2b治療病毒性肝炎在臨床研究中招募了36名患者以評(píng)價(jià)與安慰劑加上PegIFNa-2b相比，Alinia⑧加上聚乙二醇化干擾素a-2b(PegIFNa-2b)聯(lián)合治療在治療慢性丙型肝炎時(shí)的有效性和安全性。招募的患者如下在完成研究RM01-3027(參見實(shí)施例4)的24周治療期后，Alinia的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究為18名無應(yīng)答者提供了參與本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。2名患者由于他們的晚期疾病并且不愿意用聚乙二醇化干擾素治療而拒絕參加。16名患者被招募到本項(xiàng)研究中。這些患者繼續(xù)他們不知情的口服研究藥物以及注射PeglFNa-2b12周。本研究招募到20名初次接受治療的患者以開始同時(shí)進(jìn)行不知情的研究藥物加上PegIFNa-2b(同一天先PegIFN注射和第1劑口服不知情藥物)。處置流程圖參見圖6。招募了1名患HCV基因型2的患者(被隨機(jī)分到預(yù)治療活性劑組)。1名患者接受第一劑PegIFN后隨即退出研究，沒有返回參加任何治療后隨訪。1名患者第8周后未返回參加隨訪研究。其余34名患者每個(gè)都完成了研究。意向治療人群(所有患者隨機(jī)處置)用于主要的功效分析，放棄者視為失敗。表20概括了治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征數(shù)據(jù)和疾病相關(guān)特征。表20.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和疾病相關(guān)特征經(jīng)過預(yù)治療未經(jīng)預(yù)治療活性劑安慰劑活性劑安慰劑P1種族高加索人8810101.0性別男性/女性8/07/18/210/0.20年齡(歲)平均值iSD45.1±5.541.3±10.146.0±9.139.1±8.928中位值(范圍)46.5(38-52)42.5(27-55)48(26-56)40(21-49)體重(kg):平均值士SD77.8±6.684.0±13.077.1±11.877.7±9.7.51中位值(范圍)79.5(68-86)86(67-105)79.5(56-100)75(64-94)體質(zhì)指數(shù)平均值iSD26.0±2.328.3±4.526.1±3.426.8±3.8.54中位值(范圍)26.3(21-29)29.0(22-36)27.0(20-31)25.7(21-36;)病毒載量(logK)IU/ml)2平均值士SD5.5±0.65.6±0.55.9±0.55.6±0.4.34中位值(范圍)5.6(4.3-6.1)5.6(4.9-6.5)5.9(4.9-6.6)5.7(4.5-6.1)病毒載量^800，000IU/ml3(38%)2(25%)4(40%)1(10%).39ALT升高7(88%)7(88%)9(90%)8(80%).95晚期肝病肝硬化1(13%)--1(10%).34橋接纖維化2(25%)1(13%)--糖尿病3(38%)1(13%)1(10%)1(10%).42X2檢驗(yàn)用于比較比例，方差分析用于平均值。對(duì)于預(yù)治療患者，所表示的病毒載量是在預(yù)治療期之前測定的。由醫(yī)師分別開給每周聚乙二醇化干擾素注射劑。在每次研究就診時(shí)，患者被問及有關(guān)口服研究藥物(Alinia或安慰劑)用藥的順應(yīng)性。除1人在第1周退出研究的患者以及另一人第12周未返回進(jìn)行評(píng)價(jià)的患者作無應(yīng)答者處理外，每個(gè)患者均報(bào)告順從服藥。無患者退回未使用的藥物。表21中概述了治療組的病毒學(xué)應(yīng)答。預(yù)治療活性劑組的應(yīng)答率(5/8,63%)要比以下各組的高預(yù)治療安慰劑組(iM).15734)、未預(yù)治療活性劑組(&0.08824)、未預(yù)治療安慰劑組(^0.31859)、合并的兩個(gè)安慰劑組(X).16888)和合并的其它3個(gè)組(X).09102)。表21.治療組的病毒學(xué)應(yīng)答經(jīng)過預(yù)治療未經(jīng)預(yù)治療活性劑安慰劑活性劑安慰劑應(yīng)答者/總數(shù)(％)5/8(63%)"~2/8(25%)"~2/10(20%)4/10(40%)P=0.26,;x;2檢驗(yàn)對(duì)于所研究的整個(gè)患者群體(n-36)，邏輯斯諦回歸分析(Logisticregressionanalyses)把較低的空腹血糖鑒定為病毒學(xué)應(yīng)答的一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測因素(i^0.0101)。預(yù)治療活性劑組中空腹血糖和病毒學(xué)應(yīng)答之間的關(guān)系最為顯著(X).OOll)，其中有3名患有不受控制的糖尿病。已知在病毒學(xué)應(yīng)答和空腹血糖之間觀察到的關(guān)系，對(duì)不包括患有不受控制糖尿病的分組患者重復(fù)進(jìn)行功效分析。該項(xiàng)分析的結(jié)果見表5。在該分組非糖尿病患者中，預(yù)治療活性劑組的應(yīng)答率(5/5，100%)要比以下各組的高預(yù)治療安慰劑組(&0.02652)、未預(yù)治療活性劑組(&0.01049)、未預(yù)治療安慰劑組(/^0.06294)、合并的兩個(gè)安慰組(尸=0.02270)和合并的其它3個(gè)組(i^0.00903)。表22中對(duì)該分組非糖尿病患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和疾病相關(guān)特征的分析與治療組的進(jìn)行比較，兩組之間沒有顯著差異。48表22.不包括不受控制糖尿病患者的治療組的病毒學(xué)應(yīng)答<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>P=0.26，jc檢驗(yàn)在八1^^@+6§^^預(yù)治療組中，各個(gè)病毒學(xué)應(yīng)答者均具有并發(fā)性疾病相關(guān)因素，所述并發(fā)性疾病相關(guān)因素通?？赡芙档陀胮egIFN-利巴韋林成功治療的概率。對(duì)于治療組病毒載量高、患有晚期肝病和不受控制的糖尿病的患者組的應(yīng)答率見表23。表23.具有并發(fā)性疾病相關(guān)因素的患者的應(yīng)答率<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>血清HCVRNA中下降2個(gè)log。治療結(jié)束時(shí)血清HCVRNA下降2個(gè)log的所有患者未才企出血清HCVRNA。因此，該結(jié)果與表21、表22和表23所示結(jié)果相同。表24概括了治療組從基線到第12周的ALT變化。表24.治療組ALT的變化經(jīng)過預(yù)治療未經(jīng)預(yù)治療~~活性劑安慰劑活性劑安慰劑正?；?122保持升高4664保持正常1111從正常到升高---l注釋3名患者因在基線或治療結(jié)束時(shí)缺少ALT數(shù)據(jù)無法進(jìn)行評(píng)價(jià)。兩個(gè)研究中心的每個(gè)治療組的病毒學(xué)應(yīng)答見表25。對(duì)于無不受控制糖尿病的患者分組的相同數(shù)據(jù)見表26。在整個(gè)分析中，兩個(gè)研究中心所觀察到的應(yīng)答率之間無顯著差異。在分組分析中，由于第二研究中心有兩名響應(yīng)安慰劑+pegIFN的患者，所以應(yīng)答率明顯不同。這兩名患者是27歲和30歲男性，病毒載量低并且沒有并發(fā)性疾病相關(guān)因素。招募到未經(jīng)預(yù)治療活性劑組的具有基因型2的患者是無應(yīng)答者。沒有其它顯著的協(xié)議偏差。表25.按研究地點(diǎn)和治療組的病毒學(xué)應(yīng)答未應(yīng)答者/總數(shù)經(jīng)過預(yù)治療未經(jīng)預(yù)治療活性劑安慰劑活性劑安慰劑第一研究中心3/50/52/104/10第.二研究中心2/32/3--X).35,柯奇拉-芒泰爾—亨策爾檢驗(yàn)(Cochran-Mantel-Haenszeltest)50表26.按研究地點(diǎn)和治療組的無不受控制糖尿病患者的病毒學(xué)應(yīng)答未應(yīng)答者/總數(shù)經(jīng)過預(yù)治療未經(jīng)預(yù)治療活性劑安慰劑活性劑安慰劑第一研究中心3/30/42/94/9第.二研究中心2/22/3--i^0.0465,柯奇拉-芒泰爾-亨策爾檢驗(yàn)(Cochran-Mantel-Haenszeltest)比起peglFNa-2b加上安慰劑達(dá)12周(6/18，33%)或未預(yù)治療的八1^^@加上？6§^01-21)達(dá)12周(2/10，20%),給予24周的八1^^@后給予12周的Alinia加上peglFNa-2b產(chǎn)生較高的病毒學(xué)應(yīng)答率(5/8,63%)。如果不包括患有不受控制的糖尿病的患者，則預(yù)治療活性劑組的應(yīng)答率(5/5，100%)要比以下各組的高預(yù)治療安慰劑組(2/7，29%，尸=0.02652)、未預(yù)治療活性劑組(2/9,22%,尸=0.01049)、未預(yù)治療安慰劑組(4/9,44%，P=0.06294)、合并的兩個(gè)安慰組(6/16,38%，PK).02270)和合并的其它3個(gè)組(8/25,32%，P=0.00903)。預(yù)治療活性劑治療組中，5名病毒學(xué)應(yīng)答者中每人都患有疾病相關(guān)并發(fā)癥，所述并發(fā)癥通常降低用pegIFN-利巴韋林治療的成功概率2人的病毒載量〉800，000IU/ml，2人患有晚期肝病(1人肝硬化，l人橋接纖維化)，1人同時(shí)感染乙型肝炎病毒。這些結(jié)果表明，在加上pegIFN之前用Alinia⑧對(duì)患者進(jìn)行預(yù)治療加強(qiáng)pegIFN的效果，產(chǎn)生的應(yīng)答率明顯比未預(yù)治療期單用pegIFN或Alinia力口上pegIFN的高。對(duì)用八111^@加上pegIFN和接受安慰劑加上pegIFN治療的患者的藥物安全性測定進(jìn)行了分析。表27概括了暴露程度。處理/暴露患者數(shù)Alinia500mg,—日兩次xl2周+每周pegIFN注射18安慰劑，一日兩次x24周+每周pegIFN注射17一次聚乙二醇化干擾素注射(退出)1報(bào)告了四起輕微的不良事件(AE)，三起發(fā)生在安慰劑治療組患者當(dāng)中，一起發(fā)生在活性劑治療組患者當(dāng)中。沒有嚴(yán)重不良事件。不良事件都不需要調(diào)整或中止治療?；钚詣┲委熃M由身體系統(tǒng)表現(xiàn)出的不良事件、標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目、嚴(yán)重程度和誘因見表28，安慰劑治療組的見表29。對(duì)治療組報(bào)告各不良事件患者的比例進(jìn)行比較。2個(gè)治療組所報(bào)告的不良事件的頻率或性質(zhì)沒有顯著差異。沒有報(bào)告死亡、嚴(yán)重AE或其它重大AE。研究中沒有報(bào)告實(shí)驗(yàn)室不良事件。表28.不良事件暴露于Alinia的患者(N-18)不良事件(受累系統(tǒng))1報(bào)告不良事件的患者嚴(yán)重程度及與藥物使用的關(guān)系2輕微中度嚴(yán)重人數(shù)％NUPPRNUPPRNUPPR抑郁癥(NER)15.6-1........--NER—申經(jīng)系統(tǒng)與藥物使用的關(guān)系N-無關(guān)，11=不可能有關(guān)，P^可能有關(guān)，PR-很可能有關(guān)表29.不良事件暴露于安慰劑的患者(N-17)不良事件(受累系統(tǒng))1報(bào)告不良事件的患者嚴(yán)重程度及與藥物使用的關(guān)系2輕微中度嚴(yán)重人數(shù)％NUPPRNUPPRNUPPR痂點(diǎn)(HAL)抑郁癥(NER)光過敏(BODY)15.815.815.8-1........---1-______----1__________HAL^血液和淋巴系統(tǒng)，NER-神經(jīng)系統(tǒng)，BODY-全身或非特定系統(tǒng)與藥物使用的關(guān)系N-無關(guān)，1>不可能有關(guān)，P二可能有關(guān)，PR—艮可能有關(guān)對(duì)于連續(xù)數(shù)據(jù)用重復(fù)測量方差分析，對(duì)于分類數(shù)據(jù)用費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)，對(duì)治療組的實(shí)驗(yàn)室安全參數(shù)隨時(shí)間的變化進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)以下兩個(gè)參數(shù)有顯著差異用Alinia+peglFN治療的患者隨時(shí)間的血小板計(jì)數(shù)比用pegIFN+安慰劑治療的患者的高(i^0.0138),見圖7;用Alinia+pegIFN治療的患者隨時(shí)間的絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比用pegIFN十安慰劑治療的患者的高(i^0.0205)，見圖8。從第8周到第12周所記錄到的血小板計(jì)數(shù)和嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)值增加。在第12周后3-7天(pegIFN最后一次注射后10-14天)采集多名患者的血清樣品，他們的血小板和嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)開始復(fù)原。為了消除第12周后期所采集數(shù)據(jù)的影響，對(duì)/人基線至第8周的數(shù)據(jù)進(jìn)行單獨(dú)分析。如果排除第12周的數(shù)據(jù)點(diǎn)，則血小板計(jì)數(shù)和絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)隨時(shí)間的差異仍然保持顯著性(對(duì)于血小板尸=0.0044,對(duì)于嗜中性粒細(xì)胞/M).0101)。進(jìn)行分析以評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答或用Alinia預(yù)治療對(duì)血小板計(jì)數(shù)或嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)隨時(shí)間變化的影響。差異與病毒學(xué)應(yīng)答或用Alinia預(yù)治療無關(guān)連。在與安全性有關(guān)的生命體征、身體檢查和其它觀測中沒有重大發(fā)現(xiàn)。給予Alinia片劑500mg—日兩次餐時(shí)服用，連同每周注射聚乙二醇化干擾素a-2b12周的給藥法，對(duì)患有慢性丙型肝炎患者是安全的并且耐受性良好。通常與給予pegIFN有關(guān)的血小板計(jì)數(shù)和嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少在用Alinia治療的患者中顯著較小(分別為X).0044和/M)扁l)。比起pegIFNa-2b加上安慰劑12周(6/18,33%)或未預(yù)治療的Alinia加上pegIFNa-2b12周(2/10，20%)，給予Alinia24周后給予Alinia加上pegIFNa-2b12周產(chǎn)生較高的病毒學(xué)應(yīng)答率(5/8,63%)。如果不包括患有不受控制的糖尿病的患者，則預(yù)治療活性劑組的應(yīng)答率(5/5，100%)要比以下各組的高預(yù)治療安慰劑組(2/7,29%，7^0.02652)、未預(yù)治療活性劑組(2/9,22%,尸=0.01049)、未預(yù)治療安慰劑組(4/9,44%，P=0.06294)、合并的兩個(gè)安慰組(6A6，38%,&0.02270)和合并的其它3個(gè)組(8/25,32%,尸=0.00903)。在預(yù)治療活性劑治療組中5名病毒學(xué)應(yīng)答者每個(gè)都患有通常降低pegIFN-利巴韋林療法成功概率的疾病相關(guān)并發(fā)癥2人病毒載量>800,000IU/ml，2人患晚期肝病(l人肝硬化，1人橋接纖維化)和1人同時(shí)感染乙型肝炎病毒。給予患有慢性丙型肝炎的患者Alinia連同pegIFNa-2b是安全的，并且耐受性良好。沒有鑒定出安全隱患。通常與給予pegIFN有關(guān)的血小板計(jì)數(shù)和嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少在用Alinia治療的患者中明顯較小(分別為P=0.0044和P=0.0101)。這些結(jié)果表明，在加上pegIFN之前用Alinia對(duì)患者進(jìn)行預(yù)治療加強(qiáng)pegIFN的效果，產(chǎn)生的應(yīng)答率明顯高于pegIFN單用或無預(yù)治療期的Alinia加上pegIFN聯(lián)用。同時(shí)給予Alinia還可降低pegIFN的血液毒性。5權(quán)利要求1.一種治療患有丙型肝炎的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的選自以下的化合物硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物或其混合物。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物以組合物的形式給予，所述組合物還包含藥物可接受的載體。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含選自以下化合物的混合物硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物。4.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物還包含一種或多種附加生物活性劑。5.權(quán)利要求1的方法，該方法包括在介于約3天和約24周之間的一段時(shí)間內(nèi)給予患者所述化合物，隨后在介于約1周和約48周之間的一段時(shí)間內(nèi)給予患者所述化合物和干擾素。6.權(quán)利要求1的方法，該方法包括在介于約3天和約2年之間的一段時(shí)間內(nèi)給予患者所述化合物。7.權(quán)利要求1的方法，該方法還包括給予患者一種或多種附加活性劑。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述一種或多種附加活性劑包括干擾素。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述干擾素與所述化合物分開給予患者。10.權(quán)利要求8的方法，其中所述干擾素是干擾素oc-2a、干擾素a-2b或者干擾素a-2a或干擾素a-2b的聚二乙醇書f生物。11.權(quán)利要求8的方法，其中在約1周至約48周的一段時(shí)間內(nèi)給予患者所述干擾素。12.權(quán)利要求11的方法，其中在約1周至約4-12周的一段時(shí)間內(nèi)給予患者所述干擾素。13.權(quán)利要求8的方法，其中每周給予患者所述干擾素介于1次和3次之間。14.權(quán)利要求8的方法，其中所述干擾素是在用所述化合物治療患者預(yù)定的一段時(shí)間后開始給藥的。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述預(yù)定的一段時(shí)間介于約3天和約6個(gè)月之間。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述預(yù)定的一段時(shí)間介于約1周和約4周之間。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物在預(yù)定的治療期內(nèi)每天給予1-3次。18.權(quán)利要求7的方法，其中所述一種或多種附加活性劑包括抗糖尿病藥。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述抗糖尿病藥與所述化合物分開給予。20.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含所述化合物和一種或多種附加活性劑。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述組合物還包含抗糖尿病藥。22.權(quán)利要求20的方法，其中所述組合物還包含干擾素。23.權(quán)利要求20的方法，其中所述組合物還包含干擾素和抗糖尿病藥。24.—種治療患有丙型肝炎的患者的方法，該方法包括(a)通過在預(yù)定的一段時(shí)間內(nèi)給予患者第一組合物從而對(duì)患者進(jìn)行預(yù)治療，所述第一組合物包含治療有效量的選自以下的化合物硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物或其混合物；和(b)在預(yù)定的一段時(shí)間后，給予患者治療有效量的包含活性劑的第二組合物。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述預(yù)定的一段時(shí)間介于約3天和約3月之間。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述預(yù)定的一段時(shí)間介于約1周和約4周之間。27.權(quán)利要求24的方法，其中所述活性劑是干擾素，選自干擾素a-2a、干擾素a-2b和干擾素a-2a或干擾素a-2b的聚二乙醇衍生物。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述第二組合物還包含選自以下的化合物硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物或其混合物。29.—種治療患有病毒性肝炎的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的具有式Rl-NHCO-R2的第一化合物，其中Rl和R2獨(dú)立選自使NHCO基團(tuán)在生物體液和組織中的穩(wěn)定性得到改進(jìn)的部分，前提條件是該化合物既不是硝唑尼特也不是替唑尼特。30.權(quán)利要求29的方法，其中與Rl或R2為氫的類似化合物的反應(yīng)性相比，所述化合物中NHCO基團(tuán)朝向裂解反應(yīng)的反應(yīng)性降低。31.權(quán)利要求29的方法，其中Rl和R2獨(dú)立選自取代的環(huán)狀基團(tuán)、未取代的環(huán)狀基團(tuán)、取代的雜環(huán)基和未取代的雜環(huán)基，其中R1、R2或者R1和R2兩者任選為芳基。32.權(quán)利要求29的方法，其中第一化合物是呈組合物的形式，其中所述組合物還包含藥物可接受的載體。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述組合物還包含選自以下的附加活性劑干擾素ot-2a、干擾素a-2b和干擾素a-2a或干擾素a-2b的聚二乙醇衍生物。34.權(quán)利要求29的方法，其中在介于約1周和約2年之間的一段時(shí)間內(nèi)給予患者所述第一化合物。35.權(quán)利要求29的方法，該方法還包括在介于約1周和約48周之間的一段時(shí)間內(nèi)給予患者干擾素。36.權(quán)利要求35的方法，其中干擾素的治療期是在開始用所述化合物治療后12周開始的。37.權(quán)利要求29的方法，其中所述待治療的病毒性肝炎是丙型肝炎。38.—種用治療有效量的干擾素治療患有丙型肝炎的患者的方法，該改進(jìn)方法包括給予患者治療有效量的硝唑尼特、替唑尼特或其混合物。39.權(quán)利要求38的方法，其中患者達(dá)到持續(xù)應(yīng)答所需的干擾素量比未給予硝唑尼特、替唑尼特或其混合物的患者達(dá)到持續(xù)應(yīng)答所需干擾素的量減少。40.權(quán)利要求38的方法，其中患者達(dá)到持續(xù)應(yīng)答所需干擾素的量素的量減少。41.權(quán)利要求38的方法，其中與用利巴韋林與干擾素的組合治療丙型肝炎的方法相比，該方法為患者提供了在治療后使血清HCVRNA降低的才幾會(huì)增加。42.權(quán)利要求38的方法，其中與用利巴韋林與干擾素的組合治療丙型肝炎的方法相比，該方法為患者提供了在治療后使血清HCVRNA降低的類似機(jī)會(huì)。43.權(quán)利要求38的方法，其中與用利巴韋林與干擾素的組合治療丙型肝炎的方法相比，該方法產(chǎn)生較少的副作用。44.一種組合物，所述組合物包含(a)—種或多種化合物，選自硝唑尼特、替唑尼特、硝唑尼特衍生物和替唑尼特衍生物；(b)干擾素；和(c)抗糖尿病藥。45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述干擾素選自干擾素a-2a、干擾素a-2b和干擾素a-2a或干擾素a-2b的聚二乙醇衍生物。全文摘要本發(fā)明公開的內(nèi)容涉及病毒性肝炎的治療方法，可用于治療病毒性肝炎的化合物和包含所述化合物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含硝唑尼特、替唑尼特或其衍生物和/或混合物的藥物組合物，以及使用所述組合物治療丙型肝炎的方法。文檔編號(hào)A61K31/425GK101448497SQ200780007794公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年1月9日優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日發(fā)明者J·-F·羅西諾爾申請(qǐng)人:羅馬克實(shí)驗(yàn)室有限公司